高效液相色谱法测定依达拉奉注射液中依达拉奉及有关物质的含量

高效液相色谱法测定依达拉奉注射液中依达拉奉及有关物质的含量目的建立测定依达拉奉注射液中依达拉奉及有关物质含量的高效液相色

谱法（HPLC）。方法采用Cromasil C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流动相：甲醇-0.05 mol/L磷酸二氢铵溶液（50：50）[用20%磷酸调节pH值至（3.5±0.1）]；流速：1.0 ml/min；检测波长：239 nm；柱温：30℃。结果在该色谱条件下，依达拉奉与样品中杂质可完全分离；在6.024～54.216 μg/ml 范围内，峰面积与其浓度线性关系良好（r = 0.9997，n = 5），平均回收率为100.34%（RSD = 0.55%，n = 9），最低检出量为12.1 ng。结论本法操作简便快速，准确可靠，专属性强，可用于依达拉奉注射液中依达拉奉及有关物质的测定。

标签：依达拉奉；HPLC；含量测定；有关物质

依达拉奉（edaravone，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮）为强效自由基清除剂，于2001年在日本上市，临床上主要用于治疗急性缺血性脑卒中[1]。作为第1个新型氧自由基清除剂，具有清除自由基、抑制脂质过氧化及减轻缺血脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化和再灌注损伤的作用，并可阻止脑水肿和脑梗死进展，改善因急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍[2]。近年来，有关依达拉奉治疗肌萎缩侧索硬化症、帕金森病等的临床研究正在进行中，抗癫痫和抗类风湿性关节炎在临床实践中被发现，其对人类多种疾病的有效性说明此药具有广阔的开发前景[3]。本研究根据依达拉奉的结构特点和化学性质，参考相关文献[4-7]，建立了高效液相色谱法（high performance liquid chromatography，HPLC）测定依达拉奉注射液中依达拉奉及有关物质的含量，本方法能将供试品中主峰与有关物质峰完全分离，且能有效检出依达拉奉注射液中所含杂质，具有专属性强、灵敏度高、选择性好、简便、准确等特点，可有效地应用于依达拉奉注射液的质量控制。

1 仪器与试药

1.1 仪器

岛津LC-15C高效液相色谱仪，SPD-15C紫外-可见光检测器（日本岛津公司），CTO-15C色谱柱柱温箱（日本岛津公司），Lcsolution 15C 工作站（日本岛津公司），SIL-10AF自动进样器（日本岛津公司）；UV-2450紫外分光光度计（日本岛津公司）、AUW120D 岛津分析天平。

1.2 试药

甲醇为色谱纯，其他试剂均为分析纯。依达拉奉对照品（批号：100620-200401；含量100%，中国药品生物制品检定所）；依达拉奉注射液（福寿堂制药有限公司；规格：20 ml∶30 mg；批号：110911、110913、110915）。

2 方法与结果

依达拉奉说明书

依达拉奉注射液说明书【药品名称】通用名：依达拉奉注射液英文名：Edaravone lnjection 汉语拼音：Yidalafeng Zhusheye 本品主要成分为依达拉奉，其化学名称为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one）其结构式为：分子式：C10H10N2O 分子量：174.20 【性状】本品为无色或几乎无色的澄明液体。【药理毒理】药理作用依达拉奉是一种脑保护剂（自由基清除剂）。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸（NAA）是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。毒理研究遗传毒性：依达拉奉Ames试验，CHL染色体畸变试验及小氧微核试验结果均为阴性。生殖毒性：一般生殖毒性试验中，大鼠给予依达拉奉3、20、200mg/kg，20、200mg/k g组的动物出现尿色橙褐、流泪、流涎和自主活动减少，体重和食量轻微下降；200mg/kg 组雌鼠平均性周期延长，雌鼠、雄鼠生育力降低，胎仔胸腺残留率升高。致畸敏感期毒性试

验中，妊娠大鼠静脉注射给予依达拉奉3、30、300mg/kg，300mg/kg组母鼠摄食量下降，体重增加减缓，给药后出现伏卧、步态不稳、自发运动减少、流泪等；各剂量组雄性胎仔体重及30mg/kg组雌性胎仔体重均低于对照组；各剂量组胎仔内脏畸形率升高，幼鼠耳廊展开、眼睑开裂、睾丸下垂、阴道开口有延迟倾向。妊娠新西兰白兔静脉注射给予依达拉奉3、20、100mg/kg，100mg/kg组动物出现尿液橙褐色、步态失调、流泪、瞳孔缩小、呼吸异常、后肢林痹，给药部位充血、水肿、坏死及炎症；3、100mg/kg组动物胎盘重量显著增加。围产期毒性试验中，妊娠Wistar大鼠静脉注射给予依达拉奉3、20、200mg/kg，200mg/kg组动物给药期间摄食量下降，体重增加量降低，出现摇头、眨眼、流泪、自发运动减少等症状。幼鼠出生后28天旷场实验结果显示20、200mg/kg组幼鼠移动次数增高。【药代动力学】据国外文献报道：血药浓度健康成年男性受试者（5例）和65岁以上健康老年受试者（5例），以0.5m g/kg体重剂量，1日2次，每次30分钟内静脉滴注，连续给药2天后，血浆中药物浓度的变化和以起始给药时的血浆药物浓度变化所求得参数，如下图、表所示。（平均值±标准差）健康成年男性受试者和健康老年受试者两者血浆中药物浓度几乎都同样消失，没有蓄积性。血清蛋白结合率体外试验结果表明：依达拉奉的人血清蛋白和人血清白蛋白结合率分别为92%和89～91%。代谢在健康成年男性受试者和健康老年受试者中的研究结果表明：依达拉奉在血浆中的代谢物为硫酸络合物、葡萄糖醛酸络合物。在尿中主要代谢物为葡萄糖醛酸络合物、硫酸络合物。排泄健康成年男性受试者和健康老年受试者使用本品1日2次，每次0.5mg/kg，30分钟内静滴，连续2天给药，每次给药至12小时排泄尿液中含0.7～0.9%原药，71.0～79.9%代谢物。

依达拉奉供临床医生参阅的临床研究计划及研究方案

依达拉奉供临床医生参阅的临床研究计划及研究方案一.临床研究目的采用随机双盲试验观察依达拉奉注射液与安慰剂对脑梗塞急性期患者的疗效和副作用的差异。二.病例选择 1）纳入标准 1．经临床诊断为脑梗塞（包括脑血栓和脑栓塞）患者，发病时间在72小时以内。 2．意识障碍按照Glasgow昏迷量表应在6分以上； 3．患者在本次发病过程中出现新的神经症状（如失语、构音障碍、吞咽困难、运动障碍、感觉障碍等；或是患者新出现日常生活动作障碍（包括排尿、排便、进食、移动、步行、更衣等）； 4．同意住院治疗； 5．同意参加试验并签署知情同意书。 2）排除标准 1．年龄<18岁或>75岁； 2．Glasgow昏迷量表得分在6分以下或患者处于昏迷状态； 3．病情严重，患者随时有生命危险； 4．严重肝肾功能不全及恶性肿瘤； 5．恶性肿瘤患者或是伴有其他严重疾病患者； 6．妊娠及哺乳期妇女； 7．不能明确判断病因或疾病严重程度的患者； 8．顺从性差而不能按试验方案治疗者。 3) 试验脱落标准 1．入组后追问发现不符合纳入及排除标准者。 2．经筛查发现实验室检查异常（ALT、AST大于上限1.5倍，Cr大于177mmol/L）。 3．试验期间违反方案合并其它药物者。 4．治疗效果差，病情严重加重者。

5．试验期间出现严重不良反应者。 6．试验期间出现其它严重躯体疾病者。三.对照药选择及理由脑梗塞急性期治疗目前尚缺乏疗效确切的药物，一般均采用多种药物联合应用的治疗原则，选择可以作为金标准的治疗药物存在困难，因此，本试验设计选用安慰剂作为对照，同时在治疗组和对照组均联合使用目前临床常用的治疗药物，以使患者权益得到最大保障。四.分组方法及病例数根据随机原则分配依达拉奉组和安慰剂组，计划完成120对，以确保每组病例数大于100例。五.试验药物及给药方法、用药时间： 1). 试验药物： 1．依达拉奉注射液：每支含依达拉奉30mg，由北京正光伟业生物化学研究所生产，批号： 2．安慰剂：形状、外观与依达拉奉注射液完全相同的空白注射液，由北京正光伟业生物化学研究所生产。 2) 给药方法、用药时间： 1．依达拉奉组：依达拉奉注射液1支用生理盐水稀释至100ml，30分钟内静脉滴注，每日早晚各一次，连用14天。 2．安慰剂组：使用方法同依达拉奉组。 3．联合用药：在依达拉奉组和安慰剂组均联合使用以下药物：20%甘露醇，根据患者临床表现确定每日用量。同时，根据患者情况，也可以联合应用其他非以下列出禁止使用的治疗药物如地塞米松等，但应详细记录于CRF表中，并说明使用理由。 3）禁忌药物：各种溶栓药物，如t-PA、尿激酶等。六.观察及记录项目 1、患者背景，性别、年龄、体重、出生年月，诊断，发病时间，入院时间，给药开始时间，起病情况，既往史，合并症等； 2、本药以外的治疗药物使用情况；

依达拉奉治疗急性脑梗死的临床分析

依达拉奉治疗急性脑梗死的临床分析目的观察依达拉奉治疗急性脑梗死的临床有效性和安全性。方法169例急性脑梗死患者随机分为2组，在常规治疗的基础上，对照组(n=82)用低分子右旋糖酐治疗，治疗组(n=87)用依达拉奉注射液30mg加氯化钠注射液150mL静滴bid，于7、14．21d后分别进行疗效评定，记录神经功能缺损评分和日常生活活动能力评分，以增分率来判断疗效，并观察脑水肿程度改变及治疗期间的不良反应。结果治疗后14d．21d的神经功能改善有效率依达拉奉组分别为60．4％、62．1％，对照组分别为18．3％、29．3％。日常生活活动能力改善有效率依达拉奉组分别为54．0％、57．5％，对照组分别为36．6％、39．0％，两组间有显著差异；治疗组2wk时中重度(等级为2～3)，脑水肿发生率为14％，明显低于对照组33％(P＜0．05)；治疗期间治疗组有2例、对照组有1例谷丙转氨酶轻度增高，统计学比较两组无显著性差异(P>0．05)。结论依达拉奉能有效的改善急性脑梗死患者近期神经功能缺损和日常生活活动能力未见严重不良反应。标签：急性脑梗死；依达拉奉；有效性；安全性；自由基清除剂依达拉奉(edaravone，MCI-186)，化学名为3－甲基－l－苯基－2－吡唑啉－5－酮(3－methyl－l－phenyl－2－pyrazolin－5－one)具有消除自由基，抑制脂质过氧化作用，可抑制脑细胞(血管内皮细胞、神经细胞)的过氧化作用，从而减轻脑缺血和脑缺血引起的脑水肿及组织损伤。为进一步证实其有效性及安全性，我院神经内科从2005年2月开始用依达拉奉治疗87例住院的急性脑梗死患者，结果如下。 1资料与方法 1．1一般资料：急性脑梗死患者169例，采用随机数字表法随机分成2组，治疗组87例(男49例，女38例)，年龄48～78岁(64．16±11．22)岁：对照组82例(男39例，女43例)，年龄43～79岁(57．38±9．55)岁。根据改良的爱丁堡一斯堪的纳维亚(SSS)研究组标准分为轻、中、重3型，轻型(1～15分)，中型(16～30分)，重型(31～45分)，其中治疗组轻、中、重型分别为27、29和3l例，对照组分别为25、27和30例。两组病例的年龄、性别、病情程度等经统计学处理差异无显著意义(p>0．05)，具有可比性。 1．2入选标准：①根据1995年全国第四届脑血管病学术会议制订的脑梗死诊断标准[1]，临床诊断为颈动脉系统或椎基底动脉急性脑梗死，并经头颅CT或MRI证实，排除脑出血；②首次发病或既往发病的肢体瘫痪后遗症不影响神经功能评分的再次发病患者；③发病48h以内；④欧洲卒中评分(ESS)总分6分； ⑤不合并心、肺、肝、肾功能不全等全身严重并发症；⑥无其他脑部器质性病变如脑肿瘤；⑦无严重精神疾病、痴呆者、无过敏体质。 1．3方法：治疗组在常规药物治疗的同时给予依达拉奉(10mg，商品名：必存，南京先声东元制药有限公司，批号：041104)30mg+NS150mL，ivgtt，每次

依达拉奉注射液

依达拉奉注射液核准日期：2007年7月12日修订日期：2009年2月23日药品名称：【通用名称】依达拉奉注射液【商品名称】易达生【英文名称】 Edaravone Injection 【汉语拼音】 Yi Da La Feng Zhu She Ye 成份：本品主要成份为依达拉奉，其化学名称为： 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，辅料为：焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸。其结构式为：分子式：C10H10N2O 分子量：174.20 所属类别：化药及生物制品>> 神经系统药物>> 脑血管药性状：本品为无色的澄明液体。适应症：用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。规格： 10ml：15mg。用法用量：一次30mg，临用前加入适量生理盐水中稀释后静脉滴注，30分钟内滴完。每日2次，14天为一个疗程。尽可能在发病后24小时内开始给药。不良反应：据日本临床病例569例观察，26例(4.57%)出现不良反应。主要表现为肝功能异常16次(2.81%)，皮疹4次(0.70%)。569例中临床检测值异常变化的有122例(21.4%)，主要是AST 上升7.71%(43/558)、ALT上升8.23%(46/559)等肝功能检测值异常。严重不良反应有： 1、急性肾功能衰竭(程度不明) 用药过程中进行多次肾功能检测并密切观察，出现肾功能低下表现或少尿等症状时，停止用药并正确处理。

2、肝功能异常、黄疸(均程度不明) 伴有AST、ALT、ALP、γ-GT、LDH上升等肝功能异常和黄疸，用药过程中需检测肝功能并密切观察，出现异常情况，停止用药并正确处理。 3、血小板減少(程度不明) 有血小板減少表现，用药过程中需密切观察，出现异常情况，停止给药并正确处理。 4、弥漫性血管内凝血(DIC)(程度不明) 可出现弥漫性血管内凝血的表现，用药过程中定期检测。出现疑为弥漫性血管内凝血的实验室表现和临床症状时，停止给药并进行正确处理。其他不良反应(发生率)及主要表现为： 1、过敏症(0.1%～5%)：主要表现为皮疹、潮红、肿胀、疱疹、搔痒感； 2、血细胞系统(0.1%～5%)：主要表现为红细胞减少，白细胞增多，白细胞减少，红细胞压积减少，血红蛋白减少，血小板增多，血小板减少； 3、注射部位(0.1%～5%)：主要表现为注射部位皮疹、红肿等； 4、肝脏(发生率>5%)：主要表现为AST升高，ALT升高，LDH升高，ALP升高，γ-GT升高；肝脏(发生率为0.1%～5%)：总胆红素升高，尿胆原阳性，胆红素尿； 5、肾脏(0.1%～5%)：主要表现为BUN升高，血清尿酸升高，血清尿酸下降，蛋白尿、血尿、肌酐升高(程度不明)； 6、消化系统(0.1%～5%)：嗳气； 7、其他(0.1%～5%)：发热，热感，血压升高，血清胆固醇升高，血清胆固醇降低，甘油三酯升高，血清总蛋白减少，CK(CPK)升高，CK(CPK)降低，血清钾下降，血清钙下降。禁忌： 1、重度肾功能衰竭的患者(有致肾功能衰竭加重的可能)。 2、既往对本品有过敏史的患者。注意事项： 1、轻、中度肾功能损害的患者慎用(有致肾功能衰竭加重的可能)。 2、肝功能损害患者慎用(有致肝功能损害加重的可能)。 3、心脏疾病患者慎用(有致心脏病加重的可能，或可能伴见肾功能不全)。 4、高龄患者慎用。据日本厚生劳动省2002年10月28日安全性通报，该产品在日本上市销售15个月内，累计使用患者约146,000人，发生加重急性肾功能不全或肾衰竭病例报告29例（约占0.02%），其中有12人死亡，分别是50-60岁1人、70-80岁3人、80-90岁7人、90岁以上1人，是否与本品的使用有因果关系尚不能确认；自此安全性通报后，未见有类

依达拉奉注射液检验报告

依达拉奉注射液检验报告检验项目申报标准检验结果单项结论【性状】应为无色澄明液体为无色澄明液体符合规定【鉴别】（1）在246nm波长处有最大吸收见图1 符合规定（2）呈正反应呈正反应符合规定【检查】 pH值 3.0~4.5 3.45 符合规定装量 >20ml 22.0ml、22.5ml 符合规定澄明度符合规定热原符合规定无菌符合规定【含量测定】含依达拉奉（C10H10N2O） 100.7% 符合规定应为标示量的90.0%~110.0% 结论：本品符合申报的依达拉奉注射液的质量标准检验人：复核人：

依达拉奉注射液检验报告检验项目申报标准检验结果单项结论【性状】应为无色澄明液体为无色澄明液体符合规定【鉴别】（1）在246nm波长处有最大吸收见图2 符合规定（2）呈正反应呈正反应符合规定【检查】 pH值 3.0~4.5 3.50 符合规定装量 >20ml 21.8ml、22.2ml 符合规定澄明度符合规定热原符合规定无菌符合规定【含量测定】含依达拉奉（C10H10N2O） 100.5% 符合规定应为标示量的90.0%~110.0% 结论：本品符合申报的依达拉奉注射液的质量标准检验人：复核人：

依达拉奉注射液检验报告检验项目申报标准检验结果单项结论【性状】应为无色澄明液体应为无色澄明液体符合规定【鉴别】（1）在246nm波长处有最大吸收见图3 符合规定（2）呈正反应呈正反应符合规定【检查】 pH值 3.0~4.5 3.53 符合规定装量 >20ml 20.6ml、21.5ml 符合规定澄明度符合规定热原符合规定无菌符合规定【含量测定】含依达拉奉（C10H10N2O） 100.2% 符合规定应为标示量的90.0%~110.0% 结论：本品符合申报的依达拉奉注射液的质量标准检验人：复核人：

依达拉奉标准-全检

苏州沪云肿瘤研究中心有限公司标准依达拉奉 Yi da la feng Edaravone C10H10N2O 174.20 本品为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。按干燥品计算，含C10H10N2O 不得少于98.5%。【性状】采用目测法对物质的外观进行测定。本品在水中极微溶解，在乙醚中微溶，在稀盐酸中略溶，在乙醇、氯仿中溶解，在氢氧化钠试液中易溶。本品的熔点127.0～129.0℃（中国药典2010年版二部附录Ⅵ C）【鉴别】（1）取本品100mg。加稀盐酸5mL溶解，加碘化鉍钾试液数滴，即产生砖红色沉淀。（2）本品红外吸收图谱主峰应与对照品图谱一致。（3）取本品适量，用水制成浓度为每1mL含6μg的溶液，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A）测定。在240nm

处有最大吸收，在220nm处有最小吸收。（4）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液色谱图主峰的保留时间应与对照品一致。【检查】【溶液澄清度和颜色】取本品在水浴条件下加水溶解并稀释成每1mL中约含1.5mg的溶液，溶液应澄清无色，如显浑浊，与1号浊度标准液（中国药典2010年版二部附录Ⅸ B）比较，不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色2号标准比色液（中国药典2010年版二部附录Ⅸ A第一法）比较，不得更深。【pH 】取本品30mg，加水20mL在水浴条件下溶解后，依法测定（中国药典2010年版二部附录Ⅵ H），pH应在4.5-6.0之间。【有关物质】参照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定。取本品约30mg，精密称定，臵100mL容量瓶中，用流动相适量溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1mL，臵100mL容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定的色谱条件，精密量取对照品溶液20μL，注入液相色谱仪中，调节仪器灵敏度使对照溶液主峰高度为满刻度量程的10%-15%，记录色谱图。取供试品溶液和对照品溶液各20μL，注入液相色谱仪中，记录色谱图至45min。供试品溶液的色谱图中如显示杂质峰，量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主峰面积（1.0%），单个杂质不得大于对照溶液主峰面积（0.08%）。

_依达拉奉治疗急性脑梗死48例

2　症状改善　所有患者随血压下降,临床症状诸如头痛、眩晕、耳鸣、失眠、记忆力减退、心悸等症状明显减轻,生活质量提高。 3　副作用　副作用很少见,2例出现头晕、恶心、乏力等不适无需停药,1例出现血钾浓度下降至 3.2m mol /L,口服补钾后恢复,无1例过敏者。讨　论高血压是当今世界上最大的流行病,是脑血管病、冠心病的重要危险因素。血压的急剧升降对靶器官有较大的损害,因此通常所采用的固定剂量1日3次的用药模式,因不能涵盖下半夜及清晨的血压控制,不符合高血压病的治疗,尤其是已有靶器官损害时。理想的药物降压模式应能达到“挫峰、避谷”和恢复昼夜节律的效果[1] ,还要求有利于或不影响糖和脂质代谢,应该全面考虑病人对药物的顺从性、生活质量影响及经济承受能力。利尿剂作为高血压治疗指南推荐的一线降压药物,但一般噻嗪类利尿剂尤其较大剂量时,影响电解质及血脂、血糖代谢,而限制了其应用。吲哒帕胺为非噻嗪类利尿剂,降压作用不仅与钙拮抗剂和利尿作用有关,而且还可以通过降低血磷浓度,降低缩血管前列腺素(TX A 2、PGF 2a )及显著升高舒血管前列腺素(PGI 2、PGE 2)来降压,另外还可以使血浆心钠素升高,肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮降低[2],使血压下降。常规剂量范围是1.25-2.5mg /d 。国外有文献报导,吲达帕胺2.5mg /d 与5mg /d 的降压疗效相仿[3]。在多种降压药物无效时,该药仍能发挥满意降压效果,并有效逆转左室肥厚,副作用亦小,不增加血糖,不影响血脂。另外还有减少微蛋白尿的作用。其生物利用度高(93%),服用2.5mg 后达到峰值血浆浓度所需的时间为1～2h ,半衰期为14～24h ,故能24h 维持平稳的血浆药物有效浓度,从而减少了血药浓度波动所致的副反应。本文结果显示,吲哒帕胺是安全、有效、服用方便的降压药物,单独用药有较好的疗效[4],价格便宜,每日晨服药一次,病人有良好的服药顺从性,无血脂、血糖代谢的副作用,对电解质的影响很小,长期应用定期监测血钾[5],但日常剂量下无需另外补钾,适用于轻、中度高血压病的治疗。参考文献 [1]　钱振环.高血压的靶器官损害时24h 动态血压特征.临床荟萃,1996,12L(1):10. [2]　刘云峰.高血压病的药物治疗.现代诊断与治疗,1998,9(2):125. [3]　叶慧玲,刘嘉眉,曾昭华,等.吲达帕胺合用依那普利治疗老年人单纯收缩期高血压30例疗效评价.陕西医学杂志,2005,34(12):1550. [4]　李起栋,徐江祥,洪钰锟,等.吲哒帕胺和吲哒帕胺联合培哚普利对高血压治疗临床研究.高血压杂志,2002,10(2):124. [5]　李　雷,夏　勇,李东野,等.吲哒帕胺对高血压患者肱动脉血流介导的舒张功能影响.高血压杂志,2006,3(3):222. (收稿:2007-02-15) 依达拉奉治疗急性脑梗死48例陕西省宝鸡市人民医院神经内科(宝鸡721000)　王秦川　高　英　王惠霞摘　要　目的:观察依达拉奉治疗急性脑梗死的临床疗效。方法:选择发病72h 内的脑梗死患者94例,随机分为依达拉奉治疗组48例和对照组46例。治疗组应用依达拉奉静脉滴注,剂量为30mg ,2次/d,共计14d,余治疗组与对照组相同。结果:依达拉奉治疗组临床神经功能缺损评分及日常生活活动能力改善均较对照组有显著差异,未见明显不良反应。结论:依达拉奉治疗急性脑梗死安全有效。主题词　脑梗塞/药物疗法　自由基清除剂/治疗应用急性脑梗死发病率、致残率、病死率高。目前主要治疗方法为溶栓、降纤、抗凝、抗血小板聚集 1053 陕西医学杂志2007年8月第36卷第8期

残留溶剂测定法

残留溶剂测定法 1 简述药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用过，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中常见的残留溶剂及限度参照《中国药典》2015年版四部通则0861附表1的规定，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制订相应的限度，使其符合产品质量标准的要求。本法照气相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0521测定。本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂的检验，也可用于指导建立各论项下具体品种的残留溶剂检查方法。 2 仪器和用具 2.1 气相色谱仪，带FID检测器，顶空进样器。 2.2 计算机，安装工作站软件。 2.3 色谱柱 2.3.1 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。 2.3.1.1 非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.2 极性色谱柱固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱。 2.3.1.3 中极性色谱柱固定液为(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷，(50%)二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷，(35%)二苯基-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷，(14%)氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷，(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.4 弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷，(5%)二苯基-(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。 2.3.2 填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 3 供试品溶液和对照品溶液的制备 3.1 供试品溶液的制备 3.1.1 顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根

依达拉奉注射液稳定性试验资料

依达拉奉注射液稳定性试验资料按照中国药典2000年版二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则，对依达拉奉注射液进行了稳定性考察。 10.1、样品来源：自制，批号：20010709、20010711、20010713。 10.2、样品包装：由影响因素试验可知，本品在光照条件下无变化，60℃高温有关物质略有增加，40℃无变化，因此包装仍采用无色安瓶密封。 10.3、考察项目及方法：外观性状：目测。 pH值：照中国药典2000年版二部附录VI H测定。有关物质：质量研究中有关物质测定法（高效液相色谱法）。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm2 ×150mm）；以0.02mol/L的磷酸二氢钠溶液（用NaOH调pH7.0）-甲醇（70：30）为流动相；流速为1ml/min；检测波长为244nm。理论塔板数按依达拉奉峰计算应不低于1500。供试品溶液的制备精密量取本品5ml，置25ml量瓶中，并用流动相稀释至刻度，摇匀。对照溶液的制备取供试品溶液加流动相制成每1ml中约含依达拉奉3μg的溶液。吸取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节仪器使主峰高为满量程的20~25%，再将供试品溶液10μl进样，记录色谱图至保留时间的2倍。计算杂质峰的峰面积总和，不得大于对照品主成分峰的峰面积（1.0%）。含量：同质量标准中含量测定方法（高效液相色谱法）。 10.4、加速试验：将三批模拟上市包装的样品置于恒温箱（40±2℃）内，放置六个月。分别于第1、2、3和6个月各取样一次检测有关指标，试验结果见表1，有关物质检查的色谱图见附图。

结果：经6个月的加速试验，本品的外观、pH值、有关物质及含量与试验前相比均无明显变化，本品在加速条件下稳定。 10.5、长期试验：将三批模拟上市包装的样品于25±2℃的条件下放置，分别于0、3、6个月各取样一次，按其考察项目进行检测，结果见表2，有关物质检查的色谱图见附图。

依达拉奉治疗急性脑栓塞的临床效果与不良反应观察

依达拉奉治疗急性脑栓塞的临床效果与不良反应观察目的观察分析依达拉奉治疗急性脑栓塞的临床效果与不良反应。方法将我院于2016年4月～2017年5月期间收治的80例急性脑栓塞患者，作为对象，采取抽签的方式，分为观察组（n=40）与对照组（n=40）。对照组，血栓通治疗，观察组，联合血栓通与依达拉奉治疗，对比分析临床疗效及不良反应情况。结果观察组，治疗总有效率为92.5%（37/40），对照组为80%（32/40），组间对比，差异显著，存在统计学意义（P＜0.05）。观察组，不良反应率为2.5%（1/40），对照组为5%（2/40），经对比，无明显差异（P>0.05）。结论依达拉奉治疗急性脑栓塞，疗效佳，且无明显的不良反应，安全性高。标签：依达拉奉；急性脑栓塞；不良反應急性脑栓塞，起病突然，常见睡眠时，或者安静休息状态下，发病，数小时或1～2天内，病情迅速发展，常伴有眩晕、耳鸣、半身不遂、头痛等症状，加重患者身心负担，严重影响患者日常生活。在此，本文以80例患者为对象，探讨分析依达拉奉治疗急性脑栓塞的临床效果与不良反应。现报道如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料将我院于2016年4月～2017年5月期间收治的80例急性脑栓塞患者，作为对象，采取抽签的方式，分为观察组（n=40）与对照组（n=40）。对照组，21例男性，19例女性，31-65岁，平均（46.2±6.93）岁。观察组，24例男性，16例女性，30～69岁，平均（47.5±5.28）岁。对比分析2组患者的临床资料，如性别、年龄等，组间无明显差异（P>0.05），虽然，不具统计学意义，但存在可比性。 1.2 方法（1）对照组：血栓通治疗，添加5 mL血栓通至10%葡萄糖溶液中，予以静脉滴注，1次/d，持续用药2周。（2）观察组：联合血栓通与依达拉奉治疗，即在对照组基础上，在250 mL生理盐水中，添加30 mg依达拉奉，予以静脉滴注，持续用药2周。所有患者均接受常规治疗，例如，控制血压及血脂、调控水电解质。 1.3 观察指标及疗效评定标准 1.3.1 观察指标经2周治疗后，评价患者临床疗效，统计患者治疗期间出现的不良反应情况。

依达拉奉说明书

N-乙酰门冬氨酸（NAA）是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA 含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。毒理研究遗传毒性：依达拉奉Ames试验，CHL染色体畸变试验及小氧微核试验结果均为阴性。生殖毒性：一般生殖毒性试验中，大鼠给予依达拉奉3、2 0、200mg/kg，20、200mg/kg组的动物出现尿色橙褐、流泪、流涎和自主活动减少，体重和食量轻微下降；200mg/kg组雌鼠平均性周期延长，雌鼠、雄鼠生育力降低，胎仔胸腺残留率升高。致畸敏感期毒性试验中，妊娠大鼠静脉注射给予依达拉奉3、30、3 00mg/kg，300mg/kg组母鼠摄食量下降，体重增加减缓，给药后出现伏卧、步态不稳、自发运动减少、流泪等；各剂量组雄性胎仔体重及30mg/kg组雌性胎仔体重均低于对照组；各剂量组胎仔内脏畸形率升高，幼鼠耳廊展开、眼睑开裂、睾丸下垂、阴道开口有延迟倾向。妊娠新西兰白兔静脉注射给予依达拉奉3、20、1

依达拉奉在不同注射液中配伍稳定性的研究

依达拉奉在不同注射液中配伍稳定性的研究陈　进 (安徽省合肥市第二人民医院药剂科,安徽合肥　230011) 摘要:目的　考察依达拉奉注射液分别与0.9%氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液配伍的稳定性。方法　应用高效液相色谱仪测定依达拉奉注射液中的含量,考察依达拉奉注射液与常用注射液配伍后的p H值的变化。结果　与4种注射液配伍后8h内,其外观无变化,但p H值、含量在1h后有显著变化。结论　此4种输液于20℃下配伍,绝不能在1h外使用,1h内使用临床上也需谨慎观察。关键词:依达拉奉注射液;配伍;稳定性 S t a b i l i t y o f e d a r a v o n e i n j e c t i o n m i x e dw i t h4i n f u s i o n s C H E NJ i n (D e p a r t m e n t o f P h a r m a c y,T h e S e c o n dP e o p l e′s H o s p i t a l,H e f e i230011) A b s t r a c t:O b j e c t i v e　T o t e s t t h e s t a b i l i t y o f e d a r a v o n e i n j e c t i o n m i x e dw i t h4i n f u s i o n s.Me t h o d s　E d a r a v o n e i n j e c t i o nw a s m i x e d w i t h 0.9%s a l i n e i n f u s i o n,g l u c o s e-s a l i n e i n f u s i o n,5%a n d10%g l u c o s e i n f u s i o n s a t20℃r e s p e c t i v e l y,w i t h i n8h a f t e r w h i c ht h e c h a n g e s o f a p p e a r a n c e a n dp Hv a l u e o f t h e m i x t u r e s o l u t i o n s w e r e o b s e r v e d.I t w a s d e t e r m i n e db y H P L C.R e s u l t s　T h e r e a r e s i g n i f i c a n t c h a n g e s i n p H v a l u eo f t h em i x t u r es o l u t i o n s a n dc o n t e n t s i nt h e m a f t e r1h.C o n c l u s i o n　E d a r a v o n ei n j e c t i o nc a nb em i x e dw i t h t h ea b o v e-m e n-t i o n e d4i n f u s i o n s f o r c l i n i c a l u s ew i t h i n1ha t20℃. K e yw o r d s:e d a r a v o n e i n j e c t i o n;s t a b i l i t y;i n f u s i o n 依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)。依达拉奉可清除自由基,抑制脂质过氧化,从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤,对高血压脑出血神经功能具有康复作用[1]。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(N A A)是特异性的存活神经细胞的标志,脑梗塞发病初期含量急剧减少。依达拉奉注射液(A d a r a v o n e)与常用注射液配伍后的稳定性,将注射液30m g分别与0.9%氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液加至250m l,20℃下观察8h内p H值和含量变化,其实验如下。 1　仪器与试药 P H S J-3F型酸度计(上海雷磁仪器厂);S S I P C-2000型高效液相色谱系统(美国科学系统公司);M o d e l500紫外检测器;R h e o d y n e-7725手动进样器。0.9%生理盐水(A)(批号: A080215-4,安徽环球药业股份有限公司);葡萄糖氯化钠注射液(B)(批号:A080214-1安徽环球药业股份有限公司);5%葡萄糖注射液(C)(批号:A080226-7,安徽环球药业股份有限 2.11　加样回收率试验　精密称取联苯双酯原料适量,按80%、100%、120%的处方投料取样,加入处方量的辅料,按工艺制成样品,再按供试品溶液制备法制成三种不同浓度的溶液,按上述色谱条件测定并计算回收率,联苯双酯平均回收率99.03%,R S D%=1.65%。试验表明:本法准确、可靠,可作为本品的含量测定方法(表1)。表1　含量测定方法的回收率试验序号投入对照量/m g测得量/m g回收率/% 117.05717.336101.64 217.2517.04598.81 317.02416.81598.77 420.18719.52796.73 520.10420.376101.35 619.03818.71398.29 725.50124.8597.45 825.60125.21998.51 924.12424.06299.74 2.12　样品测定　对三批小试和中试样品按含量测定方法进行含量测定,其结果批号20060223的含量为97.25%、97.29%,平均含量为97.27%;批号20060225的含量为100.95%、101.43%,平均含量为101.19%;批号20060227的含量为97.89%、98.15%,平均含量为98.02%。 3　讨论参考联苯双酯口服混悬液标准中流动相:甲醇-水(70∶30),结果联苯双酯峰保留时间太短(约4m i n左右),后将其调整为甲醇-水(65∶35),结果保留时间适中。样品溶液制备时我们进行了筛选,由于流动相为甲醇-水(65∶35),所以应选择与流动相差别不大的溶剂,因联苯双酯不溶于水,我们考察其在甲醇和无水乙醇中的溶解度,结果在甲醇中的溶解度小于无水乙醇中的溶解度,最终我们选择将样品先用无水乙醇将样品溶解后再用甲醇稀释,可以得到很好的峰型。参考文献: [1]　国家药典委员会.中国药典(一部)[S].北京:化学工业出版社,2005. [2]　张敏娟,祝宝月,仪晓燕,等.H P L C法测定联苯双酯滴丸含量 [J].西北药学杂志,2006,21(6):245-6. [3]　卢书伟,蔡皓东.联苯双酯临床适应证的探讨[J].药物不良反应杂志,2000,4:225-8. [4]　刘帮好.克淋通软胶囊质量标准的研究[J].安徽医药,2008,12 (3):222-3. (收稿日期:2008-06-21) · 907 · 安徽医药　A n h u i M e d i c a l a n d P h a r m a c e u t i c a l J o u r n a l　2008O c t;12(10)

依达拉奉临床使用指南

依达拉奉临床使用指南一、根据2018年中国急性缺血性脑卒中诊治指南“依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂，国内外多个随机双盲安慰剂对照试验提示依达拉奉能改善急性脑梗死的功能结局并安全，还可改善接受阿替普酶静脉溶栓患者的早期神经功能。”和依达拉奉注射液说明书中规定该药品适应症为：急性脑梗死。二、根据国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）和该药品说明书，该药品用法用量为：一次30mg，临用前加入适量生理盐水中稀释后静脉滴注，30分钟内滴完。每日2次，14天为一个疗程。必须在发病后24小时内开始给药。三、禁忌1、重度肾功能衰竭的患者(有致肾功能衰竭加重的可能)。 2、既往对本品有过敏史的患者。四、注意事项1、轻、中度肾功能损害的患者慎用(有致肾功能衰竭加重的可能)。 2、肝功能损害患者慎用(有致肝功能损害加重的可能)。 3、心脏疾病患者慎用(有致心脏病加重的可能，或可能伴见肾功能不全)。 4、高龄患者慎用(已有多例死亡病例的报道)。因有加重急性肾功能不全或肾功能衰竭而致死的病例，因此在本品给药过程中应进行多次肾功能检测，同时在给药结束后继续密切观察，出现肾功能下降的表现或少尿等症状的情况下，立即停止给药，进行适当处理。尤其是高龄患者，已有多例死亡病例的报告(大部分都在80岁以上)，应特别注意。五、其他用药事宜详见药品说明书。曲克芦丁脑蛋白水解物注射液一、根据曲克芦丁脑蛋白水解物注射液说明书，该药品适应症为：用于治疗脑血栓、脑栓塞、脑痉挛等急慢性脑血管疾病，以及颅脑外伤及脑外伤及脑血管疾病(脑供血不全、脑梗塞)所引起的脑功能障碍等后遗症；闭塞综合症、动脉硬化、血栓性静脉炎、毛细血管出血以及血管通透性升高引起的水肿。二、根据曲克芦丁脑蛋白水解物注射液说明书，该药品用法用量为：肌内注射。一次2-4ml，一日2次。静脉滴注，一次4-10ml，一日一次，稀释于250-500ml生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释后使用。20日为一个疗程，可用1-3个疗程，每疗程间隔3-7天。三、使用该药品过程中必须遵从我院既定的合理用药管理政策，即：新农合患者每人每日药品费用不得超过90元，医保患者每人每日药品费用不得超过200元. 四、禁忌1、对本品过敏进禁用；2、严重肾功能不全者禁用；3、癫痫持续状态或癫痫大发作患者禁用。五、注意事项1、用药前仔细询问患者有无家族过敏史和既往药物过敏史，过敏体质患者应谨慎用药，如确需用药，应在用药过程中加强监护。2、加强对首次用药患者和老年患者，及肝肾功能障碍患者的监护。3、用药后一旦出现潮红、皮疹、心悸、胸闷、憋气、血压下降等可能与严重不良反应有关的症状时，应立即停药并及时救治。4、本药不能与平衡氨基

达拉奉注射有什么功效呢

达拉奉注射有什么功效呢现在人的生活水平提高，脑梗塞的病人越来越多，尤其是呈现年轻化的趋势，脑梗塞是一种脑部疾病，我们都知道大脑控制着人体的运动和语言功能，如果大脑运动功能受损就出现了活动障碍，也就是我们常见的半身不遂，或者瘫痪病人，如何是语言功能受损就出现了语言障碍，失去了说话能力，依达拉奉注射就是一种治疗脑梗塞的药物。依达拉奉是一种脑保护剂（自由基清除剂）。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸（NAA）是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。主要用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。 ★药理作用依达拉奉是一种脑保护剂（自由基清除剂）。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸（NAA）是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA

含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。 ★适应症用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。 ★药物相互作用 1、与先锋唑啉钠、盐酸哌拉西林钠、头孢替安钠等抗生素合用时，有致肾功能衰竭加重的可能，因此合并用药时需进行多次肾功能检测等观察。 2、本品原则上必须用生理盐水稀释（与各种含有糖分的输液混合时，可使依达拉奉的浓度降低）。 3、不可和高能量输液、氨基酸制剂混合或由同一通道静滴

依达拉奉注射液说明书

来源快易捷医药网【说明书修订日期】核准日期：2006年12月18日【药品名称】依达拉奉注射液【商品名】必存【英文名】 Edaravone Injection 【汉语拼音】 Yidalafeng Zhusheye 【成份】本品主要成份为依达拉奉。化学名称: 3-甲基-l-苯基-2-吡唑啉-5-酮(3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one) 化学结构式: 分子式：C10H10N2O 分子量：174.20 辅料：丙二醇【性状】本品为无色或几乎无色的澄明液体。【适应症】用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。【规格】 (1)5ml：10mg (2)20ml：30mg 【用法用量】一次30mg，每日2次，加入适量生理盐水中稀释后静脉滴注．30分钟内滴完，一个疗程为14天以内。尽可能在发病后24小时内开始给药。【不良反应】据日本临床病例569例观察，26例(4.57％)出现不良反应。主要表现为肝功能异常16例(2.81％)，皮疹4例(0.70％)。569例中临床检测值异常变化的有l22例(21.4％)，主要是AST 上升7.71％(43／558)、ALT上升8.23％(46／559)等肝功能检测值异常。严重不良反应有： 1、急性肾功能衰竭（程度不明）用药过程中进行多次肾功能检测并密切观察，出现肾功能低下表现或少尿等症状时，停止用药并正确处理。 2、肝功能异常、黄疸（均程度不明）伴有AST、ALT、ALP、γ-GT、LDH上升等肝功能异常和黄疸，用药过程中需检测肝功能并密切观察，出现异常情况，停止用药并正确处理。 3、血小板减少（程度不明）有血小板减少表现，用药过程中需密切观察，出现异常情况，停止给药并正确处理。 4、弥漫性血管内凝血（DIC）（程度不明）可出现弥漫性血管内凝血的表现，用药过程中定期检测。出现疑为弥漫性血管内凝血的实验室表现和临床症状时，停止给药并进行正确处理。其他不良反应（发生率）及主要表现为： 1、过敏症（0.1～5%）：主要表现为皮疹、潮红、肿胀、疱疹、搔痒感。 2、血细胞系统（0.1～5%）：主要表现为红细胞减少，白细胞增多，白细胞减少，红细胞压