肿瘤肝癌完整临床研究方案protocol方案撰写
目录
1. 前言 (9)
1.1 背景 (9)
1.1.1 肝细胞癌（HCC） (9)
1.1.2 XX药物 (10)
1.1.3 临床经验 (11)
1.2 试验原理 (12)
2. 试验目的 (16)
3. 研究者和其他研究参与人员 (17)
4. 试验计划 (18)
4.1 试验设计和计划 (18)
4.2 数据监察委员会（DMC） (21)
4.3 研究人群的选择 (21)
4.3.1 纳入标准： (22)
4.3.2 排除标准： (24)
4.4 受试者从试验中退出 (26)
4.5 提前终止试验/关闭试验中心 (27)
4.6 治疗 (28)
4.6.1 受试者接受的治疗 (28)
4.6.2 试验药品的识别 (28)
4.6.3 受试者分组方法 (31)
4.6.4 试验中剂量的选择 (31)
4.6.5 剂量改变 (31)
4.6.6 盲法 (34)
4.6.7 先前治疗和伴随治疗 (35)
4.6.8 治疗依从性 (36)
4.7 试验变量 (37)
4.7.1 有效性变量 (37)
4.7.2 安全性变量 (38)
4.7.3 生物标记物变量 (38)
4.7.4 评估阶段 (39)
治疗周期 (39)
4.7.4.1 筛选阶段；服用研究药物前 (39)
4.7.4.2 试验结束随访 (46)
4.7.4.3 试验后随访 (48)
4.7.5 观察及测量结果 (48)
4.8 数据质量 (49)
4.9 文件记录 (49)
5. 伦理和法律方面 (49)
5.1 伦理委员会（EC）或机构审查委员会（IRB） (49)
5.2 试验的伦理指导 (50)
5.3 卫生主管机构许可/授权 (50)
5.4 受试者信息与知情同意书 (50)
5.5 保险 (51)
5.6 机密性 (51)
6. 统计方法和样本大小的确定 (51)
6.1 统计及分析计划 (51)
6.1.1 分析人群 (51)
6.1.2 基线和人口学特征 (51)
6.1.3 主要有效性分析 (52)
6.1.4 其它有效性终点 (52)
6.1.5 安全性分析 (54)
6.1.6 中期分析： (54)
6.2 样本大小的确定 (54)
7. 不良事件 (54)
7.1 不良事件监测 (55)
7.2 不良事件定义 (55)
7.2.1 不良事件 (55)
7.2.2 严重不良事件 (56)
7.2.3 非预期的不良事件 (57)
7.2.4 不良事件和试验药品之间的关系 (58)
7.2.5 不良事件的严重程度 (59)
7.2.6 不良事件记录 (59)
7.3 严重不良事件/妊娠的报告 (59)
8. 资料的使用和发表 (60)
9. 参考文献 (61)
10. 附录 (63)
10.1 试验流程图 (64)
10.2 AASLD标准 (66)
10.3 纽约心脏协会（NYHA）心功能分级 (67)
10.4 实验室参数分析 (68)
10.5 生物标记物分析 (69)
10.5.1 血浆蛋白（非基因）生物标记物 (69)
10.5.2 生物标记物样本 (70)
10.6 病人报告的结果（PRO）问卷 (72)
10.6.1 EQ-5D (73)
10.6.2FACT-Hep （版本 4） (76)
10.7 低/高/中脂肪饮食的定义和举例 (81)
10.8 评估肿瘤缓解的RECIST定义修订 (83)
10.9 ECOG行为状态分级 (84)
TT 1 观察结果所得分数 (22)
TT 2 预定的治疗剂量改变水平 (33)
TT 3 手-足综合征分级............................................................................................................ (33)
TT 4 中断用药和剂量改变的皮肤毒性标准 (34)
TT 5 XX药物用药中断和剂量改变的血液学标准 (35)
TT 6 XX药物用药中断和剂量改变的非血液学标准（除了皮肤毒性）a (35)
词汇表和缩写
?C 摄氏度数
?F 华氏度数
μL 微升
AASLD 美国肝脏疾病研究协会
AE 不良事件
AFP 甲胎蛋白
ALT 丙氨酸转氨酶（也称血清谷丙转氨酶）AML 急性髓性白血病
ANC 绝对中性粒细胞数
AST 天冬氨酸转氨酶（也称血清谷草转氨酶）BCLC 巴塞罗纳临床肝癌分期（BCLC）
bid 每天两次
BUN 血尿素氮
CAD 冠状动脉疾病
CBC 全血细胞计数
CRF 病例报告表
CT 计算机断层扫描
CTC 通用毒性标准
CTCAE 通用不良反应分级标准
CYP3A4 细胞色素 P450 3A4
CXR 胸部X线检查
DCSI 研发核心安全性信息
dL 分升
DMC 数据监察委员会
DNA 脱氧核糖核酸
EC 伦理委员会
ECG 心电图
ECOG 美国东部肿瘤协作组
EDC 电子数据采集
Eg 例如，举例
EQ-5D 欧洲生存质量量表Euroqol-5D
ERK 细胞外信号调节激酶
Etc 等等，及其他
FACT-Hep 肝胆肿瘤治疗功能评定量表
G 克
GCP 药品临床试验规范
G-CSF 粒细胞集落刺激因子
GI 胃肠道
HBV 乙型肝炎病毒
HCC 肝细胞癌
HCV 丙型肝炎病毒
HIV 人免疫缺陷病毒
IB 研究者手册
ICH 国际协调会议
i.e. 那就是，即
IEC 独立伦理委员会
IFN 干扰素
INR 国际标准化比率
IRB 机构审查委员会
ITT 意向治疗
IVRS 交互式语音应答系统
L 升
LAK 淋巴因子激活的杀伤细胞LD 最长直径
LDH 乳酸脱氢酶
MAPK 丝裂原活化蛋白激酶
MEK MAPK/ERK激酶
mg 毫克
mL 毫升
mm 毫米
MRI 磁共振成像
MRR 医学试验报告
N/A 不适用
NCI 美国国家癌症研究所
NM 纳摩尔
NMR 核磁共振
NYHA 纽约心脏协会
OS 总存活期
Oz. 盎司
PD 疾病进展
PDGFR-?血小板衍生生长因子受体βPE 体格检查
PEI 无水酒精注射
pERK 磷酸化细胞外信号调节激酶PO 口服，经口
PR 部分缓解
PRO 病人报告结果
PS 行为状态
PT 凝血酶原时间
PTT 部分促凝血酶原时间
QD 每天一次
QOD 隔日一次
RBC 红细胞计数
RCC 肾细胞癌
RECIST 实体瘤疗效评价标准
RFA 射频消融
SAE 严重不良事件
SD 疾病稳定
SGOT 血清谷草转氨酶
SGPT 血清谷丙转氨酶
SOP 标准化操作规程
SPC 产品特性总结
TACE 肝动脉栓塞化疗
TNM 肿瘤淋巴结转移
TTP 肿瘤进展时间
TTUP 无法治疗的进展时间
TUNEL 末端脱氧核苷酰基转移酶介导性dUTP切口末端标记ULN 正常值上限
US 超声
USA 美国
VEGF 血管内皮生长因子
VEGFR-2 血管内皮生长因子受体-2
VEGFR-3 血管内皮生长因子受体-3
WBC 血白细胞计数
WHO 世界卫生组织
1.前言
除了以下信息外，也可参考《研究者手册》和由试验申办方提供的任何其他资料。
1.1背景
1.1.1肝细胞癌（HCC）
肝细胞癌是肝脏最常见的原发恶性肿瘤。在全世界最常见的癌症中，肝细胞癌排名第五，在癌症相关死亡的最常见病因中排名第三（1）；在欧洲和美国，在肝硬化患者的死亡原因中位居首位（2,3）。在未来二十年，肝细胞癌患者人数将不断增加，这可以部分反映在目前丙型肝炎流行（4），发病率在2015年至2020年达到稳定（5）的情况。通过在2005年对全球667,000名患者和美国17,550名患者的发病率评估，证实了肝细胞癌的发病率在逐步上升（6）。据估计，在二十年内，欧洲和美国的肝细胞癌（主要和丙型肝炎病毒感染有关）的发病率将和日本持平，而在美国，到2020年，肝细胞癌患者数量继续增加81%（按约13.000/年为基线计算）（7）。由于乙型肝炎和丙型肝炎感染的差异，肝细胞癌的发病率在地理位置上存在很大的差别。大部分的病例（> 80%）发生在撒哈拉以南非洲和东亚。仅中国一个国家，就占据了全世界病例的55%。在几乎所有人口当中，男性肝癌的发病率高于女性，总性别比率大约为2.4（1）。
大多数肝细胞癌（HCC）病例（60-80%）是由慢性肝炎和肝硬化引起的。肝硬化的主要病因包括：慢性乙型肝炎和丙型肝炎、饮酒、脂肪变性、糖尿病、特定用药或暴露于毒性制剂、遗传疾病和代谢疾病（8）。已经证实肥胖是肝细胞癌发生的一个独立风险因素（9,10）。在这些不同的病因中，常见的致病途径是被认为是癌前疾病的慢性炎症（11）。
国际癌症研究署将乙型肝炎（HBV）和丙型肝炎（HCV）归类为致癌原因。在全球，乙型肝炎是肝细胞癌最常见的潜在病因。乙型肝炎病毒携带者的肝细胞癌患
病风险是普通人群5-15倍。大部分的乙型肝炎相关的肝细胞癌病例（70-90%）都是在肝硬化患者中发生的（12）。在亚洲，慢性乙型肝炎病毒携带者发展成为肝细胞癌的比率为0.4-0.6%/年，而在肝硬化患者中，这一数字增加到2-6.6%。
在全世界，有3亿8千万人感染了HBV。在西方国家和日本，主要的风险因素是HCV感染和过度饮酒，以及其他原因引起的肝硬化。丙型肝炎患者每年的肝癌发病率在3.7-7.1%（13）。在全世界，丙型肝炎病毒感染的人数估计有1亿7千万，并且目前还没有预防疫苗可接种。在这些患者当中，有20-30%的人会发展为肝硬化。在肝硬化患者中，每年的肝癌发病率为3- 5%，并且最终会有三分之一的患者发展成为肝癌。在酒精性肝硬化患者中，每年的肝癌发病率为0.2-
1.8% （13）。目前还没有大规模的前瞻性研究来确定其他病因引起的肝硬化患
者中的肝癌发病率，但这部分患者的肝癌致病风险明显高于其他正常人群（7）。
1.1.2XX药物
甲苯磺酸XX药物的化学名和结构式在第4.6.2节中列出。XX药物是一种多激酶抑制剂，可对肿瘤增生和血管生成产生作用。XX药物能够抑制肿瘤细胞上靶点的活性，包括抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族成员。此外，XX药物还抑制酪氨酸激酶受体，包括Flt-3、Ki t、Re t、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体β（PDGFR）（15）。已经有报道称，经RAF/丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（ERK）（MEK）/ERK激酶通路引起的血管生成和信号传递，在肝细胞癌的发展过程中起很重要的作用。和相邻的非肿瘤肝脏组织相比，除了高度血管化外，人类肝细胞癌肿瘤还具有MAP激酶（MAPK）的高度表达和活性增强等特点（16）。在很大比例的肝细胞癌患者的肿瘤中，都出现了Raf激酶异构体的表达。通过主要发病因素如HBV和HCV感染以及促有丝分裂生长因子，可激活RAF/MEK/ERK通路（17）。在对PLC/PRF/5（p53-突变型、K-Ras-突变型、以及B-Raf 野生型）和HepG2（p53 野生型、K-Ras-突变型、以及B-Raf 野生型）肝细胞癌细胞系的体外研究中，评估了XX药物对肝细胞癌肿瘤细胞的直接影响（18）。XX药物抑制MEK和ERK的磷酸化，降调细胞周期蛋白D1水平，并
以不依赖MEK/ERK的方式减少eIF4E的磷酸化水平和下调抗细胞凋亡蛋白Mcl-1。和对MEK/ERK依赖和非MEK/ERK依赖的信号通路的作用相同，XX药物在两种HCC细胞系中都可抑制肿瘤增生和诱导凋亡。
有研究采用PLC/PRF/5 HCC肿瘤异种移植物模型，对XX药物的抗肿瘤疗效和作用机制进行了体内描述（18）。在作用机制的研究中，XX药物在PLC/PRF/5肿瘤异种移植物中，可抑制ERK和eIF4E的磷酸化、减少微血管区域（通过CD34免疫组织化学评估），并能诱导肿瘤细胞凋亡（由TUNEL染色评定）。
这些研究结果显示：XX药物在肝细胞癌模型中的抗肿瘤活性可能和其对肿瘤血管生成的抑制（VEGFR 和PDGFR）以及对肿瘤细胞增生/存活的直接作用有关（Raf激酶的信号依从和信号独立机制）。XX药物的初步抗肿瘤活性已经在多种类型的肿瘤中有报道，包括肾细胞癌（RCC）、肝细胞癌（HCC）、黑色素瘤、甲状腺癌、急性髓性白血病（AML）、卵巢癌、肉瘤、胰腺癌和结直肠癌。
1.1.3临床经验
对XX药物的临床研究始于2000年6月。直到2008年3月为止，XX药物已经在全世界约50个国家被批准用于治疗肾细胞癌；在约45个国家，XX药物可用于治疗肝细胞癌。在治疗不可切除性肝细胞癌方面，已经证实了XX药物能够延长患者的存活时间。
XX药物对不可切除性肝细胞癌的疗效和安全性的结论是基于一项国际、多中心III期试验，试验方案100554，试验标题为“观察XX药物治疗晚期肝细胞癌的III期随机、安慰剂对照试验”。这是一项大型的（602名受试者）、国际性的、随机的、双盲的、安慰剂对照试验。研究结果显示：和安慰剂相比，服用XX药物（400mg，一天两次）的受试者的总存活期（OS）具有统计学差异和临床明显改善（19）。另外一项大型的、国际性的、随机的、双盲的、安慰剂对照的III期肝细胞癌试验在亚洲-太平洋地区进行。在该项试验中，有226名亚洲的晚期肝细
胞癌患者参加。和前面的试验相同，本次试验的结果也证实了接受XX药物治疗的亚洲肝细胞癌受试者的总存活期具有显著性的和具有临床意义的改善。
到目前为止，已经有39000名癌症患者单独服用过或结合其他化疗药物服用过XX 药物。正在进行的II期和III期试验包括：一项随机、双盲、安慰剂对照的III 期试验，比较吉西他滨（gemcitabine）、顺铂（cisplatin）和XX药物联合与吉西他滨、顺铂和安慰剂联合在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效；另外还有关于非小细胞肺癌（NSCLC）、转移性乳腺癌、头颈癌和顽固性的慢性粒细胞白血病（CML）等方面的多项非对照试验。
1.2试验原理
传统上，将肝细胞癌的治疗分为可能治愈和姑息治疗。手术切除、肝移植和局部消融归类为可能治愈，因为这些疗法在谨慎选择的患者中能到达完全缓解，并且5年存活期的比率可达到40-70%（和不治疗患者的20%相比）（20，21）。分期为早期肝癌（单个< 5 cm的肿瘤或者至多三个≤ 3 cm肿瘤）、肝脏功能代偿良好的患者适合接受这些可能治愈疗法。在初次诊断时，仅有15-30%的肝细胞癌患者适合接受手术切除（22）。
肝移植是一种明确用于肿瘤< 5 cm或者至多三个≤ 3 cm肿瘤的疗法，其复发率（5年为10-15%）明显优于手术切除。但是，器官捐献的严重缺乏，限制了肝移植疗法的使用。
对于那些不能接受手术切除或肝移植的早期肝细胞癌患者，经皮消融是最佳选择。在日本的一些医学中心，经皮消融是首选的治疗方法（2）。
这方面应用最为广泛的技术为无水酒精注射（PEI）和射频消融（RFA）。其他应用的较少的技术包括：冷冻疗法、微波疗法、经皮醋酸注射和激光疗法（22）。
PEI消融术是指在超声引导下将无水酒精直接注射进入病灶。 PEI消融术要求重复注射（注射天数分开），是一种耐受良好的疗法，副作用较少，在肝细胞癌< 2 cm的患者中的完全缓解比率能达到90-100%，而肿瘤大小在2-3 cm之间的患者的完全缓解率能达到70%。肿瘤大小在3-5cm之间的，50%患者达到完全缓解。缓解率低的原因可能是由于瘤内间隔限制了注射液扩散进入肿瘤引起。Child Pugh A级的患者的5年存活率为 50% (22-24)。
RFA疗法使用射频来引起对肿瘤组织的热损害。该疗法可在超声、CT或MRI引导下经皮使用，也可在腹腔镜或剖腹术过程中使用。对于大小< 2 cm的肿瘤，RFA的疗效和PEI类似，但对于> 2 cm的肿瘤，RFA所需的疗程较短并效果较佳。但是，和PEI相比，RFA治疗的并发症发生率较高（10%）（胸腔积液、腹膜出血）。局部消融和手术切除术后的癌症复发率类似（3年为50%，5年为70%）（22-24）。
经皮消融术的疗效可以在治疗一个月后，通过CT或MRI检查来评估。没有出现造影剂吸收现象则表示肿瘤坏死，如果持续出现造影剂吸收则表示治疗失败（23）。
肝动脉栓塞化疗（TACE）
在进展过程中，肝细胞癌表现出非常活跃的新血管生成活性（25）。肝动脉栓塞化疗的原理是与粘性乳液（如碘化油）一起注射如多柔比星、丝裂霉素和顺铂等药物，并以明胶海绵、聚乙烯醇（PVA）颗粒或球状栓塞剂栓塞血管，中断肿瘤的动脉血供，从而造成肿瘤的梗死及随后的坏死。和全身化疗相比，肝动脉栓塞化疗的优势在于能将高浓度药物传递到肿瘤部位，并且减少对全身暴露。有报道称，动脉栓塞能够让15-55%的患者病情达到部分缓解，并且可明显地延缓肿瘤进展和血管侵袭（26）。一项对不可切除性肝细胞癌的随机临床试验的系统回顾和meta分析表明，栓塞化疗可延长患者存活期。最佳适合接受栓塞化疗的人群为那
些肝脏功能良好和无症状多结节肿瘤，并且无血管侵袭或肝外扩散的患者（27）。
一般认为，对于那些不可切除性肝细胞癌和保留足够肝脏功能的患者，肝动脉栓塞化疗是一种有效的姑息疗法。但是，目前还没有一种被普遍接受的肝动脉栓塞化疗疗法。由于栓塞技术的选择，不同试验中心之间的化疗方案有很大的差别。
理想的肝动脉栓塞化疗应可以使化疗药物在肿瘤内的浓度最大化并可持久维持，在外周血的抗癌药物浓度最低，并可破坏肿瘤血管。DC Bead（Biocompatibles 英国公司生产）经特殊设计，用于肝动脉栓塞化疗。该产品由预成型的、柔软的、可变形的、用于封闭血管的微球体组成，从而可达到阻塞目标肿瘤血流的目的。 DC Bead由聚乙烯醇大分子单体组成，可以以一种可控方式加载化疗药物，如多柔比星。在很多国家，多柔比星已经过核准用于治疗多种恶性肿瘤，并广泛用于治疗肝细胞癌。 DC Bead主要用于栓塞恶性高血运肿瘤的供血动脉，诱导缺血、肿瘤细胞分解和缺氧，依次引起不同的血管反应。多柔比星以一种可控方式从DC Bead中释放出来，进入肿瘤内，局部起作用（29-32）。
DC Bead的临床前试验证实，注射后，多柔比星能持久连续地释放，可达14天（29，30）。另外，临床前和临床试验已经表明，和不使用DC Bead的动脉内注射相比，使用DC Bead的多柔比星全身血浆浓度明显低下（30,34）。通常情况下，在DC Bead的小瓶中加入50到75mg的多柔比星。加入的药量达到150mg/次时，仍能保持其安全性和有效性（28, 34）。当多柔比星全身使用时，其最大的推荐终身剂量为450-550mg/m2，主要是防止出现心脏毒性。在临床前和临床试验中已经证实，DC Bead可减少多柔比星的全身暴露（28-32, 34），但至今仍未重新评估和终身剂量的关系。当前的试验并没有将多柔比星的终身剂量限制在450-550mg/m2。肿瘤内药物浓度的增加和外周血浓度降低，可以取得好的效果并使毒性降到最低。在Vx-2动物模型进行的药物代谢动力学试验表明，和动脉内注射多柔比星的对照动物相比，栓塞后多柔比星的血浆浓度最小，显示药物保持在肿瘤内（30）。在肿瘤内，多柔比星的浓度在栓塞后三天达到最大值，并可维
持较高的浓度达7天，在14天时，浓度降低。在一项最近进行的临床试验表明，和传统的肝动脉栓塞化疗相比，加入多柔比星的DC Bead的外周血浓度明显降低（p=0.00002）（34）。 DC Bead的这些性质在栓塞化疗中使用的其他栓塞材料中并未出现。
总之，XX药物的双重作用机制（肿瘤细胞增生抑制和血管生成抑制）加上已经证实的该药物对晚期肝细胞癌的疗效，使得研究XX药物结合DC-Bead和多柔比星的肝动脉栓塞化疗治疗中期肝细胞癌患者，从而达到减缓肿瘤进展和增加患者存活时间的试验具有足够的原理基础。
生物标记物评估
XX药物是一种多激酶抑制剂，可减少肿瘤细胞体外增生。在无胸腺小鼠的人类肿瘤异体移植物中，XX药物可广泛地抑制肿瘤生长，并可减少肿瘤血管生成。XX药物能抑制肿瘤细胞上靶点（C-Ra f、B-Ra f、V600E B-Ra f、KIT和FLT-3）和肿瘤血管上靶点（C-Ra f、VEGFR-2、VEGFR-3、RET 和PDGFR-?）的活性。RAF激酶（C-Ra f、B-Ra f、和V600E B-Raf）是丝氨酸/苏氨酸激酶，而KI T、RE T、FLT-3、VEGFR-2、VEGFR-3、和 PDGFR-?是酪氨酸激酶受体。
可检测更有可能从特定药物中获益的患者群体的实验室分析方法，能很大程度地提升癌症患者的临床管理。XX药物能抑制许多关键增生信号，包括Raf激酶和VEGFR-2。如果多种肿瘤特性能够帮助检测肿瘤对XX药物的敏感性，就有可能检测出哪一种已知的生物学靶点在确定药物的适合治疗人群中起重要作用。
在当前试验中，我们将通过评估血浆中有限数量的侯选蛋白生物标记物（6-7个）来探究多种预测和可能预测的分析方法。侯选蛋白生物标记物包括：VEGF A、VEGF-C、PDGF-BB和可溶性受体，如VEGF R、s-Kit 和sMET ，以评估不同生物标记物在疾病预后和治疗反应方面的作用。这些分析方法涉及假定的致病机制，可明确XX药物的关键生物学靶点或可能影响XX药物的抗肿瘤活性。试验中还将评估其他生长因子（如Ang-2、HG F、IGF-2、和bFGF）是否为肿瘤进展的潜
在耐药因子。将对在基线时和治疗过程中收集的血浆样本进行循环候选蛋白（非基因）生物标记物评估。请参阅附录10.5，以获得关于特定生物标记物评估原理方面的更多信息。
此外，还将进行血浆DNA的基因药理/遗传分析，检测基因多态性或表观遗传（甲基化状态）如β-自连环蛋白、PI3KC A、或RASSFIA。这些研究都是试验性质的。在附加的基因遗传试验中，需要单独自愿签署知情同意书。
2.试验目的
评估XX药物或安慰剂在与结合DC Bead 和多柔比星的TACE（肝动脉栓塞化疗）联合治疗中期肝细胞癌方面的有效性和安全性。
主要有效性目的：
在采用DC Bead的TACE治疗的中期肝细胞癌病人的肿瘤进
展时间（TTP）方面，证明XX药物优于安慰剂。
次要目的：
?总存活期（OS）
?无法治疗的进展时间（TTUP）
?血管侵袭/肝外扩散时间
?安全性
其它目的：
?通过FACT-Hep和EQ-5D问卷评估病人报告结果（PRO）
?生物标记物评估
?缓解等级（RECIST 修订版）
3.研究者和其他研究参与人员
试验主管和医学专家将安排协调研究者负责签署MRR。
本次试验的协调研究者/主要研究者
姓名：Jordi Bruix, 医学博士，教授
地址: BCLC Group. Liver Unit
Hospital Clinic, University of Barcelona, IDIBAPS
Barcelona, Spain
电话: + 34 93 227 9803
姓名：Josep M. Llovet, 医学博士，教授
地址：Division of Liver Diseases
Mount Sinai School of Medicine
Madison Ave 1425. 11 F-70
New York, NY, US
电话: +1 212-241 3923
或BCLC Group. Liver Unit
Hospital Clinic, University of Barcelona, IDIBAPS
Barcelona, Spain
姓名：Riccardo Lencioni 教授
地址：Division of Diagnostic Imaging and Intervention
Cisanello University Hospital
Via Paradisa 2
IT-56124 Pisa, Italy
电话：+39-348-6000-140
在试验申办方的研究文件中和各试验中心，将提供开展本次试验的其他核心人员的相关信息，包括参与的研究者、监查员、临床实验室、技术部门和/或机构、以及其他试验委员会成员的信息。
4.试验计划
4.1试验设计和计划
本研究为一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期试验，旨在评估XX药物（sorafenib）或安慰剂与结合DC Bead和多柔比星的TACE（肝动脉栓塞化疗）联合治疗中期肝细胞癌患者的临床疗效。试验将所有符合纳入标准的受试者按照1：1的比例进行随机分组，分别服用XX药物结合TACE或匹配安慰剂结合TACE。来自约90个试验中心共计约300名受试者（每组150人）将随机参加本次试验，以确保试验的有效性，从而观察肿瘤进展时间（TTP）的临床改善状况。随机分组后，对受试者的肿瘤进展时间（TTP）进行记录，并根据AASLD 标准和 RECIST修订标准进行评估。
本次试验纳入的受试者是诊断为中期肝细胞癌的患者。所选受试者的Child-Pugh 分级应为A级、无腹水、ECOG行为状态分级应为0级（参见附录10.9）。
受试者将连续口服XX药物（每片200mg）或安慰片剂，每次2片，每天2次。
在第一次口服药物（XX药物/安慰片剂），即随机诊查[第1个疗程的第1天（一个疗程为4周，始于第一次口服研究药物）]，后的3至7天内，对受试者进行结合DC Bead和多柔比星的肝动脉栓塞化疗（TACE）治疗，受试者还要分别在第
3、7、13个疗程的第1天（+4天）以及随后每隔6个疗程进行一次TACE治
疗。此外，如果研究者认为有必要，可以对受试者在第7个和第13个疗程之间以及第13个和第19个疗程的之间进行一次额外TACE治疗。见下图：
本试验的主要有效性目的是观察受试者的肿瘤进展时间。 但是，受试者将重复接受TACE 加/减XX 药物 治疗，直至达到次要有效性终点—无法治疗的进展。 无法治疗的进展定义为：
? 对肿瘤结节进行过至少2次TACE 治疗但没有获得预期缓解。
? 根据选择标准，出现使用DC Bead 进行TACE 治疗的禁忌症状。 包括血管侵袭、肝外扩散及发展为持续性腹水（不仅出现在治疗后或者与其它不良反应相同）或Child Pugh 分级发展为B 级
? 受试者肿瘤临床进展至ECOG 行为状态2级。但是，如果受试者在接受TACE 治疗后的12小时内，出现与TACE 相关的症状或不良反应，其ECOG 行为状态降至2级，则不应考虑为无法治疗的进展。 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19
疗程
Blinded R
预期平均进展时间
影像检查
在治疗期间，受试者在每个疗程（从开始服药起每4周为一个疗程药）的第1天进行试验诊查、每2个疗程（每8周）进行一次CT/MRI评估。
治疗结束时，将进行一次试验结束（EOS）随访（停止服药后的第7-14天）。对所有潜在不良反应和伴随用药的变化进行记录。此外，将对所有严重不良事件进行追踪，直到不良事件消除或稳定为止，除非研究者认为，因受试者的潜在疾病而造成不良事件无法治疗或稳定。
根据第6.2的假定，试验预期持续20个月。一旦达到肿瘤进展时间的预期数量（151例事件）后，将停止试验。受试者将退出试验，并根据受试者的临床情况进行适当治疗。
如果仅在肝脏内出现放射学进展，例如肝脏内其它未经TACE治疗的区域出现新的肿瘤结节，只要受试者仍能从TACE治疗中受益，就应继续进行试验（接受DC Bead的TACE治疗和盲态研究药物治疗）。如果TACE治疗不再对受试者有效（如达到无法治疗的进展），研究者可以要求将受试者改为非盲态治疗。这将基于研究者对受试者临床状况的判断。将与受试者保持3个月的电话联系，以收集受试者的存活信息。
本次试验中，对于从医学角度而言适合停用TACE治疗的受试者，可以继续进行盲态用药。例如在进行2次TACE治疗后，若肿瘤得到完全缓解，则受试者可以继续使用研究药物，直到肿瘤产生放射学进展。受试者将继续服用研究药物，直至证实肿瘤出现进展或受试者转移到另一长期治疗项目或直到可以获得商业销售的索拉非为止。如果可以获得商业销售的XX药物，受试者将只服用单一XX药物制剂。对受试者转移到另一扩展治疗项目或采用市售XX药物，试验的治疗结束日期为其转移到另一治疗项目的日期。试验人员将继续对转移到另一治疗项目的受试者进行随访。
为了便于监管，试验的结束日期为最后一名受试者完成试验结束随访的日期（LPLV）。
4.2数据监察委员会（DMC）
本次试验将设立一个数据监察委员会（DMC），以确保试验安全性和监督总存活期分析。在第一批20名到50名的受试者完成了1个疗程后及以后的约每隔6个月，将按照独立DMC宪章，召开安全性审查会议。在拜耳评定DMC的建议后，将根据安全性或试验结果做出试验终止、受试者招募修正或停止等决定，
4.3研究人群的选择
本次试验纳入的受试者是诊断为中期肝细胞癌的患者。这表明受试者应具有：多结节无症状肿瘤、无血管侵袭、无肝外扩散。受试者的Child-Pugh分级应为A 级，无腹水， ECOG行为状态分级应为0级。
受试者根据下面的Child Pugh分级标准进行分级：
?Child Pugh A级：5或6分
?Child Pugh B级：7至9分
?Child Pugh C级：10至15分
如果一项测试得出多项结果，低分结果将用于决定Child Pugh分级（见TT1）
4.3.1纳入标准：
除非另有说明，否则在筛选受试者时，必须符合以下纳入标准：
?获得受试者的知情同意书
?不可切除性多结节无症状肿瘤（无血管侵袭或肝外扩散）
?肝细胞癌的确诊：
- 肝硬化受试者：根据AASLD标准进行临床确诊
o对于肝硬变受试者，可通过显像技术（CT扫描、MRI或以第
二代超声造影剂进行的超声检查）来确诊肝细胞癌，如果对于
大于2cm的肿瘤结节有一种影像技术显示在动脉相中有对比剂
摄取、在静脉相或延迟相有洗出则可以确诊，或者对于直径为
1-2cm大小的肿瘤有两种显像技术反应出以上的类似放射征
象。
o未满足这些资格标准的受试者需要进行细胞组织证实- 非肝硬化受试者：
对于非肝硬化的受试者，必须进行组织学的证实
- 可使用原始活检记录来进行确诊
?Child Pugh 分级为A级