药物对呼吸系统的毒性作用

药物对呼吸系统的毒性作用

第一节呼吸系统的结构和功能(略)

第二节药物对呼吸系统毒性机制

一、肺脏对药物易感性的原因

1、药物的肺动力学特征所致：

肺泡膜总面积大、肺泡壁薄、肺循环血流缓慢，药物和肺组织接触机会多。

2、药物在肺脏的积聚和代谢所致：

药物在肺组织的高浓度摄取及它的活性代谢产物都可导致肺局药部的毒性反应。

3、药物在肺组织沉积所致：——拦截、碰撞、沉降、扩散

二、药物呼吸系统毒性作用机制

1、呼吸中枢抑制：吗啡、藜芦

2、呼吸肌麻痹：箭毒类

筒箭毒碱：竞争性地阻断骨骼肌N2受体,引起呼吸机松弛。

3、氧化损伤：呋喃类

这些氧自由基可导致肺泡弥漫性损伤，肺泡上皮通透性增高，肺泡内有纤维素样渗出物、透明膜形成、出血、水肿（急性肺损伤），继之肺间质成纤维细胞增生，形成肺间质纤维化（慢性肺损伤）。

4、对肺泡的直接损害：多柔比星(阿霉素)

阿霉素：嵌入DNA，产生细胞毒作用，对肺泡产生直接损害。

5、细胞内磷脂的沉积：胺碘酮

胺碘酮：对肺的损伤主要是引起细胞内磷脂分解代谢障碍，导致肺泡巨噬细胞和肺泡II型上皮细胞内磷脂沉积。

6、介导P物质的释放：紫杉醇

?肾上腺素能神经,释放NA，兴奋β2受体，气管舒张;

?胆碱能神经,释放Ach,兴奋M受体，气管收缩.

?非肾上腺素非胆碱能神经（NANC）P物质，参与炎症反应。

如紫杉醇:促进P物质释放，引发炎症反应，导致肺部损伤。

7、致癌变作用：环磷酰胺

与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，也可干扰RNA合成---肺癌。

第三节药物对呼吸系统毒性作用分类

一、气道反应

部位：气管和大支气管——反射性收缩

机制：cGMP、cAMP、NO、组胺、前列腺素、白介素和P物质等介质参与。

二、刺激反应

刺激气道分泌物增加，如吸入性麻醉药乙醚。

三、药物性肺损伤

?急性损伤机制

1）上皮细胞损伤：

纤毛上皮细胞、 Clara细胞、肺泡上皮Ⅰ型和Ⅱ型细胞

2）肺表面活性物质减少：直接作用、脂质过氧化

3）肺氧化损伤机制

药物产生有害的活性氧自由基，导致过氧化损伤作用。

肺炎:

药物过敏性肺炎

Ⅲ-Ⅳ型变态反应，肺泡巨噬激活

药物性红斑狼疮样肺炎

免疫复合物沉积在肺泡壁

药物间质性肺炎

Ⅲ-Ⅳ型变态反应，侵犯肺泡壁及肺泡周围组织

肺水肿:

肺水肿是由于液体从毛细血管渗透至肺间质或肺泡所造成的。

机制：肺泡-毛细血管屏障通透性增加

肺纤维化:

部位：肺泡间质、小气道

病理学标志：肺泡间质中胶原纤维的病灶染色增多

代表药物

（1）博来霉素

●引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚至呼吸衰竭

●损害结果：毛细血管内皮细胞和Ⅰ型肺泡细胞的坏死，形成水肿和出血；

Ⅱ型肺泡上皮细胞的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚。

（2）环磷酰胺

●可引起肺纤维化

●可能机制：由细胞色素P450代谢成丙烯醛等活性代谢物，启动脂质过氧

化作用

肺癌:

可能机制：

1.致癌剂或其代谢产物引起DNA损害；

2.活性氧引起DNA损害

其它:

药物性哮喘

肺栓塞

肺出血

肺血管炎

肺动脉高压

第四节常见的呼吸系统毒性药物

一、药物性肺炎

1、过敏性肺炎：

青霉素类、红霉素、磺胺类、氟嗪酸、呋喃妥因、氯丙嗪、安痛定、对氨基水杨酸钠、干扰素、甲氨蝶呤、三氮唑核苷、５’氟脲嘧啶、吲达帕胺、皮质激素等。

2、药源性红斑狼疮样肺炎：

青霉素类、磺胺类、头孢菌素类、四环素类药物可能是因为参与了免疫反应而引起红斑狼疮样肺炎。灰黄霉素、呋喃妥因、肼苯哒嗪、乙内酰胺、普鲁卡因胺等可引发患者体内产生核抗体从而引发此类病变。

3、间质性肺炎：

抗肿瘤药如甲氨蝶呤、博莱霉素、丝裂霉素、环磷酰胺、氟达拉宾等。二、药物性肺纤维化

醛固酮类药物、盐酸胺碘酮，马利兰（白消安），博来霉素，卡氮芥，环磷酰胺及异环磷酰胺等。

三、药物性哮喘

如解热镇痛类药，抗菌药、酶类药物及生物制品，β受体阻滞剂，Ｈ2受体阻滞剂，氢化考的松、色甘酸钠等气雾剂，胆碱类药物，麻醉类药物等。

四、药物性肺水肿

如镇痛药，镇静催眠药，降压利尿药，钙通道阻滞剂，抗肿瘤药

五、肺栓塞

?化疗药如环磷酰胺、氨甲蝶呤、丝裂霉素等可使蛋白质中的硫缺乏，抗凝血酶Ⅲ减少而形成血栓；

?口服避孕药可致肺血管血流速度减慢、血液凝固性增高而促进血栓形成；?肾上腺皮质激素如泼尼松、地塞米松等可通过抑制纤维蛋白溶解，使血小板增多而诱发血栓形成。

六、其它

1、肺出血：抗凝血药、奎尼丁

2、肺癌：镇静催眠药

3、肺动脉高压：减肥药、抗高血压药，口服避孕药以及静脉注射麻醉药品。

4、肺血管炎：碘化物、苯妥英钠、汞制剂、青霉素和磺胺类药物等。

第五节呼吸毒理学研究方法

一、整体试验

①大体解剖及一般情况检查

②呼吸功能检查

③肺脏的生化检查:

支气管肺泡灌洗液(BALF)的检查

肺组织羟脯氨酸的测定

④组织病理学检查

二、支气管肺泡灌洗

以纤维支气管镜嵌入到支气管以下肺段或亚肺段水平，反复以无菌生理盐水灌洗、回收的一项技术。对其回收液