普瑞巴林杂质
深圳市恒丰万达医药科技有限公司厂家商品名结构式
H&D 5,6-Dehydro Pregabalin
P-276
H&D Pregabalin Lactam
Impurity
H&D
Pregabalin Impurity B (3-Isobutylglutaric
Acid)
H&D Pregabalin Lactam
Impurity
H&D
Pregabalin Impurity III
H&D
Pregabalin Related Compound 2
H&D
Pregabalin Impurity 1H&D Pregabalin Impurity PD0224377H&D Pregabalin Impurity PD 0224378H&D rac-Pregabalin Impurity III
P-2724
残留溶剂测定法
残留溶剂测定法
残留溶剂测定法 1 简述 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用过，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中常见的残留溶剂及限度参照《中国药典》2015年版四部通则0861附表1的规定，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制订相应的限度，使其符合产品质量标准的要求。本法照气相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0521测定。 本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂的检验，也可用于指导建立各论项下具体品种的残留溶剂检查方法。 2 仪器和用具 2.1 气相色谱仪，带FID检测器，顶空进样器。 2.2 计算机，安装工作站软件。 2.3 色谱柱 2.3.1 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。2.3.1.1 非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.2 极性色谱柱固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱。 2.3.1.3 中极性色谱柱固定液为(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷，(50%)二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷，(35%)二苯基-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷，(14%)氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷，(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.4 弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷，(5%)二苯基-(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。 2.3.2 填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 3 供试品溶液和对照品溶液的制备 3.1 供试品溶液的制备 3.1.1 顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；
普瑞巴林的合成工艺
普瑞巴林的制备研究进展 摘要：普瑞巴林(Pregabalin，PGB)，化学名为(S)-( +) -3-氨甲基-5-甲基己酸，是GABA ( γ一氨基丁酸)的三位异丁基取代物，具有抗惊厥、抗癫痈、比痛及抗焦虑作用，是美国辉瑞(Pfizer)公司开发的治疗神经病理性疼痛药物Lyrica的活性成分，其结构式如下所示。作为抗惊厥药物，普瑞巴林比同类型的加巴喷丁作用更强，副作用更小，具有生物利用度高、剂景少、服用次数少等优点，是加巴喷丁的升级换代产品[1,2]。 文献报道的普瑞巴林的合成方法有多种，按类型不同可分为四类。第一类是 使用手性拆分试剂对反应过程中某一化合物进行拆分，得到或最后得到目标产 物；第二类是使用不对称催化剂进行不对称反应，得到目标产物；第三类是使用 手性配体，最后得到目标产物；最后一类合成路线是以手性化合物为原料直接合 成普瑞巴林。 关键词：普瑞巴林 1.引言 癫病是当今医学有待解决的一道难题，有研究显示，由于急性或慢性脑损伤的发生率偏高。癫病病的发病机理的复杂性导致其难治性，有约50%的患者的病情得不到有效的控制。神经病理性疼痛是指由于神经系统的损伤或疾病而产生的疼痛， I
相对于由于组织损伤而导致的急性疼痛而言。常规的止痛药如阿片类及非凿体抗炎药对它都没有明显的疗效，临床起因广泛，病理机理复杂，目前尚缺少有效治疗药物.神经痛是最难治疗的慢性疼痛综合征之一，以钝痛、灼热、刺痛为主要特征，神经痛的诱因很多，糖尿病、感染(如带状疙疹)、癌症和AIDS等均可引发神经痛。泛化性焦虑症是一种严重的慢性忧虑疾病，表现为不能控制的精神和躯体焦虑如紧张、失眠和过敏，终生发病率高达5-6 %。 γ-氨基丁酸(GABA)是一种天然存在的非蛋白组成氨基酸，在哺乳动物体内GABA是一种抑制性神经递质，约50%的中枢突触部位以GABA为递质，在大脑皮质、海马、丘脑、基底神经节和小脑起重要作用，并对机体的多种功能具有调节作用。Pregabalin是辉瑞公司开发的γ氨基丁酸类似物，临床研究结果表明，它对由糖尿病性外周神经病变及疙疹后痛觉过敏等所致的神经病理性疼痛，癫病及广泛性焦虑的部分发作均有较好的疗效，普瑞巴林是辉瑞公司开发的加巴喷丁的换代产品.与加巴喷丁相比，普瑞巴林的抗惊厥作用更强，而副作用更小，被预测为又一个“重磅炸弹”。 2.正文 2.1普瑞巴林性质 II
残留溶剂检查方法研究
原料药或制剂中有机溶剂的残留量一般要求控制在几个至几千个ppm之间，属于微量或痕量测定，与常量测定有着不同的特点。残留溶剂检查方法的选择对测定结果有着重要的影响，有时采用不同的方法测定同一个样品会得到截然不同的结果。 通过对最近一段申报资料的审评，经常发现在残留溶剂的检查方法尚不合理的情况下，若样品的色谱图中未出现溶剂峰，也未经其它系统验证，研究者就简单地作出样品无该溶剂残留的结论，进而不将其残留定入质量标准，药检所也不再进行复核。针对这种情况，从审评的角度出发，就如何评价残留溶剂检查方法的合理性谈自己的一些认识，与各位业内同仁交流。 有机残留溶剂检查一般采用气相色谱法，评价色谱系统的适用性和方法学验证资料遵循与液相色谱方法评价相同的原则，不再赘述。与液相方法不同的是，气相色谱有多种进样方式，残留溶剂检查常用直接进样法或顶空进样法。针对这两种进样方法不同的特点，评价方法合理性的要点应有所不同。对于直接进样法，应着重评价方法的灵敏度和重复性。目前已普遍用毛细管柱取代填充柱，因为毛细管柱的柱效高，其灵敏度也较填充柱大为提高。但由于毛细管柱直接进样的体积小，一般仅几微升，即使提高供试溶液的浓度，对于测定限量极低的溶剂（如：苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等）及对FID检测器响应低的溶剂（如：含氯的溶剂），其检测限一般接近或高于限量，灵敏度难以满足测定的需要。测定此类溶剂最好采用顶空进样法，对含卤素的溶剂可改用电子捕获检测器（ECD）。进样量小也易造成进样重复性差，采用内标法较外标法的结果更为准确。 顶空进样法是将大量样品中的残留溶剂富集在顶空瓶上层的气体中，对绝大多数有机溶剂而言，灵敏度较直接进样法大为提高，但顶空进样系统中存在气液两相的平衡问题，对结果准确性的影响因素增多。评价方法是否合理，应着重关注以下三个方面：1）顶空条件：顶空瓶的平衡温度和时间是最重要的参数，根据溶解样品的溶剂和待测溶剂的不同性质，达到气液平衡所需的温度和时间可能不同，应有试验数据作为选择的依据，但在申报资料中一般都未提及。判断顶空条件是否适用，一般的规律是：顶空瓶的平衡温度应低于溶解样品所用溶剂的沸点10℃以下，能满足检测灵敏度即可；对于沸点过高的溶剂，如DMF、DMSO、聚乙二醇等，用顶空进样测定的灵敏度不如直接进样，不适宜采用顶空法；顶空瓶的平衡时间一般应为30至60分钟，才能保证气液两相达到稳态平衡。 2）供试品和对照品是否平行：由于供试品和对照品的液体部分状态不完全一致而造成的基质效应会直接影响到结果的准确性。采用标准加入法可以消除基质效应，但目前在国内的申报资料中较少见到，其原因可能是方法较为繁琐，且需要消耗大量的样品，对新药研发初期样品量较少的情况或一些贵重的药品不太适用。如果申报资料中提供了回收率数据，就容易判断基质效应的大小，但由于目前对此没有强制要求，大多数资料都未对回收率进行研究。因此在评价方法时，至少应要求对照品和供试品采用相同的溶剂溶解，且液体部分的体积应完全一致。 3）重复性：由于顶空进样法存在气液平衡和气体进样的问题，粗放度较大，中国药典2005年版的要求是：内标法连续五次进样的相对标准偏差小于5％，外标法的相对标准偏差小于10％；欧洲药典则要求相对标准偏差小于15％，因此重复性应密切关注。 此外，无论是直接进样或顶空进样，都应尽量使供试液中的样品完全溶解，否则当残留溶剂被包裹在样品晶格中时就不能被检测出来，可能造成结果与实际情况完全不符。对溶解性差的样品，可采用不挥发性酸或碱的溶液、高沸点的有机溶剂、混合溶剂等来溶解样品，即使样品在加热的条件下可能被破坏，只要待测的残留溶剂不被破坏（如：测定酯类溶剂不
浅析利多卡因软膏联合普瑞巴林胶囊治疗带状疱疹后遗神经痛的效果 李英林
浅析利多卡因软膏联合普瑞巴林胶囊治疗带状疱疹后遗神经痛的效果李英林 发表时间：2018-11-15T14:32:50.967Z 来源：《健康世界》2018年18期作者：李英林[导读] 探讨利多卡因软膏联合普瑞巴林胶囊治疗带状疱疹后遗神经痛的效果。 李英林 绥化市现代男科医院 150500 摘要：目的探讨利多卡因软膏联合普瑞巴林胶囊治疗带状疱疹后遗神经痛的效果。方法选取2016年1月～2017年7月在我院门诊就诊的带状疱疹后遗神经痛患者84例，采用随机数字表法将其分为单一疗法组、联合疗法组，每组42例。单一疗法组单纯给予利多卡因软膏治疗，联合疗法组采用利多卡因软膏联合普瑞巴林胶囊治疗。比较两组带状疱疹后遗神经痛转归率；带状疱疹后遗神经痛消失时间；干预前后患者带状疱疹后遗神经痛程度、患者心理健康水平、社会功能、睡眠情况。结果联合疗法组带状疱疹后遗神经痛转归率高于单一疗法组，差异有统计学意义（P<0.05）；干预前两组带状疱疹后遗神经痛程度、患者心理健康水平、社会功能、睡眠情况的比较，差异无统计学意义（P>0.05）；干预后联合疗法组带状疱疹后遗神经痛程度、患者心理健康水平、社會功能、睡眠情况均优于单一疗法组，差异有统计学意义（P<0.05）；联合疗法组带状疱疹后遗神经痛消失时间是（15.51±1.41）d，短于单一疗法组的（24.42±2.77）d，差异有统计学意义（P<0.05）。结论利多卡因软膏联合普瑞巴林胶囊治疗带状疱疹后遗神经痛的效果确切，可有效缓解疼痛，缩短病程，加速患者康复，促进患者生活质量提高，值得推广应用。 关键词：带状疱疹后遗神经痛；利多卡因软膏；普瑞巴林胶囊 [Abstract] Objective To investigate the effect of lidocaine ointment combined with pregabalin capsule in the treatment of postherpetic neuralgia. Methods From January 2016 to July 2017，84 patients with postherpetic neuralgia were randomly divided into single therapy group and combined therapy group，with 42 cases in each group. The single therapy group was treated with lidocaine ointment alone，while the combined therapy group was treated with lidocaine ointment combined with pregabalin capsule. The prognosis of postherpetic neuralgia，the disappearance time of postherpetic neuralgia，the degree of postherpetic neuralgia，the level of mental health，social function and sleep were compared between the two groups. Results The prognosis rate of herpes zoster neuralgia in the combined therapy group was higher than that in the single therapy group，and the difference was statistically significant（P < 0.05）. The degree of postherpetic neuralgia，mental health level，social function and sleep status in group A were better than those in group B（P < 0.05）. The disappearance time of postherpetic neuralgia in group B was（15.51 + 1.41）days，shorter than that in group B（24.42 + 2.77）days，and the difference was statistically significant（P < 0.05）. Academic meaning（P<0.05）. Conclusion Lidocaine ointment combined with pregabalin capsule is effective in the treatment of postherpetic neuralgia，which can effectively relieve pain，shorten the course of disease，accelerate the rehabilitation of patients，and improve the quality of life of patients. It is worth popularizing and applying. [Keywords] postherpetic neuralgia；lidocaine ointment；Pregabalin Capsules. 带状疱疹为水痘带状疱疹病毒感染之后，水痘带状疱疹病毒在体内被激发和活化，引发相关神经炎症、坏死和带状疱疹后遗神经痛的疾病[1]。带状疱疹后遗神经痛的产生可严重影响患者生活和工作，因此，需采取有效的措施对带状疱疹后遗神经痛进行控制。目前治疗带状疱疹后遗神经痛的常用方法为药物治疗，但不同药物的应用效果存在一定的差异。利多卡因软膏可通过释放利多卡因和丙胺卡因到皮下层和皮层，通过在皮层痛觉感受器和神经末稍处积聚利多卡因和丙胺卡因而达到皮层的麻醉作用，达到缓解疼痛的目的。普瑞巴林胶囊与中枢神经系统中α2-δ位点（电压门控钙通道的一个辅助性亚基）有高度亲和力，其镇痛及抗惊厥作用可能与普瑞巴林与α2-δ亚基的结合有关。本研究按照随机数字表法将2016年1月～2017年7月我院收治的84例带状疱疹后遗神经痛患者分组，分析带状疱疹后遗神经痛采用利多卡因软膏联合普瑞巴林胶囊治疗的临床效果，现报道如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 选取2016年1月～2017年7月在我院门诊就诊的带状疱疹后遗神经痛患者84例，采用随机数字表法将其分为单一疗法组、联合疗法组，每组42例。单一疗法组男30例，女12例；年龄46～79岁，平均（59.45±2.92）岁；发病时间2个月～3年，平均（8.24±0.25）个月。联合疗法组男31例，女11例；年龄45～79岁，平均（59.13±2.18）岁：发病时间2个月～3年，平均（8.21±0.21）个月。患者知情同意本次研究，本研究经医学伦理委员会批准。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2方法 单一疗法组单纯给予利多卡因软膏治疗，每天给予疼痛区域涂抹，每天涂抹6次。共治疗6周。联合疗法组采用利多卡因软膏联合普瑞巴林胶囊治疗。其中，利多卡因软膏用法和单一疗法组相同，而普瑞巴林胶囊每次75 mg，每天2次，治疗3 d后增加至150 mg/次，每天2次。治疗6周。 1.3观察指标 比较两组带状疱疹后遗神经痛转归率；带状疱疹后遗神经痛消失时间；干预前后患者带状疱疹后遗神经痛程度（视觉模拟评分，0～10分，分值越高则疼痛越明显）[2]、患者心理健康水平、社会功能、睡眠情况（采用SF-36量表进行评估，每一项满分100分，分值越高越好）[3]。 治愈：神经痛完全消失，其他伴发症状消失，生活和工作正常，睡眠质量良好；有效：神经痛缓解，其他伴发症状减轻，生活和工作所受影响减轻，睡眠质量提高；无效：不满足治愈和有效的标准。带状疱疹后遗神经痛转归=治愈+有效[4]。 1.4统计学方法 采用统计学软件SPSS 18.0分析数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。 2结果 2.1两组患者带状疱疹后遗神经痛转归率的比较
适应症广普瑞巴林市场前景广阔0
适应症广普瑞巴林市场前景广阔 Pfizer公司开发的普瑞巴林(pregabalin/Lyrica) 是-γ-氨基丁酸的3位取代类似物，它作为该公司业已获得巨大商业成功的抗癫痫药加巴喷丁 (gabapentin/Neurontin)的相关化合物及其预期承继者，2004年7月已获欧盟批准用于管理外周神经病性疼痛及用作部分癫痈发作治疗的附加疗法药物。普瑞巴林也已于2004年12月底在美获得了批准，用于缓解糖尿病性外周神经病相关神经病性疼痛和带状疱疹后神经痛，从而成为美国迄今第一个正式获准能够同时治疗这两种神经病性疼痛的治疗药物，2005年又获得FDA批准用于成年癫痫患者部分性发作辅助治疗。200 7年6月美国FDA批准了Lyrica用于治疗纤维肌痛，这是FDA批准的第一个用于治疗纤维肌痛的药物。 由上可见普瑞巴林已被批准作为部分癫痈发作、糖尿病性外周神经病相关神经痛、带状疱疹后神经痛、纤维肌痛，其适用人群广泛。该药一上市就被看为是重磅炸弹级药物，有分析师预计到2010年销售额有望达到28亿美元。 国内4家企业已于2006年开始申报普瑞巴林，申报企业与其它药物相比算是比较少的。在我国癫痫药物市场规模不大，但糖尿病患者群巨大，该药仅用于治疗糖尿病性外周神经病相关神经病性疼痛就有望获得不错的销售，在加上其他的适应症，该药预期市场规模可观。虽然目前国内普瑞巴林适应症所涉及的治疗市场还没有成熟，如治疗糖尿病性外周神经通、纤维肌痛，但是考虑到潜在的适用人群，普瑞巴林是一个有较大潜力的品种，生产企业如果能耐心做好市场推广工作，未来一定会有不错回报。 普瑞巴林胶囊（乐瑞卡） 乐瑞卡（普瑞巴林胶囊）是新一代神经痛治疗药物，钙离子通道调节剂。通过调节过度兴奋的神经元，减少兴奋性神经递质的过度释放，用于治疗带状疱疹后神经痛等神经病理性疼痛，被众多国际指南推荐为一线治疗药物。 乐瑞卡（普瑞巴林胶囊）2004年在美国上市，已被美国FDA批准用于带状疱疹后神经痛、糖尿病外周神经痛、癫痫、纤维肌痛，并在全球80多个国家和地区上市，并已经获得SFDA批准在中国上市，首个适应症为带状疱疹后神经痛。 2007年，乐瑞卡（普瑞巴林胶囊）被《时代周刊》评为年度十大医学突破之一。 乐瑞卡（普瑞巴林胶囊）的作用特点： 乐瑞卡（普瑞巴林胶囊）可抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的α2-δ亚基，减少钙离子内流，随之减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等兴奋性神经递质的释放，从而有效控制神经病理性疼痛，并具有抗焦虑、抗惊厥的作用。 ?2010年英国NICE指南推荐乐瑞卡为唯一同时具有中枢、外周神经病理性疼痛适应症的药物 ?2007年国际疼痛学会(IASP)专家共识推荐乐瑞卡为治疗带状疱疹后神经痛一线用药物 ?2006年欧洲神经病学学会联盟（EFNS）指南推荐乐瑞卡为痛性多发性神经病、带状疱疹后神经痛、中枢性疼痛的一线用药 乐瑞卡（普瑞巴林胶囊）的优势： 快速、持久、强效缓解带状疱疹后神经痛 显著改善带状疱疹后神经痛患者睡眠障碍和疼痛总体印象 严重不良反应罕见，暂未发现药物药代动力学相互作用 服药方便，利于调整 吸收与剂量呈线性相关，且呈剂量依赖型 【药品名称】 商品名称：乐瑞卡 通用名称：普瑞巴林胶囊 英文名称：Pregabalin Capsules 【成份】普瑞巴林 【性状】本品为硬胶囊，内容物为白色至类白色粉末。 【适应症】 1、广泛性焦虑障碍
普瑞巴林的合成方法及工艺研究
普瑞巴林的合成方法及工艺研究 前言：本文简述了普瑞巴林的合成方法、工艺研究现状及最新合成方法。 摘要：普瑞巴林(pregabalin,1),化学名为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸,是神经递质γ2氨基丁酸(GABA)的一种类似物。该药由美国辉瑞公司研究开发,于2004年6月首次在欧洲上市,用于治疗癫痫病。目前,FDA已经批准其用于治疗糖尿病性外周性神经病(DPN)引起的疼痛及疱疹后神经痛(PHN)[1]。 合成路线： 普瑞巴林的合成报道较多,本研究参考文献[2-5]对其合成工艺进行改进:以亚磷酸三乙酯和氯乙酸乙酯为原料,经Arbuzov反应生成二乙氧基膦酰基乙酸乙酯(2),2在无水四氢呋喃中经钠氢催化与异戊醛发生Wittig2Horner反应生成5-甲基-2-己烯酸乙酯(3),3在四甲基胍(TM G)催化下与硝基甲烷进行Michael加成得到3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯(4),4用质量分数10%的PdC为催化剂,在甲醇中还原得到(±)-3-氨甲基-5甲基己酸(5),最后用(S)-(+)-扁桃酸拆分得到普瑞巴林(1)。 在制备3时,文献[2]采用无水乙醚作溶剂因无水乙醚易燃易爆,操作较危险,本工艺改用无水四氢呋喃作溶剂,操作较安全,且收率与用无水乙醚作溶剂相当。制备4时,首先按照文献[3]的方法,在室温下反应,反应时间长达50 h,且杂质多,收率低,本工艺将温度升至60℃,使反应时间缩短至24 h,且杂质减少,收率也由文献的66%提高到86.6%。催化氢化制备5的过程中,文献[3,5]以醋酸为溶剂进行还原,再经盐酸回流和离子交换树脂两步处理得到5,操作繁琐,本工艺以甲醇为溶剂,4经还原直接得到5,缩短了反应步骤,操作简便。这步反应同时还得到一个油状副产物6,根据光谱数据分析,推断此副产物的可能结构为4-异丁基-2-吡咯烷酮,为了进一步证实其结构,将5加热脱水,同样得到了此副产物,于是断定该副产物的结构为4-异丁基-2-吡咯烷酮。改进后的工艺,目标产物的总收率为2718%,反应步骤短,操作安全简便,有利于工业化生产。合成路线见图1。
042有机残留溶剂检查方法合理性评价的几点考虑
发布日期20050429 栏目化药药物评价>>化药质量控制 标题有机残留溶剂检查方法合理性评价的几点考虑 作者邓海星 部门 正文内容 审评三部邓海星 摘要：残留溶剂是药品质量控制中一个重要的内容。残留溶剂检查方法选择是否合 理直接关系到结果的准确性。本文拟对残留溶剂检查方法评价中应重点关注的问题进 行分析和讨论。 原料药或制剂中有机溶剂的残留量一般要求控制在几个至几千个ppm之间，属于微量或痕量测定，与常量测定有着不同的特点。残留溶剂检查方法的选择对测定结果有 着重要的影响，有时采用不同的方法测定同一个样品会得到截然不同的结果。通过对 最近一段申报资料的审评，经常发现在残留溶剂的检查方法尚不合理的情况下，若样 品的色谱图中未出现溶剂峰，也未经其它系统验证，研究者就简单地作出样品无该溶 剂残留的结论，进而不将其残留定入质量标准，药检所也不再进行复核。针对这种情况，从审评的角度出发，就如何评价残留溶剂检查方法的合理性谈自己的一些认识， 与各位业内同仁交流。 有机残留溶剂检查一般采用气相色谱法，评价色谱系统的适用性和方法学验证资料 遵循与液相色谱方法评价相同的原则，不再赘述。与液相方法不同的是，气相色谱有 多种进样方式，残留溶剂检查常用直接进样法或顶空进样法。针对这两种进样方法不 同的特点，评价方法合理性的要点应有所不同。 对于直接进样法，应着重评价方法的灵敏度和重复性。目前已普遍用毛细管柱取代 填充柱，因为毛细管柱的柱效高，其灵敏度也较填充柱大为提高。但由于毛细管柱直 接进样的体积小，一般仅几微升，即使提高供试溶液的浓度，对于测定限量极低的溶 剂（如：苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等）及对FID检测器响应低的溶剂（如：含氯的溶剂），其检测限一般接近或高于限量，灵敏度难以满足测定的需要。测定此类溶 剂最好采用顶空进样法，对含卤素的溶剂可改用电子捕获检测器（ECD）。进样量小 也易造成进样重复性差，采用内标法较外标法的结果更为准确。 顶空进样法是将大量样品中的残留溶剂富集在顶空瓶上层的气体中，对绝大多数有 机溶剂而言，灵敏度较直接进样法大为提高，但顶空进样系统中存在气液两相的平衡 问题，对结果准确性的影响因素增多。评价方法是否合理，应着重关注以下三个方面：（1）顶空条件：顶空瓶的平衡温度和时间是最重要的参数，根据溶解样品的溶剂和待测溶剂的不同性质，达到气液平衡所需的温度和时间可能不同，应有试验数据作为选
抗癫痫新药普瑞巴林
抗癫痫新药普瑞巴林 难治性癫痫是神经科临床医师必须面对的一个棘手问题。尽管近10年来有很多抗癫痫新药用于临床,但是仍然有30%～40%的患者的癫痫发作得不到有效的控制[1]。因此,研发新的抗癫药显得十分必要和迫切。特别是研发那些具有疗效显著、作用方式不同于以往抗癫痫药,并且能够提高药物联用疗效的新药尤为重要。目前,一种抗癫痫新药普瑞巴林(pregabalin,PGB,商品名Lyrica)正被推向市场。PGB是辉瑞公司开发的一种γ2氨基丁酸(GABA)受体阻滞剂。2004年7月,欧盟批准其用于治疗部分癫痫发作。2005年6月,美国FDA批准其用于治疗成年患者的部分性癫痫发作。PGB 是通过抑制中枢神经系统(CNS)中α22σ亚基蛋白,对电压依赖性Ca2+通道起作用,不论是在动物模型上,还是在临床上都表现出较好的抗癫痫作用。由于PGB对GABA受体无药理活性,吸收完全、快速、进行线性代谢,98%以上以原形通过肾脏排泄,临床应用观察简便。该药与现有的抗癫痫药物不发生药物间的相互作用,便于与其它抗癫痫药物联用以协同抗癫痫作用。因此有理由认为该药的抗癫痫应用前景非常广阔。 1药理作用基础与方式CNS的神经递质根据其作用突触后膜受体产生的效应不同而分成两种:一种为兴奋性神经递质,另一种为抑制性神经递质。脑的主要兴奋性神经递质包括谷氨酸、去甲肾上腺素、P物质等递质。对这些递质释放的抑制剂能够减少癫痫的发作。PGB就是基于这种理论研发的。 1.1化学结构PGB别名CI21008,PD2144723,化学名为(3S)232氨甲基252甲基己酸,分子式为C8H17NO2,相对分子质量为159.23,性状为白色晶状固体。 1.2药物动力学[2]口服PGB后,吸收充分且快速,1h后达最大峰浓度,重复给药后24～48h达稳态。其口服后的生物活性利用度为90%,且与剂量无关。平均半衰期为6.3h,亦与给药量及其次数无关。而最大血药浓度和血浆浓度时间与剂量呈正比。食物对PGB的吸收没有影响,因此可以在进餐时服药。在动物模型上已经证实血液中的PGB能够快速通过血脑屏障,因此能够影响CNS的兴奋性。PGB在体内的代谢率非常低(<2%),几乎只采取原形方式经过肾脏排泄。因此,当肌酐清除率<60ml/min时应该调整剂量。PGB不与血浆蛋白结合,不经肝脏代谢,不会诱导或者抑制肝药酶的代谢(如细胞色素P450系统)。这一特点还决定了它与其它药物之间无相互作用,但还有望
有机溶剂残留测定法标准操作规程
1.目的： 规范有机溶剂残留测定法检验操作，保证检验的质量。 2.范围： 适于本公司成品的重金属测定检验。 3.责任： 质量管理科、中心化验室、检验员。 4.检验依据： 《中国药典》2015年版四部有机溶剂残留测定法检查方法。 5.内容: 5.1 仪器： 气相色谱仪、顶空进样器。 5.2 试剂： 丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正丁醇、N、N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜为分析纯。 5.3 溶液配制 ◆样品溶液：精密称取本品0.2g于顶空瓶中，加二甲基亚砜2ml溶解，摇匀，即得。 ◆对照溶液：精密称取丙酮约0.05g、乙酸乙酯约0.05g、乙酸丁酯约0.05g、正丁醇约0.05g、N，N-二甲基甲酰胺约0.0088g于100ml容量瓶中，加二甲基亚砜
溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml分别约含丙酮0.5mg、乙酸乙酯0.5mg、乙酸丁酯 0.5mg 、正丁醇0.5mg、N.N—二甲基甲酰胺 0.088mg。精密量取2ml两份，分别置于20ml顶空瓶中，即得。 5.4 色谱条件与系统适用性试验 ◆色谱条件 ●色谱柱：DB-FFAP石英毛细管色谱柱（30m×0.32mm×0.5um） ●载气：高纯N2 恒流1.0ml/min 分流比：1:10 ●柱温: 初温40℃, 保持5min, 以15℃／min 的速率升温,升至220℃, 保持5min ●分流汽化温度 SPL 250℃ ●氢焰检测器温度 DFID 280℃ ◆操作方法：取对照溶液顶空进样注入气相色谱仪，按丙酮峰、乙酸乙酯峰、乙酸丁酯峰、正丁醇峰、N，N-二甲基甲酰胺峰、二甲基亚砜峰的顺序出峰，各峰间的分离度均应符合规定，理论板数不低于5000。 5.5 测定方法： 精密量取对照溶液和样品溶液各2ml分别顶空注入气相色谱仪，记录色谱图。 5.6 标准规定： 按外标法以峰面积计算出样品中各检测溶剂的含量，丙酮应不得过0.5%、乙酸乙酯应不得过0.5%、乙酸丁酯应不得过0.5%、正丁醇应不得过0.5%、N，N-二甲基甲酰胺应不得过0.088%。 6.文件变更历史 :
加巴喷丁与普瑞巴林治疗带状疱疹后神经痛的效果对比研究
加巴喷丁与普瑞巴林治疗带状疱疹后神经痛的效果对比研究 摘要目的分析带状疱疹后神经痛的治疗方法和效果。方法146例带状疱疹后神经痛患者作为研究对象，随机分为对照组（采用加巴喷丁治疗）和试验组（采用普瑞巴林治疗），各73例。比较两组治疗效果。结果试验组用药1、2、3、4周后V AS评分分别为（4.6±1.0）、（3.9±0.7）、（3.8±0.5）、（3.6±0.3）分低于对照组的（5.4±1.3）、（4.8±1.1）、（4.4±0.8）、（4.0±0.5）分（P＜0.05）；睡眠时间（5.5±1.1）、（6.7±0.9）、（7.0±1.3）、（7.1±1.0）h分别长于对照组的（4.8±0.7）、（5.4±0.8）、（5.9±1.0）、（6.3±1.2）h （P＜0.05）。结论对于带状疱疹后神经痛患者，加巴喷丁和普瑞巴林治疗均有良好疗效，其中后者效果更为明显，推荐优先选用。 关键词带状疱疹后神经痛；加巴喷丁；普瑞巴林 带状疱疹后神经痛在临床上比较常见，患者伴有顽固性的疼痛，直接影响到正常的工作和生活，尤其降低了睡眠质量[1]。选择一种安全有效的药物，是医师和患者的共同关注和探讨的重要问题。对此，本文对本院收治的146例患者进行研究，对比加巴喷丁和普瑞巴林的治疗效果，为临床用药提供科学依据，报告如下。 1 资料与方法 1. 1 一般资料选取本院2014年1月～2015年12月带状疱疹后神经痛患者146例作为研究对象。按照数字随机法分为对照组和试验组，各73例。对照组中男35例（47.9%），女38例（5 2.1%）；年龄40～90岁，平均年龄（62.7± 3.1）岁；病程1～6个月，平均病程（3.5±0.4）个月。试验组中男37例（50.7%），女36例（49.3%）；年龄38～89岁，平均年龄（6 4.0± 3.5）岁；病程1～6个月，平均病程（3.2±0.5）个月。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1. 2 诊断标准①依据《神经外科学》[2]，患者均有明确的带状疱疹病史，皮损愈合后神经痛持续4周以上；自愿参与本次研究，能够积极配合医师操作。 ②排除凝血功能障碍患者，心肝肾功能不全患者，其他因素引起的神经痛患者。 1. 3 治疗方法两组患者在治疗期间可以常规使用镇痛药物（消炎痛）、神经营养药物，积极防治恶心、呕吐、抑郁等症状。具体用药如下。 1. 3. 1 对照组采用加巴喷丁胶囊（江苏恒瑞医药公司，国药准字H20050271）口服用药，第1天一次性服用0.3 g；第2天分2次用药，0.3 g/次；第3天分3次用药，0.3 g/次。根据病情严重程度可适当增加剂量，但要≤1.8 g，共治疗4周。 1. 3. 2 试验组采用普瑞巴林胶囊（辉瑞制药公司，国药准字J20100102）
医药中常用有机溶剂分类及残留限度知识分享
医药中常用有机溶剂分类及残留限度
医药中常用有机溶剂分类及残留限度 医药中常用有机溶剂分类及残留限度 药品的残留溶剂无治疗作用并可能对人体的健康和环境造成危害，本文对国际协调大会（ICH）制订的指导原则及各国执行情况作了较为详尽的介绍。 药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中使用和产生的有机挥发性化学物质。药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。 各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调工作。经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会（ICH）的指导委员会采用。该指导原则要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进行检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。如果累加量低于或等于指导原则中的推荐量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，则必须对该药品进行残留溶剂检测。该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。在某些情况如短期（小于30天）或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可接受。
按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估）： 第一类溶剂 是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如： 苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。 第二类溶剂 是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日用药10克计算的每日允许接触量如下： 2－甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm）、1，1，2－三氯乙烯（80ppm）、1，2－二甲氧基乙烷（100ppm）、1，2，3，4－四氢化萘（100ppm）、2－乙氧基乙醇（160ppm）、环丁砜（160ppm）、嘧啶（200ppm）、甲酰胺（220ppm）、正己烷（290ppm）、氯苯 （360ppm）、二氧杂环己烷（380ppm）、乙腈（410ppm）、二氯甲烷（600ppm）、乙烯基乙二醇（620ppm）、N，N－二甲基甲酰胺 （880ppm）、甲苯（890ppm）、N，N－二甲基乙酰胺（1090ppm）、甲
ICH常用有机溶剂分类及残留限度
ICH常用有机溶剂分类及残留限度 2009-12-04 11:50 残留溶剂无防治作用并可能对人体的健康和环境造成危害，本文对国际协调大会（ICH）制订的指导原则及各国执行情况作了较为详尽的介绍。 药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中使用和产生的有机挥发性化学物质。药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。 各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调工作。经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会（ICH）的指导委员会采用。该指导原则要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进行检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。如果累加量低于或等于指导原则中的推荐量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，则必须对该药品进行残留溶剂检测。该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。在某些情况如短期（小于30天）或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可接受。 按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估）： 第一类溶剂 是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如： 苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。 第二类溶剂 是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日用药10克计算的每日允许接触量如下： 2－甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm）、1，1，2－三氯乙烯（80ppm）、1，2－二甲氧基乙烷（100ppm）、1，2，3，4－四氢化萘（100ppm）、2－乙氧基乙醇（160ppm）、环丁砜（160ppm）、嘧啶（200ppm）、甲酰胺（220ppm）、正己烷（290ppm）、氯苯（360ppm）、二氧杂环己烷（380ppm）、乙腈（410ppm）、
普瑞巴林联合加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛的疗效及安全性分析
普瑞巴林联合加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛的疗效及安全性分析 摘要目的分析普瑞巴林联合加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛的疗效及安全性。方法101例带状疱疹后神经痛患者，随机分为对照组（50例）及观察组（51例），所有患者均行基础治疗，对照组在基础治疗基础上口服加巴喷丁，观察组在基础治疗基础上口服普瑞巴林联合加巴喷丁。比较两组视觉模拟评分法（V AS）评分、生活质量评分、疼痛缓解情况及不良反应发生情况。结果观察组用药3、14、21、28 d后V AS评分均低于对照组，差异均具有统计学意义（t=2.382、5.123、7.457、12.359，P＜0.05）。观察组疼痛缓解率92.16%高于对照组60.00%，差异具有统计学意义（χ2=14.411，P＜0.05）。观察组生活质量评分为（76.28±13.46）分，高于对照组的（60.02±11.48）分，差异具有统计学意义（t=6.526，P＜0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.176，P>0.05）。结论对带状疱疹后神经痛患者给予普瑞巴林联合加巴喷丁治疗，可有效缓解患者疼痛程度，提高患者生活质量，且安全性高。 关键词普瑞巴林；加巴喷丁；带状疱疹后神经痛；疗效；安全性 带状疱疹后神经痛为临床多发的一种顽固性皮肤疾病，是指因带状疱疹病毒感染皮肤损害愈合后出现的剧烈、持续性疼痛，病发时常伴有撕裂样疼痛、闪电样疼痛、针刺样疼痛等，改变患者对炎症及刺激的敏感性，使患者惧怕触碰衣服、食欲不振、睡眠质量低下，且患者多伴有不同程度的抑郁、焦虑，甚至有自杀倾向，严重影响患者的日常生活[1，2]。本研究选取在本院接受治疗的带状疱疹后神经痛患者101例，通过对比，以探讨普瑞巴林联合加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛的疗效及安全性。报告如下。 1 资料与方法 1. 1 一般资料选取2014年7月～2016年2月在本院接受治疗的带状疱疹后神经痛患者101例，随机分为对照组（50例）及观察组（51例）。对照组男24例，女26例，年龄50～80岁，平均年龄（6 2.12±10.48）岁，其中颈胸部27例，头面部11例，腰腿部12例；观察组男25例，女26例，年龄50～81岁，平均年龄（62.16±10.46）岁，其中颈胸部26例，头面部12例，腰腿部13例。两组患者基本资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1. 2 纳入及排除标准①纳入标准：病程>3个月者；皮肤损害已经愈合但伴有持续剧烈的疼痛；V AS评分>4分者；知晓并同意本研究。②排除标准：凝血功能出现障碍者；其他疾病导致的疼痛；合并肾、心、肺功能障碍者；无法顺利完成本研究者。 1. 3 方法 1. 3. 1 对照组在口服100 mg维生素B1（山西新宝源制药有限公司，国药
食用油中有机溶剂残留的检测
食用油中有机溶剂残留的检测 国家现有标准中，对于浸出法提取的各种食用油中六号溶剂（以己烷为主）的残留量有明确的标准，其一是《食用植物油卫生标准的分析方法》（GB/T 5009.37-2003）和《进出口动植物油及油脂溶剂残留量检验方法》（SN/T 0801.23-2002），尽管方法中样品处理的具体平衡条件略有不同，但检验方法是一致的，即顶空气气相色谱法。其原理都是将样品在密闭容器中温热一定时间后，取液上气体注入气相色谱中分析。另外，在强制国家标准《大豆油》（GB 1535-2003）中，对溶剂残留量的检测也有明确的方法和质量指标。 现实油脂的生产、储存、运输中还存在混入其他有机物的可能，尤其是大宗油脂散货运输，运输工具如果之前装载过非食用的有机物质，甚至有时还会运载汽油柴油等复杂有机物，这就会造成交叉污染，食用油中含有的有机物残留，可能对人体造成潜在的危害。从检测技术角度，对这些有机溶剂的残留我们也是可以根据溶剂本身的性质来进行不同方法的检测。 一、常见有机溶剂 常见的有机溶剂有很多种，但不是所有的都可以用顶空气气相色谱法检测，下表列出一些常见有机溶剂的沸点和极性。 *注：极性指数越大标明极性越大；接近0表明接近非极性。 检测不同的有机溶剂，可根据上表中沸点的大小选择样品的平衡条件，即检测高沸点的物质应提高样品的平衡温度；根据极性大小选择合适的气相色谱柱。 由于柴油和汽油等是多碳烃类的复杂混合物，沸点范围高且无固定沸点，因此，如果食用油中混有此类物质，通过顶空气气相色谱法是无法进行残留检测的。 二、平衡条件的确定 1.平衡温度
平衡温度直接影响到食用油中残留有机溶剂的气态挥发程度，从而影响到检测结果。平衡温度越接近有机溶剂的沸点，则顶空气中挥发出的平衡气体的浓度就越大。对于有毒性的有机溶剂，建议采用相对沸点较高的平衡温度来进行平衡，这样可以更严格的检测出食用油中对人体有害的有机残留物。例如，我们在对食用油中的甲醇和氯仿实验中采用了80℃的平衡温度，出峰明显，标准曲线的灵敏度也较高。 2.平衡时间 可以考虑根据上述两国标中的30min平衡时间，该时间足以让样品中残留溶剂达到气液平衡。 3.样品质量 样品质量以密闭容器的四分之一为宜。样品质量过大，使得出峰变高，容易引起峰拖尾，造成结果误差。 三、色谱方法的选择 1.色谱柱的选择 通过实验发现，极性色谱柱HP-INNOW AX可满足大多数有机溶剂残留的检测。而对于非极性溶剂残留的检测，可选择HP-5等非极性色谱柱。 2.柱温的选择 根据检测残留有机溶剂的不同，柱温也不同，但应在检测物质沸点以上。 3.汽化室和检测器温度的选择 汽化室温度可选择140℃以上，检测器温度可选择280℃左右。 四、标准曲线的绘制 国内外标准中对溶剂残留的检测大多采用外标法，配制5-6个浓度的样品绘制标准曲线。在残留溶剂标准曲线的绘制中，将六号溶剂溶于N,N-二甲基乙酰胺（DMA）注入本底接近0的油样中，DMA易溶于多种有机溶剂，可将六号溶剂溶于油样。在检测其他有机溶剂残留时，通过实验发现，DMA也可将甲醇、乙醇、氯仿等多种有机溶剂溶解，故同样需要DMA来做分散剂。 用于标准曲线的有机溶剂应选用色谱纯试剂，否则标准曲线误差极大。 五、仪器检出限和方法检出限 1.仪器检出限 本实验采用Agilent 4890D气相色谱仪，其检出限为≤5×10-10g/s。 2.方法检出限 该方法检出限与残留溶剂方法的检出限一致，为0.10mg/kg。 六、不同有机物的残留标准 由于六号溶剂在豆油的提取过程中是必须的，因此在原油和成品油中必然会存在残留，在国家标准《大豆油》（GB 1535-2003）中明确规定，浸出法大豆原油的溶剂残留量不超过