哲学原理与世界观体系表

表观遗传学与疾病

表观遗传学与疾病及其研究进展概述摘要：表观遗传学是在基因组DNA 序列不发生变化的条件下，基因表达发生的改变也是可以遗传的，导致可遗传的表现型变化。表观遗传学主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA调控、基因组印记、假基因、内含子、核糖开关等。和表观遗传学相关的疾病主要有肿瘤、心血管病、成瘾、自身免疫系统性病等。本文就表观遗传学与疾病进行综述。关键词：表观遗传学疾病一、表观遗传学的基本概念经典遗传学认为遗传的分子基础是核酸，生命的遗传信息储存在核算的碱基序列上，碱基序列的改变会引起生物体表现型的改变，而这种改变可以从上一代传递到下一代。然而，随着遗传学的发展，人们发现，DNN、组蛋白、染色体水平的修饰也会造成基因表达模式的变化，并且这种改变是可以遗传的。这种通过有丝分裂或减数分裂来传递非DNA序列遗传信息的现象成为表观遗传，表观遗传学是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传修饰，即探索从基因演绎为表型的过程和机制的一门学科[1]。Epigenetics这一名词的中文译法有多种，常见的有“表观遗传学”、“表现遗传学”、“后生遗传学”、“外因遗传学”、“表遗传学”、“外区遗传学”等等。表观遗传学是Waddington于1942年在描述生物体的基因型与表型之间的因果关系时提出的，他指出基因型的遗传(heredity)或传承(inheritance)是遗传学研究的主旨，而基因型产生表型的过程则属于表观遗传学研究的范畴，他把表观遗传学描述为一个控制从基因型到表现型的机制。随着遗传学的快速发展，这个词的意思越来越窄[ 2]。1987年，Holliday指出可在两个层面上研究高等生物的基因属性：第一个层面是基因的世代间传递的规律，这是遗传学；第二个层面是生物从受精卵到成体的发育过程中基因活性变化的模式，这是表观遗传学。1994年，Holliday又指出基因表达活性的变化不仅发生在发育过程中，而且也发生在生物体已分化的细胞中；基因表达的某种变化可通过有丝分裂的细胞遗传下去，他进一步指出表观遗传学研究的是“上代向下代传递的信息，而不是DNA序列本身”，是一种“不以DNA序列的改变为基础的细胞核遗传”。1999年，Wollfe把表观遗传学定义为研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达的改变。表观遗传学 (epigenetics) 与遗传学是一个对应的关系，是研究表观遗传变异的遗传学分支的学科。它现在有很多新的定义，在非神经学中它的定义是不依赖于染色体上DNA序列的改变却能稳定遗传的表型变化。在Allis et al最近的一本书中可以找到两种定义，一个是：表观遗传是和DNA突变无关的可遗传的表型变化；另一个定义是：染色质调节的基因转录水平的变化，这种变化不涉及DNA序列的改变[ 3]。从1989到2008年期间和表观遗传相关的著作将近6000多本，不论人们怎样定义表观遗传学，它始终在研究中占有重要地位，The National Institutes of Health 把表观遗传学描述为：在控制基因的活性和表达方面和遗传的变化相关，是一个细胞转录水平长期、稳定的改变因素，但并不一定是必须的遗传因素。本文就针对表观遗传学的内容以及与其相关的疾病进行综述。

表观遗传学修饰与肿瘤耐药关系的进展研究

表观遗传学修饰与肿瘤耐药关系的进展研究本文就DNA甲基化和组蛋白乙酰化与恶性肿瘤耐药的关系及其在逆转耐药中的作用方面的研究进展述之如下。 1 DNA甲基化和组蛋白乙酰化 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA复制以后,在DNA甲基化酶的作用下,将S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基转移到DNA分子中胞嘧啶残基的第5位碳原子上,随着甲基向DNA分子的引入,改变了DNA分子的构象,直接或通过序列特异性甲基化蛋白、甲基化结合蛋白间接影响转录因子与基因调控区的结合。目前发现的DNA甲基化酶有两种:一种是维持甲基转移酶;另一种是重新甲基转移酶。组蛋白乙酰化染色质的基本单位为核小体,核小体是由组蛋白八聚体和DNA缠绕而成。组蛋白乙酰化是表观遗传学修饰的另一主要方式,它属于一种可逆的动态过程。 DNA甲基化与组蛋白乙酰化的关系由于组蛋白去乙酰化和DNA甲基化一样,可以导致基因沉默,学者们认为两者之间存在串扰现象。 2 表观遗传学修饰与恶性肿瘤耐药基因下调导致耐药在恶性肿瘤中有一些抑癌基因和凋亡信号通路的基因通过表观遗传学修饰的机制下调,并与化疗耐药有关。其中研究比较确切的一个基因是hMLH1,它编码DNA错配修复酶。此外,由于表观遗传学修饰造成下调的基因,均可导致恶性肿瘤耐药。基因上调导致耐药在恶性肿瘤中,表观遗传学修饰的改变也可导致一些基因的上调,包括与细胞增殖和存活相关的基因。上调基因FANCF编码一种相对分子质量为420XX的蛋白质,与肿瘤的易感性相关。20XX年,Taniguchi等证实在卵巢恶性肿瘤获得耐药的过程中,FANCF基因发生DNA去甲基化和重新表达。另一个上调基因Synuclein-γ与肿瘤转移密切相关。同样,由表观遗传学修饰导致的MDR-1基因的上调也参与卵巢恶性肿瘤耐药的形成。 3 表观遗传学修饰机制在肿瘤治疗中的应用 DNA甲基化抑制剂目前了解最深入的甲基化抑制剂是5-氮杂脱氧胞苷(5-aza-dc)。较5-氮杂胞苷(5-aza-C)相比,5-aza-dc首先插入DNA,细胞毒性比较低,并且能够逆转组蛋白八聚体中H3的第9位赖氨酸的甲基化。有关 5-aza-dc治疗卵巢恶性肿瘤的体外实验研究结果表明,它能够恢复一些沉默基因的表达,并且可以恢复对顺柏的敏感性,其中最引人注目的是hMLH1基因。有关

表观遗传学

表观遗传学比较通俗的讲表观遗传学是研究在没有细胞核DNA序列改变的情况时，基因功能的可逆的、可遗传的改变。也指生物发育过程中包含的程序的研究。在这两种情况下，研究的对象都包括在DNA序列中未包含的基因调控信息如何传递到（细胞或生物体的）下一代这个问题。表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等；表观基因组学(epigenomics)则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。所谓DNA甲基化是指在DNA 甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团。正常情况下，人类基因组“垃圾”序列的CpG二核苷酸相对稀少，并且总是处于甲基化状态，与之相反，人类基因组中大小为100—1000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛则总是处于未甲基化状态，并且与56%的人类基因组编码基因相关。人类基因组序列草图分析结果表明，人类基因组CpG岛约为28890个，大部分染色体每1 Mb就有5—15个CpG岛，平均值为每Mb含10．5个CpG岛，CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系[9]。由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系，特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题，DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。几十年来，ＤＮＡ一直被认为是决定生命遗传信息的核心物质，但是近些年新的研究表明，生命遗传信息从来就不是基因所能完全决定的，比如科学家们发现，可以在不影响ＤＮＡ序列的情况下改变基因组的修饰，这种改变不仅可以影响个体的发育，而且还可以遗传下去。这种在基因组的水平上研究表观遗传修饰的领域被称为“表观基因组学(epigenomics）”。表观基因组学使人们对基因组的认识又增加了一个新视点：对基因组而言，不仅仅是序列包含遗传信息，而且其修饰也可以记载遗传信息。摘要表观遗传学是研究没有DNA 序列变化的可遗传的基因表达的改变。遗传学和表观遗传学系统既相区别、彼此影响，又相辅相成，共同确保细胞的正常功能。表观遗传学信息的改变，可导致基因转录抑制、基因组印记、细胞凋亡、染色体灭活以及肿瘤发生等。关键词表观遗传学；甲基化；组蛋白修饰；染色质重塑；非编码RNA 调控；副突变表观遗传学( epigenetics) 是研究没有DNA序列变化的可遗传的基因表达的改变。它最早是在1939 年由Waddington在《现代遗传学导论》一书中提出，当时认为表观遗传学是研究基因型产生表型的过程。1996 年，国内学术界开始介绍epigenetics 研究，其中译名有表遗传学、表观遗传学、表型遗传修饰等10 余种，其中，表观遗传学、表遗传学在科技文献中出现的频率较高。 1 表观遗传学调控的分子机制基因表达正确与否，既受控于DNA 序列，又受制于表观遗传学信息。表观遗传学主要通过DNA 的甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA 调控等方式控制基因表达。近年发现，副突变也包含有表观遗传性质的变化。 1.1 DNA 甲基化DNA 甲基化是由酶介导的一种化学修饰，即将甲基选择性地添加到蛋白质、DNA 或RNA上，虽未改变核苷酸顺序及组成，但基因表达却受影响。其修饰有多种方式，即被修饰位点的碱基可以是腺嘌呤N!6 位、胞嘧啶的N!4 位、鸟嘌呤的N!7 位和胞嘧啶的C!5 位，分别由不同的DNA 甲基化酶催化。在真核生物DNA 中，5- 甲基胞嘧啶是唯一存在的化学性修饰碱基，CG 二核苷酸是最主要的甲基化位点。DNA 甲基化时，胞嘧啶从DNA 双螺旋突出，进入能与酶结合的裂隙中，在胞嘧啶甲基转移酶催化下，有活性的甲基从S- 腺苷甲硫氨酸转移至胞嘧啶5' 位上，形成5- 甲基胞嘧啶( 5mC)。DNA 甲基化不仅可影响细胞基因的表达，

肿瘤和神经系统疾病的表观遗传机制

项目名称：肿瘤和神经系统疾病的表观遗传机制首席科学家：裴钢中国科学院上海生命科学研究院起止年限：2005.12至2010.11 依托部门：中国科学院

一、研究内容关键科学问题本项目将探索和回答：细胞内DNA甲基化和染色质修饰的表观遗传谱式的建立及其动态平衡的维持机制；表观遗传信息对基因的选择性表达和对生命活动的调控机制；表观遗传失调在肿瘤和神经退行性疾病发生、发展中的作用机制。研究内容本项目组织了国内优秀团队，分四个部分八个课题，开展从基础到临床，临床到基础两个方向的研究，将细胞增生性疾病（肿瘤）和（神经）细胞退行性疾病与正常生命活动过程的表观遗传学研究有机结合起来。第一部分采用模拟正常生理状态的细胞、动物模型，从分离筛选调控染色质修饰的因子出发，研究细胞如何建立和维持表观遗传谱式的机制，阐明负责细胞增殖、分化与功能特化的关键基因在染色质水平上的转录调控规律。第二部分从基础和病理两个方面研究肿瘤细胞去分化及无节制增殖的表观遗传学基础，揭示肿瘤发展的不同阶段DNA甲基化和染色质重塑的异常及其动态变化。第三部分研究神经细胞生长、分化和死亡过程的表观遗传调控机制，揭示神经退行性疾病发生、发展各阶段中重要功能基因DNA甲基化、组蛋白修饰及染色质重塑的动态变化特征，研究引起神经细胞定向分化及病变的环境因素对表观遗传网络的影响。第四部分针对正常细胞生长分化与疾病状态下基因组甲基化谱式重编的普遍性和重要性，以表观基因组平台和生物信息学分析为手段，结合基础和临床研究资料，规模化系统鉴定发生表观遗传调控异常的疾病相关基因，确定这些基因在药物筛选与诊断治疗方面的意义。本项目四个部分，分别侧重于表观遗传学基础问题、肿瘤细胞去分化与增生、神经退行性疾病中神经元的分化与死亡和高通量生物信息学分析，进行较系统的表观遗传学研究，既突出重点，又相互促进。二、预期目标总体目标：本项目瞄准肿瘤与神经退行性疾病的表观遗传学基本问题，整合国内优秀团队，通过从基础到临床，临床到基础二个方向的研究，从染色质水平上揭示表观遗传调控缺陷及其动态变化与胃癌、结肠癌、乳腺癌等肿瘤及以老年痴呆症为代表的神经退行性疾病发生、发展的关系；阐明引起相关功能基因发生表观遗传调控紊乱的关键信号分子、途径及网络；绘制一个正常生长分化过程中细胞响应内外因子变化而发生分化、功能特化及死亡，连接受体、转录因子、转录调控顺式元件及染色质修饰酶的运行通路，从而建立研究病理变化的参照系统；获得一批

表观遗传学与癌症肿瘤

表观遗传学与癌症肿瘤卢向成20121220 摘要：表观遗传学是指研究基因表达或蛋白表达的改变不涉及DNA序列变化,但又可以通过细胞分裂和增殖而稳定遗传现象的遗传学分支领域。其研究对象是表观遗传修饰,目前认识到的表观遗传修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等。近年来,随着人们对表观遗传学认识的深入,尤其是DNA甲基转移酶抑制物、组蛋白乙酰化抑制剂等在治疗肿瘤患者的成功临床应用,表观遗传学逐渐成为肿瘤研究的热点。主要对DNA甲基化和组蛋白修饰两种表观遗传修饰的分子调控机制、与肿瘤发生的关系及其在肿瘤的表观遗传治疗中的研究进展作一综述。关键词：表观遗传学、癌症、肿瘤 1表观遗传学表表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化（DNA methylation），基因组印记（genomic impriting），母体效应（maternal effects），基因沉默（gene silencing），核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑（RNA editing）等。表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等；表观基因组学(epigenomics)则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。 2癌症肿瘤中存在表观遗传修饰的异常 2.1 DNA甲基化修饰与癌症肿瘤 DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNMTs)的催化下,将甲基基团转移到胞嘧啶碱基上的一种修饰方式。它主要发生在富含双核苷酸CpG岛的区域,在人类基因组中有近5万个CpG岛[5]。正常情况下CpG岛是以非甲基化形式(活跃形式)存在的，DNA甲基化可导致基因表达沉默。DNMTs的活性异常与疾病有密切的关系,例如位于染色体上的DNMT3B基因突变可导致ICF综合征。有报道[6]表明，重度女性侵袭性牙周炎的发生与2条X染色体上TMP1基因去甲基化比例增高有关。DNMT基因的过量表达与精神分裂症和情绪障碍等精神疾病的发生也密切相关。风湿性疾病等自身免疫性疾病特别是系统性红斑狼疮(SLE)与DNA甲基化之间关系已经确定[7]，在SLE病人的T细胞发现DNMTs活性降低导致的异常低甲基化。启动子区的CpG岛过度甲基化使抑癌基因沉默,基因组总体甲基化水平降低导致一些在正常情况下受到抑制的基因如癌基因被激活[8],都会导致细胞癌变，进而导致癌症的产生。 2.2 组蛋白修饰与癌症肿瘤组蛋白的修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等,组成各种组蛋白密码。其中,研究最多的是乙酰化、甲基化。一般来说，组蛋白乙酰化标志着其处于转录活性状态;反之，组蛋白低乙酰化或去乙酰化表明处于非转录活性的常染色质区域或异染色质区域。乙酰化修饰需要乙酰化转移酶(HATs)和去乙酰化酶(HDACs)参与。组蛋白修饰酶异常可导致包括癌症在内的各

国家基金申报书：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制0-G---1

项目名称：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制首席科学家：尚永丰北京大学起止年限：2011.1至2015.8 依托部门：教育部

二、预期目标总体目标：本项目瞄准表观遗传学研究的前沿，整合国内优秀研究人员，系统深入地开展恶性肿瘤发生发展及侵袭转移的表观遗传学研究。本项目的总体目标如下：阐明表观遗传关键机制即DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA对基因表达调控的影响；明确表观遗传调控在乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移中的作用；揭示EMT过程中的表观遗传学变化及细胞重编程机制；阐明细胞微环境在肿瘤转移中的作用及机制；整合各种信息数据，描绘乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移的分子调控网络。通过本项目的实施，建立和完善表观遗传学研究的新的技术体系，实现我国在生命科学及医学研究领域的理论创新，为恶性肿瘤预警、诊断、治疗和药物筛选提供新思路、新途径和新靶标，发现几个潜在的可以用于乳腺癌、肺癌诊断的分子标志物及药物治疗的分子靶标，并在本项目的实施过程中建立一支具有国际竞争力的研究团队。五年预期目标： 1、发现一批新的组蛋白修饰因子，探明组蛋白修饰与DNA甲基化之间相互作用的分子机制，筛选一批肿瘤相关ncRNA，鉴定一批具有潜在临床应用价值的肿瘤诊断及治疗的新的ncRNA分子靶标；鉴定一批新的EMT关键调控因子；发现针对转移型乳腺癌、肺癌的新的有效治疗靶点。 2、建立一整套适应于恶性肿瘤表观遗传学研究的技术平台和技术体系。 3、培养一批中青年学术带头人和学术骨干；培养研究生（含硕、博）50名以上、博士后12名以上。 4、在国际一流杂志（IF>10）发表论文8篇以上，在有影响力的杂志（IF>5）上发表论文25篇以上。

恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制

项目名称：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制首席科学家：尚永丰北京大学起止年限：2011.1至2015.8 依托部门：教育部

表观遗传学与肿瘤

表观遗传学与肿瘤表观遗传学是指研究基因表达或蛋白表达的改变不涉及DNA 序列变化，但又可以通过细胞分裂和增殖而稳定遗传现象的遗传学分支领域。其研究对象是表观遗传修饰，表观遗传修饰主要包括DNA 甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等。DNA 甲基转移酶抑制物、组蛋白乙酰化抑制剂等在治疗肿瘤患者的成功临床应用，表观遗传学逐渐成为肿瘤研究的热点。主要对DNA 甲基化和组蛋白修饰两种表观遗传修饰的分子调控机制、与肿瘤发生的关系及其在肿瘤的表观遗传治疗中的研究进展作一综述自20 世纪70 年代美国提出攻克癌症计划起，至今已逾30 年，全球花费大量人力、物力致力于肿瘤的研究。现在对肿瘤发生、发展的机制有了初步的了解，但还未真正认清癌变的本质。人类基因组计划（human genome project，HGP）基本完成后，研究基因的表达调控成为了解肿瘤发生机制的关键问题之一。最近，研究发现基因的表达不仅取决于基因本身，还取决于不改变基因序列的表观遗传修饰（epigeneticmodification）。表观遗传修饰对于肿瘤的发生、诊断和治疗等具有重要意义。异常的表观遗传修饰会使基因错误地表达，引起代谢紊乱和疾病甚至肿瘤的发生。表观遗传修饰有DNA 的甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控4 种方式，其中，DNA 甲基化和组蛋白修饰是主要的［1-2］。

笔者对上述2 种表观遗传修饰的分子调控机制、与肿瘤发生的关系及其在肿瘤的表观遗传治疗中的研究进展作一综述。 1 表观遗传学表观遗传的概念是1942 年由Waddington 提出的［3］。目前，表观遗传被定义为DNA 序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变，也就是说基因型未变化而表型却发生了改变，这种变化是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质的改变，并且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定地传递下去［4］。该表现型变化因没有直接涉及基因的序列信息，因而是“表观”的，称为表观遗传修饰，又叫表观遗传变异。于是，遗传学的研究又开辟了一个新的领域———表观遗传学。表观遗传对人体组织中多种类型细胞的生长和分化都是至关重要的，像X 染色体失活等一些正常细胞生理过程都是由表观遗传决定［5］。包括肿瘤细胞在内，表观遗传在控制细胞行为方面扮演着重要的角色。表观遗传修饰主要包括DNA 以及一些与DNA 密切相关的蛋白质（例如组蛋白）的化学修饰，另外，某些非编码的RNA 也在表观遗传修饰中起着重要的作用。因此，表观遗传修饰能从多个水平上调控基因的表达：在DNA 水平，DNA共价结合修饰基团，使序列相同的等位基因处于不同修饰状态，如DNA 甲基化；在蛋白质水平，通过对蛋白质的修饰或改变其构象实现对基因表达的调控，如组蛋白修饰；在染色质水平，通过染色质位置、结构的变化实现对基因表达的调控，如染色质重塑；在RNA 水平，非编码RNA 可通过某些机制实现对基因转录以及转录后

表观遗传学和人类疾病

表观遗传学与人类疾病张永彪，褚嘉祐（中国医学科学院中国协和医科大学医学生物学研究所遗传室，昆明 650118） GeneTex超过10年小鼠单克隆&杂交瘤技术, 国际领先的抗体生产线!快来申请多种抗体试用装>> >>表观遗传是指DNA序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其它可遗传物质发生的改变，即基因型未发生变化而表型却发生了改变，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。表观遗传改变从以下3个层面上调控基因的表达，DNA修饰：DNA共价结合一个修饰基团，使具有相同序列的等位基因处于不同的修饰状态；蛋白修饰：通过对特殊蛋白修饰或改变蛋白的构象实现对基因表达的调控；非编码RNA的调控：RNA可通过某些机制实现对基因转录的调控以及对基因转录后的调控，如RNA干扰(RNA interference,RNAi)。表观遗传学研究包括染色质重塑、DNA甲基化、X染色体失活，非编码RNA调控4个方面，任何一方面的异常都将影响染色质结构和基因表达，导致复杂综合征、多因素疾病以及癌症。和DNA的改变所不同的是，许多表观遗传的改变是可逆的，这就为疾病的治疗提供了乐观的前景。本文对表观遗传四个方面的研究进展以及表观遗传疾病的发病机制进行分析和总结。 1 染色质重塑与人类疾病核小体结构的存在为染色质包装提供了便利，但DNA与组蛋白八聚体紧密结合却为基因的表达设置了障碍，要打破这一障碍获得有活性的染色质结构，可通过染色质重塑来实现。染色质重塑是指在能量驱动下核小体的置换或重新排列。它改变了核小体在基因启动子区的排列，增加了基础转录装置和启动子的可接近性。染色质重塑的发生和组蛋白N 端尾巴修饰密切相关，尤其是对组蛋白H3和H4的修饰。修饰直接影响核小体的结构，并为其它蛋白提供了和DNA作用的结合位点。染色质重塑和组蛋白修饰均由各自特异的复合物来完成，两者发生的先后顺序与启动子序列的特异性有关；后与启动子结合的复合物有助于维持两个复合物与启动子的稳定结合，且两复合物又可相互加强对方的功能。染色质重塑复合物、组蛋白修饰酶的突变均和转录调控、DNA甲基化、DNA重组、细胞周期、DNA的复制和修复的异常相关，这些异常可以引起生长发育畸形，智力发育迟缓，甚至导致癌症。 1.1 ATP依赖的染色质重塑与人类疾病

表观遗传学简介及其与有关疾病的联系

表观遗传学及其与有关疾病的联系刘松鹤（山东理工大学生命科学学院，山东淄博255000）摘要：表观遗传学是指以不涉及到核苷酸序列的改变，但可以通过有丝分裂和减数分裂进行遗传的生物现象为内容的生命学科。本文将细致的介绍表观遗传学所涉及的调控机制来加以对其了解，并将阐述其与有关疾病的关系。关键词：表观遗传学、调控机制、疾病 Epigenetics and it with the relationship between the Disease LIU Song-he （Shandong University of Technology School of Life Sciences，Shandong Zibo 255000） Abstract: Epigenetics refers to not related to the sequence of nucleotides changed, but can be by mitosis and meiosis of genetic biological phenomenon for content of life science. This paper will introduce the meticulous epigenetics involves the regulatory mechanisms to be the understanding, and describes the relationship with the disease. Keywords: epigenetics, control mechanism, disease 引言表观遗传学是研究表观遗传变异的遗传学分支学科。表观遗传变异(epigenefie variation)是指，在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化。早在1942年的时候，C．H．Waddington就首次提出了Epigenetics一词，并指出表观遗传与遗传是相对的，主要研究基因型和表型的关系。几十年后，霍利迪(R．Holiday)针对Epigenetics提出了更新的系统性论断，也就是人们现在比较统一的认识，即表观遗传学研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达改变”。（1）表观遗传学涉及到DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑和非编码RNA调控等内容(2)。 1调控机制表观遗传学通过DNA的甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控4种方式来控制表观遗传的沉默。（3）可以说，任何一方面的异常都将影响染色质结构和基因表达。1．1 DNA的甲基化在DNA共价修饰中，最主要的是DNA甲基化，它普遍存在于动植物细胞以及细菌中，是表观遗传学的重要研究内容之一。它由DNA甲基转移酶(Dnmt)家族以S一腺苷甲硫氨酸(SAM)作为甲基供体，将C转变为5一甲基胞嘧啶(5MC)，在真核生物DNA中，5一甲基胞嘧啶是唯一存在的化学性修饰碱基。cG二核苷酸是最主要的甲基化位点。由于DNA甲

表观遗传学与心血管疾病

表观遗传学与心血管疾病发表时间：2016-08-01T14:39:54.300Z 来源：《医药前沿》2016年7月第21期作者：白玉婷周白丽 [导读] 表观遗传学是指DNA序列不发生改变的情况下生物表型和基因表达模式发生改变，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA等。白玉婷周白丽 (青海省人民医院青海西宁 810001) 【摘要】表观遗传学指编码序列未发生改变的情况下基因表达模式发生稳定遗传且具有可逆性。研究发现表观遗传学在心血管疾病中发挥了极其重要的作用。本文总结了表观遗传学在高血压、冠心病、心肌病、先天性心脏病等疾病中的角色和作用。【关键词】表观遗传学；DNA甲基化；心血管疾病【中图分类号】R394 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）21-0016-02 Epigenetics and cardiovascular disease Bai Yuting, Zhou Baili. The People's Hospital of Qinghai Province, Qinghai Province, Xining 810001, China 【Abstract】Epigenetics refers to the coding sequence without change of gene expression patterns in stable genetic and reversible. The study found that epigenetics play an important role in cardiovascular disease. This article summarizes the epigenetics in disease such as hypertension, coronary heart disease, cardiomyopathy, congenital heart disease the role and function. 【Key words】Epigenetics; DNA methylation; Cardiovascular disease (CVD) 表观遗传学是指DNA序列不发生改变的情况下生物表型和基因表达模式发生改变，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA等。其不仅可以调控基因的表达、转录和蛋白质的生成，在肿瘤、心血管、神经系统等疾病的发生和防治中也具有十分重要的作用。心血管病是一种严重威胁人类健康的常见病，本文就表观遗传学与心血管疾病的关系进行综述。 1.高血压病 α-内收蛋白基因作为原发性高血压的候选基因之一，其启动子甲基化水平降低会增加原发性高血压的发病风险，并具有明显的性别差异，即原发性高血压女性患者的α-内收蛋白启动子CpG1位点甲基化水平比正常对照组显著降低，但男性患者与正常对照组相比无显著性差异，而CpG2～5位点甲基化水平在男性患者中比正常对照组低，女性患者甲基化水平则与正常对照组无差异[1]。PPARγ、血管紧张素转换酶基因的甲基化异常可影响高血压的发病过程[2]。miRNA在高血压的发病过程中也起重要作用，miRNA-130a可调节血管平滑肌细胞的增殖，miRNA-155通过影响血管紧张素II受体的表达而参与调控肾素血管紧张素醛固酮系统的活性，而miRNA-17、21、145、204、208等通过血管内皮损伤、血小板损伤、血管再生、心肌肥厚等途径参与高血压的发病[3]。 2.动脉粥样硬化及冠心病动脉粥样硬化指发生在大、中动脉，以粥样硬化斑块形成为病理特征的血管改变，是多种疾病的病理基础。一项外周血白细胞基因组甲基化的研究认为，基因组甲基化水平与冠心病发病率及冠心病危险因素暴露率呈正相关[4]。李录等[5]综述了雌、雄激素受体基因、单羧酸转运蛋白、P53、细胞外超氧化酶歧化物基因、组织因子途径抑制物2基因、血小板生长因子A、金属基质酶2，7，9等动脉粥样硬化相关基因的甲基化异常与动脉粥样硬化的发生发展有关。Dong等[6]发现心肌梗死区miRNA-21表达显著降低，而在边缘区的表达明显上调。另外，在心肌梗死模型中miRNA-1和miRNA-26的表达也明显升高[7]，提示miRNA-1和miRNA-26可能参与心肌梗死后诱导的心肌细胞凋亡过程。 3.心肌肥厚和心肌病研究发现，脱乙酰作用由HDACs相互联系而抑制转录，缺乏HDAC1和HDAC2的大鼠显示严重心脏畸形和扩张性心肌病[8]。I型HDAC 的过度表达导致心室厚度增加[9]，而4月龄鼠特发性心脏病中HDAC3的缺如导致严重的心脏肥大[10]。Divakaran等[11]发现心脏特异性的miRNA-208可以调节心肌细胞肥大、纤维化。另有报道[12]，人类心肌病及心肌组织形成时甲基化的状态是不同的，且在不同的心脏样本中鉴别出的三个基因位点(IECAM1、PECAM1、AMOTL2)的甲基化状态与基因表达的调控密切相关。 4.先天性心脏病先天性心脏病是所有出生缺陷的首位疾病，给家庭、医疗及社会带来了沉重的负担。Vallaster等[13]认为，Nkx2.5作为一个关键的转录因子, 调控心肌前体细胞的发展，与组蛋白脱甲基酶或组蛋白甲基转移酶共同协调心脏基因的表达, 若Nkx2.5发生突变, 可导致先天性心脏病发生。miRNAs缺失会造成包括心脏在内的严重的发育畸形。研究发现，79％心脏部位Dicer（合成miRNAs的一种关键核酸内切酶）缺失的胎鼠呈现右室双出口表型伴室间隔缺损[14]。另有研究发现敲除Dicer的心脏神经脊细胞（心脏大血管及流出道形成的关键因素）无法在心脏大血管及流出道形成中起关键作用，导致心血管畸形[15]。 5.总结心血管疾病是当前威胁人类健康的重要疾病，寻找其分子机制的靶向治疗已成为学科研究重点。综上所述，表观遗传学与心血管疾病密切相关，因此，作为心血管疾病新的诊疗工具，利用其修饰上的可逆性，有助于寻找有效的干预靶点。【参考文献】 [1]Zhang LN,Liu PP,Wang L,et al.Lower ADD1 gene promoter DNA methylation increases the risk of essential hypertension[J].PLoS One,2013,8(5):e63455. [2]张扬,邹晓译,刘双江等. PPARγ C161→T、α-内收蛋白Gly460Trp基因多态性与原发性高血压的关系[J].疑难病杂志,2014,13(6):563-566. [3]孙吉,陈小平.MiRNA与心血管疾病的关系[J].分子诊断与治疗杂志,2011,3(3):192-199. [4]Kim M,Long TI,Arakawa K,et al.DNA methylation as a biomarker for cardiovascular disease risk[J].PLOS One,2010,5(3):e9692. [5]李录,贾绍斌.DNA甲基化与动脉粥样硬化的研究进展[J].宁夏医科大学学报,2013,35(5) : 598-601. [6]Dong SM,Cheng YH,Yang J,et al.MiRNA expression signature and the role of miRNA-21 in the early phase of acute myoeardial infarction[J].ASBMB,2009,284(43):29514-29525. [7]Shan ZX,Lin QX,Fu YH,et a1.Upregulated expression of miR-1/miR-206 in a rat model of myocardial infarction[J].Biochem Biphys

表观遗传学及疾病

表观遗传学与疾病李光雷中国农业科学院棉花研究所摘要：表观遗传学是在基因组DNA 序列不发生变化的条件下，基因表达发生的改变也是可以遗传的，导致可遗传的表现型变化。表观遗传学主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA调控、基因组印记、假基因、内含子、核糖开关等。和表观遗传学相关的疾病主要有肿瘤、心血管病、成瘾、自身免疫系统性病等。本文就表观遗传学与疾病进行综述。关键词：表观遗传学疾病一、表观遗传学的基本概念经典遗传学认为遗传的分子基础是核酸，生命的遗传信息储存在核算的碱基序列上，碱基序列的改变会引起生物体表现型的改变，而这种改变可以从上一代传递到下一代。然而，随着遗传学的发展，人们发现，DNN、组蛋白、染色体水平的修饰也会造成基因表达模式的变化，并且这种改变是可以遗传的。这种通过有丝分裂或减数分裂来传递非DNA序列遗传信息的现象成为表观遗传，表观遗传学是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传修饰，即探索从基因演绎为表型的过程和机制的一门学科[1]。Epigenetics这一名词的中文译法有多种，常见的有“表观遗传学”、“表现遗传学”、“后生遗传学”、“外因遗传学”、“表遗传学”、“外区遗传学”等等。表观遗传学是Waddington于1942年在描述生物体的基因型与表型之间的因果关系时提出的，他指出基因型的遗传(heredity)或传承(inheritance)是遗传学研究的主旨，而基因型产生表型的过程则属于表观遗传学研究的范畴，他把表观遗传学描述为一个控制从基因型到表现型的机制。随着遗传学的快速发展，这个词的意思越来越窄[ 2]。1987年，Holliday指出可在两个层面上研究高等生物的基因属性：第一个层面是基因的世代间传递的规律，这是遗传学；第二个层面是生物从受精卵到成体的发育过程中基因活性变化的模式，这是表观遗传学。1994年，Holliday又指出基因表达活性的变化不仅发生在发育过程中，而且也发生在生物体已分化的细胞中；基因表达的某种变化可通过有丝分裂的细胞遗传下去，他进一步指出表观遗传学研究的是“上代向下代传递的信息，而不是DNA 序列本身”，是一种“不以DNA序列的改变为基础的细胞核遗传”。1999年，Wollfe把表观遗传学定义为研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达的改变。表观遗传学(epigenetics) 与遗传学是一个对应的关系，是研究表观遗传变异的遗传学分支的学科。它现在有很多新的定义，在非神经学中它的定义是不依赖于染色体上DNA序列的改变却能稳定遗传的表型变化。在Allis et al最近的一本书中可以找到两种定义，一个是：表观遗传是和DNA突变无关的可遗传的表型变化；另一个定义是：染色质调节的基因转录水平的变化，这种变化不涉及DNA序列的改变[ 3]。从1989到2008年期间和表观遗传相关的著作将近6000多本，不论人们怎样定义表观遗传学，它始终在研究中占有重要地位，The National Institutes of Health 把表观遗传学描述为：在控制基因的活性和表达方面和遗传的变化相关，是一个细胞转录水平长期、稳定的改变因素，但并不一定是必须的遗传因素。本文就针对表观遗传学的内容以及与其相关的疾病进行综述。二、表观遗传学的内容和分子机制 1. 1DNA甲基化尽管DNA碱基的共价修饰从1948年开始就一直在研究，但直到1969年Griffith 和Mahler才提出DNA碱基的共价修饰可以调节基因表达。在人类DNA中，碱基的共价修饰

项目名称：肿瘤发生发展的表观遗传学机制及治疗学基础

项目名称：肿瘤发生发展的表观遗传学机制及治疗学基础推荐单位：中华医学会项目简介：恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病。随着分子医学和分子生物学的发展，抗癌药物的研究已从传统的、非特异的细胞毒药物向作用于多信号传导分子、多环节的选择性靶向抗癌药物发展。组蛋白去乙酰化酶抑制剂是科学界所公认的一类对肿瘤治疗十分有效且比较特异的药物。随着组蛋白去乙酰化酶抑制剂越来越多的作用被人们发现，理论方面仍然存在许多迫切需要解决的问题，去乙酰化酶抑制剂的深入研究对肿瘤的临床诊断、治疗和预防都将具有重要的意义。近年来朱卫国教授课题组一直致力于表观遗传与肿瘤发生发展的研究，主要研究方向是针对组蛋白去乙酰化酶活性及去乙酰化酶抑制剂（HDACi）对肿瘤发生在肿瘤治疗方面的机制研究。经过多年研究探索，取得了一系列的科学进展。主要创新点包括：1.在生化与分子生物学及细胞生物学领域，发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂不仅可以诱导组蛋白乙酰化，还可以诱导非组蛋白发生乙酰化，其抑制肿瘤作用可能与HDACi诱导的乙酰化p53及FoxO1有关。并且发现第三类组蛋白去乙酰化酶SIRT2参与抑制肿瘤细胞自噬的生物学过程（代表性论文1,2,3,4,7)。2.在表观遗传学领域，提出组蛋白去乙酰化酶抑制剂抑制DNA甲基化的新机制，认为DNA甲基化也可能是基因失活的伴随现象，组蛋白修饰引起的染色质变化可能是基因失活的关键（代表性论文5）。3.在肿瘤治疗学领域，阐明了去甲基化药物-核苷衍生物（5-氮脱氧胞苷）和去组蛋白乙酰化酶抑制剂广泛诱导肿瘤细胞凋亡的可能机制，证明5-氮脱氧胞苷在该模型中并不完全依赖于调节DNA甲基化，而是与诱导DNA损伤有关（代表性论文6,8）。课题组在HDACi研究方面取得了原创性研究成果，在国际上独树一帜，其科学意义在于：1.对表观遗传治疗肿瘤的模型建立做出了贡献。在首次用去甲基化药物5-氮脱氧胞苷和HDACi联用诱发肿瘤细胞凋亡的基础上，探索了其机制，使肿瘤表观遗传治疗的理论基础进一步扩展。2.有机的将DNA甲基化与组蛋白修饰联系起来，对表观遗传机制的研究有促进作用。3.将组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗肿瘤的机制深化并与非组蛋白乙酰化的效应（如自噬等）有机联系起来。课题组在该项目上共发表SCI论文15篇，其中八篇代表性论文总被引用次数达440次，其中他引396次，单篇最高他引116次。主要论文受到Nature、Science及Cell系列多篇文章的引用和支持。我们的研究在国际国内同领域内受到关注与重视，2010年发表的NCB论文和2008年发表的JBC论文均被Nature China列为研究亮点。第一完成人朱卫国教授被邀在JBC、Oncogene、Cancer Research等主流杂志审稿数十篇，也应邀在多个国际学术大会上做主题发言。培养35名研究生，其中已毕业15名博士研究生。主要完成人及学术贡献：姓名：朱卫国排名：1 技术职称：教授工作单位：北京大学医学部对本项目贡献：负责课题的总体设计、实施，数据分析撰写论文，是新理论或发现的主要贡献人，对三个发现点做出重要贡献。经过近十年的研究，在国际上首次报道和建立了去甲基化药物-核苷衍生物（5-氮脱氧胞苷）

1_表观遗传学与疾病

表观遗传学与疾病表观遗传学研究的是基因序列不发生改变的可遗传改变，这种可遗传改变调控基因表达变化，是基因表达转录调控的另一个层面。因此，DNA 序列作用仅在于承载遗传信息，而表观遗传的机制对真核生物的发育却能起到调控的作用（图1）。 1994年，Holliday 将表观遗传定义为不基于DNA 序列的改变的细胞核遗传（Holliday 1994）。2006年，表观遗传被定义为染色质模板发生改变的总和，这些改变使得相同序列的基因组却呈现出不同的基因表达和沉默模式，并且这种改变能代代相传（Allis et.at. 2006）。核小体是染色质的基本结构单元（Kornberg 1974）。而核小体是由一段DNA 链缠绕组蛋白八聚体而形成（图2）。染色质/DNA-核小体多聚物是染色体的构件（Luger et at. 1997）。染色质的结构不是固定不变的，由于染色质包装折叠的松紧程度不同使染色质呈现两种形态（图3），高度螺旋、折叠紧密的染色质称为异染色质；染色质伸展、折叠疏松的称为常染色质，基因表达发生在常染色质内（Allis et at. 2006）。图1 遗传和表观遗传遗传：DNA 模板（绿色螺旋标注）的突变（红星标注）。表观遗传：通过(1)组蛋白修饰(mod)、(2)染色质重塑(remodeler)、(3)组蛋白变异(yellow nucleosome)、(4)DNA 甲基化(Me)和非编码RNA 等方式在染色质结构上发生的变异。这些表观遗传的标志可通过细胞分裂而遗传到下一代的，并且不断积累最终决定细胞的表型。图2 核小体的结构左图：2.8?分辨率下的核小体模型右图：八聚体缠绕一段DNA （黑线）的模式图。首先是H3/H4四聚体结合到DNA 上，然后与两个H2A/H2B 二聚体结合，便形成核小体。八个组蛋白形成圆形结构域，即核小体核心，每个组蛋白的N 末端伸出核小体核心，即组蛋白的尾部。

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