2020分化型甲状腺癌外科诊疗进展及展望(完整版)

2020分化型甲状腺癌外科诊疗进展及展望（完整版）

摘要

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，近年来，发病率呈明显上升趋势。90%以上的甲状腺癌为分化型甲状腺癌（DTC），其治疗主要采取外科手术为主的多学科综合治疗协作组（MDT）模式。手术切除和淋巴结清扫范围的规范化，术中神经监测技术、甲状旁腺保护技术、颈部无瘢痕美容手术等新技术的开展和规范化应用，推动了甲状腺癌外科治疗的精细化、微创化，极大提升了安全性和治疗效果。通过早期发现和精准手术治疗，术后规范化长期随访，动态观察病情进展，及时调整治疗方案，尤其是对复发甲状腺癌再手术病人，可以进一步提高存活率和术后生存质量。对DTC发病机制深入探讨及关键调控基因靶点的研究，使更具有针对性的靶向药物应用于晚期甲状腺癌病人的治疗，为其争取了手术机会。医疗大数据、人工智能诊治系统的研发为甲状腺癌的精准诊治提供了新的技术和思路。建立系统化、智能化随访管理平台，可更加科学地开展术后规范化管理及评价临床治疗的有效性和安全性。

甲状腺癌是目前最常见的内分泌恶性肿瘤之一，也是发病率增长最快的实体肿瘤［1］。据我国国家癌症中心2019年最新发布的数据显示，甲状腺癌总发病率位居恶性肿瘤第7位，女性位于第4位［2］。与2017年国家癌症中心发布数据相比，尽管甲状腺癌的发病位次没有变化，但是发病率仍有相对明显上升趋势［3］。甲状腺癌病理学类型中>90%是

分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），主要包括乳头状癌和滤泡状癌［4］。临床中应坚持“早发现、早治疗”的原则。其治疗主要采取外科手术为主的综合治疗模式。手术是DTC治疗中的重要环节，直接影响术后治疗方案的选择和术后随访计划的制定［5］。此外，内分泌治疗、131I治疗、放疗及生物靶向治疗等在整个治疗过程中也具有重要的作用。本文对近20年甲状腺癌外科治疗理念变革、新技术的开展应用、术后规范化管理加以总结并探讨未来发展趋势。

1 甲状腺癌的精准诊断为手术治疗提供依据

1.1 超声检查和超声引导下穿刺活检术前进行超声检查和超声引导下穿刺活检可明确肿瘤病理学类型和手术切除的范围，术后复查则可明确肿瘤复发转移情况。美国甲状腺协会（ATA）2015年版《成人甲状腺结节及分化型甲状腺癌指南》推荐，对于甲状腺结节病人，超声是首选的检查方式［6］。超声检查可以通过对结节的大小、形态、边界、纵横比、有无钙化及血流情况进行描述，进而综合评分并初步判断良恶性。但是该检查方法准确度与超声机器的清晰度及医生的临床经验相关。近年来，随着超声造影、弹性成像评分及三维成像技术的开展，超声判断结节性质的准确度进一步提高。细针穿刺活组织检查（fine needle aspiration biopsy，FNAB）是确诊结节性质最准确的方法，为甲状腺疾病的个体化精准治疗提供依据。该项技术在我国开展较晚，为了规范该项技术的推广应用，中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会等多个组织联合制定了《超声引导下甲状腺结节细针穿刺活检专家共

识及操作指南（2018版）》。共识中指出，FNAB分为细针抽吸活检和无负压细针活检，两种方式获取细胞成分无差异，但后一种方法标本中血液成分更少，更有利于诊断。无论选择哪种方法，均推荐超声引导下完成，使穿刺更准确［7］。有条件的单位可以开展穿刺洗脱液检查［7-8］。但由于病理科医生水平差异，或穿刺有效组织过少，均可能导致即便行FNA仍不能确定结节良恶性的情况。近年来，随着分子生物学技术的快速发展，基因测序技术能够有针对性地检测甲状腺癌的基因突变［9］。可对穿刺标本行基因检测（如BRAF突变、Ras突变、RET/PTC重排等）有助于提高诊断准确率。文献报道，基因突变检测可使诊断敏感度提高至86%~100%，阳性预测值提高至84%~100%［6］。

1.2 CT、MRI、PET-CT检查国家卫生健康委员会颁布的《甲状腺癌诊疗规范（2018年版）》中将CT、MRI、PET-CT及功能代谢显像等检查手段的应用指征和在协助鉴别诊断中的意义进行了概述［10］。CT检查在鉴别良恶性方面不优于超声。但是对于评价甲状腺肿瘤范围、与气管、食管、大血管等周围结构的关系，具有重要价值。此外，还可判断颈部淋巴结转移情况及转移部位。MRI和PET-CT检查不作为甲状腺癌常规检查手段。MRI检查组织分辨率高，可评价病变范围与周围组织结构关系，但存在对钙化灶不敏感、检查时间长等缺点。PET-CT检查可以对131I全身显像（Dx-WBS）阴性者明确有无远处转移灶。此外，该方式还可以用于131I治疗前的评估，如果PET-CT显示高代谢病灶摄碘能力差，则131I治疗价值有限。通过影像学检查，尤其是最常用的

CT检查，可以与超声检查相互补充，使术前病理学分期评估更加准确，有助有制定合理的手术方案。

2 甲状腺癌外科手术现状和进展

手术是DTC治疗中最重要的方法。手术规范与否直接影响病人后续治疗和预后。既往，甲状腺癌手术切除和淋巴结清扫范围缺乏统一的规范。近年来，国际和国内多个学术组织对甲状腺癌的手术范围进行了规范。对于淋巴结清扫，以中国为代表的亚洲地区与欧美地区还存在一定的差异。

2.1 原发灶切除方式目前，甲状腺癌主要有两种切除方式：甲状腺腺叶+峡部切除、全或近全甲状腺切除。术前需要通过超声、FNAB、CT等主要的辅助检查评估肿瘤大小、单灶或多灶、有无侵犯包膜或周围组织、淋巴结或远处转移情况、病理学亚型，以明确甲状腺癌手术切除范围。依据疾病分期、复发危险度，结合病人及家属意愿，权衡术式的利弊，合理制定规范的手术方案，兼顾个体化治疗。我国指南指出，腺体内单发DTC，肿瘤原发灶≤1 cm、复发危险度低、无颈部淋巴结转移和远处转移、对侧腺体无结节，均可行腺叶+峡部切除［8］。2015年版ATA指南扩大了腺叶+峡部切除的指征：对于肿瘤最大径≤4 cm、不伴腺外侵犯及术前未发现淋巴结转移者，均可行单侧腺叶+峡部切除［6］。一项回顾性研究表明，对于复发风险为中低危、TNM分期为Ⅰ期，分别行腺叶切除或全甲状腺切除术，随访5年，两组病人术后复发率差异无统计学意义［11］。对于肿瘤直径＞4 cm、有腺外侵犯或远处

转移者行全或近全甲状腺切除术。行全或近全甲状腺切除术有助于术后131I治疗及长期监测血清甲状腺球蛋白（Tg）水平［6］。有研究表明，手术方式直接影响DTC复发率和病死率，对于复发高危病人，未行双侧甲状腺全切除，其复发风险增加2倍，死亡风险增加4.9倍［12］。主要原因是没有行全甲状腺切除手术，失去了131I治疗的机会。另一方面，行全甲状腺切除手术时喉返神经损伤或甲状旁腺功能减退的风险高于单侧切除。因此，选择手术方式须兼顾功能保护、提高生活质量等因素。

2.2 淋巴结清扫范围对于中央区淋巴结，建议行预防性清扫，而对于侧颈区淋巴结，仅行治疗性清扫，不推荐预防性清扫。颈部淋巴结转移是甲状腺癌病人术后复发率增高和存活率降低的危险因素。规范化甲状腺切除和彻底的、合理的颈部淋巴结清扫是目前公认的首选治疗方案。我国的《分化型甲状腺癌颈侧区淋巴结清扫专家共识（2017版）》进一步规范了DTC颈侧区淋巴结转移的诊断和外科治疗方式［13］。DTC淋巴结清扫范围包括中央区（Ⅵ区）和侧颈区（Ⅱ~Ⅴ区）。中央区是甲状腺癌颈部淋巴结转移最常见的转移部位，对于该区域淋巴结是否行预防性清扫目前仍存在争议。文献报道，对于术前超声、CT、MRI 等检查均未发现颈部有异常淋巴结的情况，行预防性中央区淋巴结清扫后送病理学检查，有28%~33%的病人存在淋巴结转移［14］。如果不预防清扫中央区淋巴结，势必导致近1/3的中央区淋巴结已出现转移的病人未能得到清扫而发生转移。由于中央区淋巴结也是甲状腺癌术后最常见的复发转移部位，如果初次手术不彻底清扫该区，一旦术后该部位淋巴结出现转移，再次手术清扫淋巴结会造成喉返神经和甲状旁腺损伤

的风险明显增加。可见，预防性中央区淋巴结清扫确有必要。但是，2015年版ATA指南推荐，对于T1、T2、cN0、非侵袭性乳头状癌及大部分滤泡状癌病人，不常规预防性清扫中央区淋巴结［6］。对于美国人群，此项推荐是否合理，仍需要国际性的临床研究进一步证实和明确。对于DTC不推荐预防性清扫侧颈区淋巴结，仅对于术前影像学等检查评估怀疑侧颈区淋巴结存在异常情况，则行侧颈区淋巴结清扫。

3 应用新技术助力外科手术水平提高

在遵循甲状腺癌规范化手术治疗的同时，功能保护和美观需求日益得到重视。

3.1 术中神经监测技术（intraoperative neuromonitoring，IONM）喉返神经保护是甲状腺手术的重点。单侧喉返神经损伤出现声音嘶哑，双侧喉返神经损伤引起呼吸困难甚至窒息，需要行气管切开。而IONM在甲状腺手术中可起到了重要的保护作用，日益受到重视。中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会于2013年制定了《甲状腺及甲状旁腺手术中神经电生理监测临床指南（中国版）》，其中明确了神经监测操作步骤［15-16］。鉴于病人对术后声音质量的要求越来越高，喉上神经外支（external branch of superior laryngeal nerve，EBSLN）的保护日益重要，中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会等多个专业委员会或学组联合制定了《甲状腺及甲状旁腺术中喉上神经外支保护与监测专家共识（2017版）》［17］。近年来，中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会和中国医师协会外科医师分会甲

状腺外科医师委员会一直致力于IONM的推广应用，在国内多个甲状腺外科中心建设了培训基地。

3.2 甲状旁腺保护技术甲状腺手术中甲状旁腺损伤导致术后甲状旁腺功能低下一直是手术技术层面的一个难题。其损伤包括挫伤、血供障碍和误切。甲状腺手术中，甲状旁腺和淋巴脂肪组织容易混淆，尤其是存在旁腺位置变异、体积较小等情况时，容易造成误切。暂时性甲状旁腺功能低下造成一过性低钙，经过一段时间会自行恢复，对病人生活质量影响较小；而永久性甲状旁腺功能低下则会造成永久性低钙，表现为手足麻木和四肢抽搐，严重者会引起喉肌痉挛，引起呼吸困难、窒息等，对病人生活造成严重影响。为减少甲状腺手术后甲状旁腺功能减退的发生，中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会于2015 年发布了《甲状腺手术中甲状旁腺保护专家共识》，进一步规范了甲状保护技术应用［18-19］。共识中指出，在手术操作中，应紧贴甲状腺固有被膜正确处理甲状腺上下动脉，可更好的保留甲状旁腺的血供。有多种甲状旁腺识别方法，如肉眼识别、沉浮试验、亚甲蓝正显像（目前很少应用）、术中冰冻病理切片、洗脱液PTH检查、纳米炭负显像等，每种方法各有优缺点。近年来，纳米炭负显影技术逐渐开展应用，向甲状腺腺体内注射纳米炭后，甲状腺腺体黑染，甲状旁腺不黑染，可以使甲状旁腺特异性负显影，有利于准确识别甲状旁腺。另外，纳米炭可沿着淋巴管引流，用于前哨淋巴结示踪，特异性强，可用于鉴别甲状旁腺和淋巴结，在更好的保护甲状旁腺的基础上，清扫更多的淋巴结，术后分期更准确，提高手术疗效。研究报道，吲哚菁绿荧光实时成像技

术对于甲状腺癌根治术淋巴结清扫具有指导价值。向腺体内注射吲哚菁绿后，在荧光探头激发术区后，腺体和淋巴结在屏幕上显示高亮度，甲状旁腺呈灰色，可以有助于精确识别甲状旁腺，同时帮助特异性识别淋巴结，并可以达到实时动态成像，使淋巴结清扫更加彻底，可以作为术中甲状旁腺识别和淋巴结示踪的一种新方法［20］。该技术仍需要大样本临床研究证实其淋巴结示踪的优势。

3.3 腔镜和机器人甲状腺手术常规甲状腺开放手术的颈部切口在一定程度上影响了美观。特别是对于瘢痕体质的病人，颈部瘢痕对病人造成了心理压力。腔镜甲状腺手术使切口高度隐藏，可以实现颈部无切口，达到很好的美容效果。腔镜甲状腺手术的开展已经有20余年历史。Gagner 等［21］于1996 年首次报道了腔镜下甲状旁腺次全切除术。Hüscher等［22］于1997年首次报道胸壁入路腔镜下甲状腺腺叶切除术。Miccol等［23］于1997年报道了腔镜辅助甲状腺手术-Miccoli 手术。国内于2001 年开始逐步开展腔镜甲状腺手术［24］。手术入路包括胸前入路、锁骨下入路、腋下入路、腋乳入路和经口入路等［25］。胸前入路是首选的颈外途径，该入路又包括胸乳入路和全乳晕入路，其中全乳晕入路美容效果更佳。随着腔镜设备的不断更新换代，腔镜技术的不断提高，手术适应证也在不断扩大，但应坚持“治病第一、功能保护第二、美容第三”的原则，避免盲目开展和随意创新［25］。临床中应严格把握适应证，甲状腺恶性肿瘤中只有分化型甲状腺癌直径≤2 cm，且未侵犯邻近器官，才适于行腔镜甲状腺手术。但是，腔镜甲状腺手术亦有其不足之处，例如，不规范的操作会造成出血，污染术区，严重者需

要中转开放手术；淋巴结清扫存在盲区，对于Ⅰ、ⅡB、Ⅴ、Ⅶ区或胸锁关节及锁骨水平以下淋巴结转移者，难以达到理想的显露效果；腔镜手术所使用的的器械为直杆器械，由于“杠杆效应”和“筷子效应”的存在，在清扫时操作空间受限，会造成清扫不彻底。近年来，机器人外科手术系统以其高分辨3D成像、器械腕部7个自由度、滤除震颤、“主-仆式”远距离操作等独特的优势，在多种部位手术中得到广泛应用。由于甲状腺手术操作空间狭小，特别是需要保护喉返神经和甲状旁腺，故需要精细操作，机器人手术恰恰以其独特的优势满足了此项要求。我国《机器人手术系统辅助甲状腺和甲状旁腺手术专家共识》中也明确了甲状腺癌应用该项技术的适应证，具体为：肿瘤直径≤2 cm，无气管、食管和血管神经等邻近组织器官侵犯，无颈部淋巴结广泛转移且肿大淋巴结无融合固定，上纵隔无淋巴结肿大［26］。虽然机器人甲状腺手术近年来得到不断开展，但高额的手术费用和系统维护费、较长的手术时间等因素限制了其在临床普遍开展。腔镜和机器人甲状腺手术目前仍处于开始阶段，其安全性和有效性仍然需要更多临床研究数据提供高级别循证医学证据支持。

4 多学科综合治疗协作组（MDT）模式制定科学的治疗策略

MDT模式目前已经用于多种肿瘤的治疗，在全球范围内广泛推广并取得良好的效果。可以通过定期、定时、定员、定址的多学科讨论会形式，真正实现与疾病诊治密切相关的学科之间无缝连接，汇集多学科最新发展动态，进而制定更为科学、合理、有效的诊疗策略，实现个体化、精准治疗，最终提高疾病综合疗效。甲状腺癌治疗模式是以外科为主的

综合治疗，包括：手术、内分泌治疗、131I治疗、放疗、靶向治疗等。整个诊治过程涉及甲状腺外科、耳鼻喉科、胸外科、麻醉科、内分泌科、核医学科、放疗科、肿瘤内科、重症医学科、超声科、病理科、影像科等。尤其是对于复杂疑难的甲状腺癌，制定科学合理的围手术期管理和手术策略以及术后辅助治疗方案尤为重要。因此，MDT应贯穿复杂疑难甲状腺癌疾病诊疗全过程［27］。

5 术后规范化管理有助于评价和巩固外科疗效

术后规范化管理包括规范化辅助治疗和规范化随访。DTC是相对惰性病程的恶性肿瘤，经过外科手术为主的综合治疗，整体预后较好，10年存活率高达93%，但其中约30%的DTC病人会出现复发或转移，约2/3发生在术后年10年内［28-29］。因此，DTC病人的长期规范化随访和监控尤为重要。对于甲状腺癌术后病人，尤其是对于复发高风险者，通过术后规范化随访，可以动态观察病情变化，及时调整治疗方案。尽管根据2018年美国SEER数据库发布的统计数据，目前我国的甲状腺癌5年存活率（84.3%）低于美国（98.3%），但相信通过早期筛查的普及、外科技术水平的不断提高，以及术后规范化管理，此生存差距会逐渐缩小［30-31］。

5.1 术后危险度评估术后危险度评估包括初始危险度评估和再次危险度评估［8］。初始危险度评估是以术前、术中和术后数周获得信息为参考依据，进行精确复发危险度分级，分为低危组、中危组和高危组，根据分级制定治疗和后续随访计划。对于高危死亡或高危复发者，

手术后必须行131I治疗及其他系统性辅助治疗；低危死亡或低危复发者随访过程无需TSH抑制治疗及其他辅助治疗；对于低危或中危者实施辅助治疗前均须对治疗的利弊进行个体化分析［32］。当治疗1~2年后，须重新评估复发危险度，将治疗反应加入评估体系［6］。（1）良好组：抑制状态下和刺激状态下，Tg均＜1 μg/L，超声检查未发现病灶。（2）一般组：抑制状态下Tg＜1 μg/L，刺激状态Tg为1~10 μg/L。超声检查无特异性改变或仅见到稳定的直径<1 cm的淋巴结。欠佳组：具有以下任何之一者，抑制状态Tg＞1 μg/L或刺激状态Tg＞10 μg/L；血清Tg升高；断层及核医学成像发现直径>1 cm病灶，尤其是病灶体积增大或氟脱氧葡萄糖正电子发射计较机断层扫描（FDG-PET）显像阳性［32］。对于评估良好组，可以降低后续随访频率；对于一般组，应以密切观察为主，仅在有证据表明病灶存在及血清Tg升高时给予辅助治疗，而对于欠佳组，应给予积极的辅助治疗。

5.2 术后辅助治疗对于DTC，术后辅助治疗主要为TSH抑制治疗和131I治疗。通过补充甲状腺素来维持人体需要的甲状腺素水平及抑制垂体分泌TSH，可以一定程度上降低DTC复发率，改善病人存活率。原则上，术后TSH抑制在正常参考值的低限或低限以下、甚至检测不到的程度。2012年，我国《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》中提出了基于双风险评估的TSH抑制治疗目标，即根据疾病的复发分级结合不良反应风险分层，TSH抑制的水平也不尽相同［8］。随访过程中，根据术后危险度再评估结果调整新的TSH目标范围。术后131I治疗是DTC综合治疗的重要组成部分［8］。其有两个作用：（1）清除术后残

留的甲状腺组织。除所有癌灶直径＜1 cm且无腺外浸润、无淋巴结和远处转移的DTC外，均可考虑给予131I治疗。（2）清除手术不能切除的转移灶。对于无法手术切除、但具备摄碘功能的转移灶（包括局部淋巴结转移和远处转移），应行131I治疗。131I治疗可降低术后复发率，提高病人存活率。随着对甲状腺癌发病及进展分子机制的深入研究，目前靶向治疗相关的药物也不断被证实其有效性。对于无法行R0手术切除的晚期甲状腺癌，分子靶向治疗成为新的选择。靶向治疗过程中，定期复查评估肿瘤分期，依然有行根治性手术的机会。

5.3 术后定期复查项目对DTC病人进行长期规范化随访复查有重要的临床意义。随访内容包括甲状腺功能和Tg测定、颈部超声、必要时穿刺活检及131I全身扫描、18FDG-PET等［33］。通过随访，动态观察病情变化。如早期发现复发，仍有再行手术治疗的机会。通过复查可以客观评价疗效，及时调整治疗方案。

综上所述，在我国学者的共同努力下，在专业学术组织的引导下，通过学术交流，开展高质量的临床研究，为新的治疗技术和理念提供高级别循证依据；同时通过制定诊疗指南和专家共识，促进诊治规范化。规范临床治疗流程，推广应用新技术，贯彻新理念，最终必将提高甲状腺癌整体诊疗水平，提高病人生活质量、改善预后。