乙型肝炎病毒与乙型肝炎

乙型肝炎病毒与乙型肝炎（综述）

1 前言

乙型肝炎（乙肝）是由乙型肝炎病毒（（hepatitis B virus，HBV）引起的以肝脏损坏为主要病变的传染病，是病毒性肝炎中危害最大的一种类型，全球均有分布，但我国是HBV 感染率较高的国家。全世界约有3亿人感染乙型肝炎病毒，而中国就有约1.2亿人，中国作为乙型肝炎的高流行区，占全球HBV表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）总携带率的近50%，60%的人受过HBV的感染[1]。在临床上H BV 不仅可引起人类急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和成为无症HBsAg携带者，还可以引起细胞转化或诱发肝癌。HBV 携带者中50%~ 70%病毒复制活跃，为慢性乙型肝炎。慢性乙型肝炎病人肝硬化发生率为2% ~ 20 %，20% ~ 23%代偿性肝硬化发展成失代偿性肝硬化，发展成肝癌的占6% ~ 15%[2]。乙型肝炎作为一种流行久远、传播广泛、危害严重的传染性疾病，其防治便尤为重要，本文将对乙型肝炎病毒及乙型肝炎的检测、治疗与预防做一综述。

2 乙型肝炎病毒

2.1 HBV的发现

1908—1944年期间，许多学者通过对“志愿者”的研究，确定肝炎最可能的病原是病毒。1947年，MacCallom正式称血清性肝炎为乙型病毒性肝炎(简称乙肝)。1963年，美国医生Blumberg首先在澳大利亚土著人血清中发现一种新抗原，称为澳大利亚抗原(Australia antigen)。直至1968年才确定这种抗原与血清型肝炎密切相关，称为肝炎相关性抗原(hepatitis associated antigen，HAA)。1970年，DS Dane在肝炎患者血清中发现乙肝病毒（HBV）颗粒，即Dane颗粒（Dane particle）。1974年，Summers等利用限制酶切技术，对HBV基因组做了详细的限制酶谱分析。同时Robinson和Breeman阐明了病毒的分子结构。1978年以来，利用DNA重组技术对HBV的主要亚型克隆成功。1982年了解了嗜肝DNA病复制毒复制需要经过其独特的核糖核酸(RNA)中间体。至此，HBV的基因结构、编码蛋白、合成途径及其装配分泌等问题均己基本阐明。1983年将HBV以及与其分子结构、生物学特性相似的土拨鼠肝炎病毒（WHV)、地松鼠肝炎病毒(GSHV)及鸭肝炎病毒(DHV)同归为嗜肝DNA病毒科[3]。

2.2 乙型肝炎病毒特征

嗜肝DNA病毒完整的病毒粒子呈球型，直径40~49 nm（禽嗜肝DNA病毒为45~65 nm），它由囊膜和核衣壳组成。HBV的外膜为脂蛋白结构，约含25%脂质和75%糖蛋白，后者的

主要成分为HBsAg。在电镜下，HBV可呈现3种不同的形态结构。①大球形颗粒结构：又称Dane颗粒，是一种完整的球形HBV颗粒，直径42 nm，含有双层衣壳；②小球形结构：为HBV患者血清中最常见的颗粒，不含核酸及多聚酶，为组装Dane颗粒时游离到血液中的过剩HBsAg；③管形颗粒：为排列成串的小球形颗粒，直径在50~70 nm间[4][5]。

HBV具有明显的嗜肝性，HBcAg、HBsAg分别在胞核及胞浆中合成后，在胞浆中组装成完整的HBV颗粒，最后释放入血。其他细胞如胆管上皮细胞、肝脏上皮细胞、精子、外周血单个核细PBMC，细胞及皮肤、胰、肾等组织中均可检测到HBV标志物。完整的HBV 颗粒对热、低温、干燥、紫外线等外界因素的抵抗力很强，在60℃中可耐受4 h，37℃可存活7天。但100℃加热10 min、0.5%过氧乙酸、0.3%漂白粉、0.2%新洁尔灭可杀灭。

乙肝病毒（HBV）的基因组DNA结构很独特，是一环状的部分双螺旋结构，长约3.2 kb。其中的2/3为双螺旋结构，1/3为单链，这就是说，DNA中的2条链不等长。长链的5'端与3'端无共价连接，而是与一种蛋白质共价相连。乙肝病毒是目前已知的感染人类最小的双链DNA病毒。为了能在细胞内独立复制，病毒在很小的基因组中尽量容纳大量的遗传信息。因而HBV的基因组结构显得特别精密浓缩，充分利用其遗传物质[6]。

2.3 乙型肝炎的发病机制

HBV进入血液中并迅速到达肝组织。正常情况下，网状内皮细胞可把HBV清除。但如果病毒量超过机体的清除能力，或机体处于免疫抑制状态，HBV可在肝组织及其他肝外组织中定居、复制。一般认为是免疫因素，特别是细胞免疫应答，可能是HBV导致免疫病理损伤的关键。

HBsAg对肝细胞无明显的毒性作用，但HBsAg、HBcAg的过度表达、聚集则可导致明显的细胞损伤，也与HBV感染的慢性化、重症化等相关。HBV感染肝细胞引起肝细胞自身抗原发生改变，机体免疫系统可识别之并诱发自身免疫损伤，其中肝细胞特异性蛋白（LsP）在肝细胞的损伤中发挥重要的作用。

3 乙型肝炎

3.1 乙型肝炎的检测

HBV的抗原有3种：表面抗原（HBsAg）、核心抗原（HBcAg）和e抗原（HBeAg）。由于乙型肝炎的发病机制与机体免疫反应密切相关，所以HBV血清学指标的检测对乙型肝炎的预防、诊断与鉴别诊断、治疗效果及乙型肝炎疫苗免疫效果考察有重要作用，是与其他肝炎鉴别诊断的主要依据。现今国内开展的乙肝血清检测项目主要有：HBsAg与抗-HBs，

HBeAg与抗-HBe，抗HBc与抗HBelgM，PHgA9（多聚白蛋白受体），HBV-DNA，DNA-P，HBsAg抗HBslgM免疫复合物Dane颗粒。其中最常可开展的是前三项即两对半[7]。人们常称的“大三阳”为HBsAg+、HBeAg+、抗-HBC+，“小三阳”为HBsAg+、抗-HBe+、抗-HBc+。一般认为，乙肝“大三阳”转为“小三阳”是病毒复制减弱、传染性降低、病情好转的标志。

多种检测方法都曾被用于乙型肝炎病毒血清标志物的检测，如：免疫扩散、对流免疫电泳( CIEP )、补体结合(CF)、间接血凝( PHA)、反向间接血凝( RPHA )、免疫粘附血凝( I AHA )、免疫电镜( IEM )、免疫荧光、放射免疫( RI A)、酶免疫( EI A )等[8]。目前广泛用于临床的检测方法是酶联免疫微板法( ELISA)。

3.2 乙型肝炎的治疗

目前国内外公认的抗乙肝病毒药物主要有干扰素类和类核苷(酸)类物2大类，其中已获我国SFDA批准的有普通干扰素α、聚乙二醇干扰素α2a、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦，另有外免疫反应调节剂胸腺肽α1。干扰素类的优点是疗程相对固定，HBeAg血清学转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少；其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。核苷(酸)类似物的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者，其缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清学转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。胸腺肽α1的特点是停药后仍有一定的“后效应”，不良反应很少，因而耐受性良好，但其直接抗病毒作用不够强大。同一类药物也各有特点。例如，拉米夫定价格较低，抑制乙肝病毒的作用较强而快，直接毒副作用很少，但其最大缺点是耐药发生率高；阿德福韦酯的优点为对发生拉米夫定耐药的病毒株仍然有效，其自身的耐药发生晚而发生率低，但其抗病毒的强度和速度稍低，而且剂量较大时有一定肾毒性；恩替卡韦的优点为抗病毒作用强大而迅速，初治病人耐药发生率很低，但是其价格较高，对耐拉米夫定的病毒株敏感性下降因而需要增加剂量等[9]。

采用抗病毒药物治疗是慢性乙肝治疗的根本措施和唯一方法，但是目前抗病毒药物治疗慢性乙肝的疗效还不够满意，还存在着一定的困境，究其原因可能主要有以下几个方面[10]：1、乙肝病毒为泛嗜性病毒，常在细胞内寄生与复制，抗病毒药物在细胞内不能达到有效的浓度，影响了抗病毒药物的疗效，同时，抗病毒药物较易清除血中的乙肝病毒，但组织细胞中的乙肝病毒则不易被清除，成为复发的重要原因；

2、乙肝病毒共价环状脱氧核糖核酸(cccDNA)存在于肝细胞核中，极为稳定，目前各种抗病毒药物对它均没有直接抑制作用，只能对其作用部位与环节进行抑制(如血中DNA) ，若一

旦停药，cccDNA可作为病毒复制模版，重新转录复制，乙肝病毒死灰复燃，造成病情难愈；

3、乙肝病毒易变异，发生耐药等不利于治疗的情况；

4、HBV-DNA 可与宿主细胞染色体DNA整合，整合后的乙肝病毒不易被清除。

3.3 乙型肝炎的预防

乙肝的传染源是在人群中广泛存在的HBV携带者，急、慢性乙肝患者，亚临床感染者，以及乙肝肝硬化和HCC患者，其中以慢性患者和HBV携带者最为重要。血液中HBV含量最高，然而，其他体液或分泌液，如精液等，也都具有一定感染性。乙肝潜伏期长，平均120（45-160）d。急性患者在潜伏期的最后两周或发病前数周即开始具有传染性，并持续于整个急性期。慢性乙型肝炎患者血液中，不论在活动期或间隙期均含有HBV。大约40%-50%乙肝无症状HBsAg携带者血液中含有HBV，尤其是e抗原（HBeAg）阳性的携带者，其血液或组织具有传染性。

HBV可因皮肤和黏膜暴露于受感染的血液和其他体液（如精液和阴道分泌物）而传播。传播途径主要有母婴传播、血液传播和性接触传播[11]。

实践证明，接种乙肝疫苗是唯一有效而安全的预防乙型肝炎的措施，近年来，随着科学技术的发展，乙肝疫苗已从传统的血源疫苗发展到合成肽疫苗、基因工程疫苗，目前已发展到第三代的核酸疫苗，当前使用较为广泛的是乙肝基因工程疫苗[12]。

我国卫生部于1992年将乙肝疫苗纳入儿童计划免疫管理，提倡所有新生儿自费接种乙肝疫苗；2002年乙肝疫苗纳入国家家计划免疫，对所有新生儿免费接种乙肝疫苗，但需支付接种费用；2005年6月1日起所有国家计划免疫疫苗的预防接种实现免费[13]。自1992年将乙肝疫苗预防接种纳入免疫规划管理以来，我国乙肝控制已取得显著成效，主要表现为乙肝表面抗原(HBsAg)携带率、HBV感染率均有不同程度地下降。我国自1992年实施新生儿乙肝疫苗预防接种策略以来，无论血源性疫苗还是基因重组疫苗的预防接种均已取得显著的成效。2002年我国“营养状况调查”表明，≥3岁人群乙肝疫苗接种率为39.47％，3～12岁儿童乙肝疫苗接种率为78.55％[14]。1992和2006年我国开展了两次乙肝血清流行病学调查，结果显示儿童HBs Ag携带率明显下降，预防效果显著。

4 小结

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一种世界性传染性疾病，我国是HBV 感染率较高的国家。乙型肝炎感染、发病后很容易转为慢性乙肝，而现在用于治疗慢性乙肝

的药物主要是抑制HBV或者缓解患者的肝脏疾病，难以彻底清除病毒，因而很难治愈。所以，在改进治疗方法的同时，预防也十分重要。这需要我们了解乙肝病毒及乙肝的特性，尽可能避免接触传染源，做好疫苗接种工作，才能从根本上减少其发病率。

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