药物化学复习重点总论

药物化学复习重点

一、不需要看的内容与章节

第五章的二、三、四节；第七章的三、四节；第九章的五、六节；第十章的第二节；第十一章的第一节。

二、问答题

1、分析比较肾上腺素左旋体和右旋体的活性差异

答：Adrenaline的基本骨架结构为

β-笨乙胺，取代本基与脂肪族伯胺

或仲胺以二碳相连，碳链增强或缩短

均使作用降低；β-碳上通常带有醇

羟基，此醇羟基在激动剂与受体相互结合时，通过形成氢键发挥作用，β-OH立体结构排列对活性有显著影响。R构型肾上腺素为左旋体，其活性比右旋约强12倍。其活性差异是光学异构体的差异，许多药物其左旋体和右旋体的生物活性并不相同。药物中光学异构体的生理活性差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求。如β-碳为R构型左旋体肾上腺素，它可通过下列三个基团与受体在三点上结合：①氨基：②苯环及其二个酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两个点结合，所以肾上腺素左旋体比右旋体活性强。

2、试说明为什么低浓度的对氨基苯甲酸即可显著降低磺胺药的疗效？

答：磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA的利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸是微生物生长的必要物质，也是构成体内叶酸辅酶（辅酶F）的基本原料。所以只要有较低浓度的对氨基苯甲酸就可以与磺胺类药物产生竞争性拮抗，降低磺胺类药物的抗菌作用。

3、写出青霉素类抗生素的结构通式，讨论半合成青毒素的构效关系，并解释原因？

答：青霉素类抗生素的结构通式为：构效关系：

①均以6-APA为母核进行结构修饰，产生各式各样的作用。

因6-APA为活性必需基团, β-内酰胺环和四氢噻唑环上的取代基不同,其修饰所得的化合物性质不一样,因此其产生的作用不同。

②6-a位引入甲基或甲氧基，活性降低。系空间位阻作用所致。

③改变药物构性可扩大抗菌谱。系改变细菌细胞膜的通透性所致。

④适当引入位阻基团，可以克服耐药性。因引入的位阻基团兼有吸电子和空间位阻的双重作用，阻止了青霉素与酶活性中心的结合，降低青霉素分子与酶活性中心的适应性，对β-内酰胺环具有保护作用，因此，对青霉素酶稳定，克服耐药性。

⑤噻唑环上的羧基是保持活性的必需基团，不能取代，只能酯化，简单酯化可失活。

4、简单讨论血管紧张素受体拮抗剂的构效关系（P132）

答：（1）第①部分必须是3-4个碳原子的正烷烃基，

分支烷烃、环烷烃、芳环均降低活性。

（2）第②部分邻位有取代基活性下降。

（3）第③部分应是酸性基团，酸性越强，活性越高，位于邻位则有口服活性。

（4）第④部分为体积大、电负性高的亲脂性基团。

（5）第⑤部分以能形成氢键的小基团为佳，如醇、醛、酸。

5、写出氟哌啶醇的结构并指出构效关系？

答：（1）结构式

（2）构效关系

①羰基和氮原子之间以三个炭原子最好。

②羰基被还原，或被氧、硫原子替代成醚或硫醚活性下降。

③六元环碱基对位应有取代基。

④六元环碱基活性最好。

⑤以氟原子取代，中枢抑制作用最强。

6、解释阿司匹林产生胃肠副作用的原因，并提出改善这些副作用的结构修饰办法？

答：阿司匹林产生胃肠副作用的原因是由于游离羧基存在的关系。改善这些副作用的结构修饰办法就是把它制成盐、酰胺或酯。Salicylic Acid（水杨酸）阴离

子是活性的必要结构，如果酸性降低，抗炎活性减少。置换羧基成酚羟基可

以影响疗效和毒性。羧基与羟基位置若从邻位移到间位或对位，可使活性消失。

7、写出VitA的结构并分析基构效关系？

答：结构式

①增加双键数目活性下降。②侧链双键必需与环内双键共轭，否则活性消失。③双键氢化或部分氢化，活性消失。④侧链延长或缩短活性消失。⑤羟基酯化或成醛活性不变，但成酸活性下降。

8、简要说明NO供体药物的作用原理？

①苯环用其它杂环取代，或引入其它的取代基活性消失或下降。

②磺酰胺基单环取代有效，双取代活性消失。

③氨基与磺酰氨基必需成对位。

④芳香伯胺的游离或潜在的游离是保持活性的关键。

⑤R为拉电子基团增强活性。

10、分析比较青霉素G 和头孢菌素C 的稳定性？

青毒素G 为白色结晶性粉末，有吸湿性，

遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效。不能口服，

因为胃中胃酸会导致酰胺侧链水解和β-内

酰胺环开环而失去活性。青霉素G 的母核是β-内酰胺环和五元的氢化噻嗪环并合而成，两个环的张力都比较大。另外毒霉素G 结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂。

头孢菌素C 对β-内酰胺酶稳定，其母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环并合而成，其稠和体系受到的环张力比青霉素母核的环张力小；其次，头孢菌素C 分子结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未用电子对共轭，因此头孢菌素C 比青霉素G 更稳定。

11、用前药原理解释环磷酰胺的作用机理？

①前药原理是：体外无活性的药物在体内经酶促或非酶促转化为有活性的药物。 ②环磷酰胺在体内的转化过程为：

环磷酰胺在肝中被细胞色素P450氧化酶氧化生成4-羟基环磷酰胺（4-Hydroxycyclophosphamide ），4-羟基环磷酰胺进一步氧化代谢为无毒的酮基化合物4-酮基环磷酰胺（4-Ketocyclophamide ），也可经过互变异构生成开环的醛基化合物（Aldophosphamide ）。Aldophosphamide 在肝中进一步氧化成无毒的羧酸化合物，也可经非酶促反应β-消除生成丙烯醛（Acrolein ）和磷酰氮芥（Phosphamidemustard ）。磷酰氮芥及其它代谢产物均可经非酶水解生成去甲氮芥（Normustard ）。其中，正常组织中可以将上述相关的中间产物转化为活性或活性很低的产物，而肿瘤组织不能，因而这些中间体继续转化为细胞毒性产物。或用化学式表示（见书第210页：环磷酰胺的代谢途径）。

③环磷酰胺的作用机理为：环磷酰胺在体外无抗肿瘤作用，在体内经酶转化及代谢所得具有细胞毒性烷化作用的乙烯亚胺离子发挥抗肿瘤作用，其作用机理是所生成的活性亲电性基团化合物以共价键与DNA 相联或与DNA 双螺旋链交联后干扰DNA 的复制或转录，这种过程对迅速分裂的恶性肿瘤细胞比正常的组织更占优势，从而起抗肿瘤作用。

12、写出生物烷化剂在体内抗肿瘤的作用机理？

①烷化剂的基本结构为： ②作用机理：生物烷化剂在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA 、RNA 或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA R —N CH 2CH 2Cl CH 2CH 2Cl

分子发生断裂而发挥抗肿瘤作用。或用以下过程表示：

当它们与肿瘤组织的生物大分子结合时，使生物大分子死亡。

13、举例说明延长药物作用的结构修饰方法及原因？

答：（1）生物电子等排原理：利用生物电子等排原理，对先导化合物中的某一基团逐个进行替换得到新的作用时间延长的化合物，如局麻药中以电子等排体-CH 2-代替酯基中的-O-则得到的酮类化合物Dyclonine ，由于羰基比酯基或酰胺基均稳定，因此，局麻作用时间更持久。

※（2）前药原理：利用前药原理延长药物作用时间的方法包括：成酯、成酰胺和成盐，其原理主要是增强原药的脂溶性或减少溶解度。

①成酯：如雌二醇等天然雌激素（雌二醇的二丙酸酯、庚酸酯等）在体内迅速代谢，作用时间短暂，与长链脂肪酸形成的酯类，由于脂溶性增加、不溶于水，在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效，作用时间可持续数周，而成为延效制剂。

雌二醇 R=R ’=H

雌二醇二丙酸酯 R=R ’=COCH 2CH 3

雌二醇庚酸酯 R=H R ’=CO(CH 2)5CH 3

雌二醇戊酸酯 R=H R ’=CO(CH 2)3CH 3

②成酰胺：如环磷酰胺是在氮芥的氮原子上引入一个吸电子的环状磷酰胺内酯而成，在体外无抗肿瘤作用，进入体内后，在酰胺酶的水解作用下，经活化释放出氮芥后才发挥作用，因此，使其作用时间延长。

③成盐：如青霉素G 注射后，能够被迅速吸收，并很快以游离酸的形成经肾脏代谢，血中有效浓度维持时间短。同分子量较大的胺制成难溶性盐如同普鲁卡因结合生成的普鲁卡因青霉素，因溶解度降低，血中有效浓度维持时间较长，从而使青霉素G 在体内的作用时间延长。

Benzylpenicillin 普鲁卡因青霉素

PG-COOH=Benzylpenicillin

14、解释雌二醇不能口服的原因，设计一个可以口服的药物。

乙炔雌二醇 ①雌二醇口服后在肝及胃肠道中（受微生物降解）迅速失活，故口服无效。

②将雌二醇的17a 位引入乙炔基，得到乙炔雌二醇（炔雌醇），因17a 位引入乙炔基之后，在肝中17β羟基的硫酸酯化代谢受阻，在胃肠道中也可抵御微生物的降解作用，因此，不仅口服有效，且活性增强。

雌二醇

Estradiol

15、简述喹诺酮类化合物的构效关系？

①1位取代基R 对抗菌活性贡献大，由烃基、环烃基取代活性增加。

②2位引入取代基活性消失或减弱。

③3位羧基和4位羰基是活性必需基团。

④5位NH 2或CH 3取代抗革兰氏阴性菌活性增加。

⑤6位取代基对活性影响很重要，以F 取代最佳。

⑥7位引入取代基可明显增强活性，其中以哌嗪基最佳。

⑦8位引入Cl 、F 、OCH 3取代，可降低最效抑菌浓度，F 取代光毒性增加，OCH 3取代抗厌氧活性增加。

16、从结构上说明非中枢作用的H 1受体拮抗剂与经

典的H 1受体拮抗剂的作用的差异，并解释这种差异的原因？

答：主要表现为中枢镇静作用的差异。 赛庚啶 西替利嗪(Cetirizine) 因经典的H 1受体拮抗剂如赛庚啶等由于脂溶性高，易于通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用，且由于选择性不强，具有不同程度的抗胆碱、局麻等副作用。而第二代H 1受体拮抗剂如Clemastine 、Acrivastine 、Loratadine 、Terfenadine 和Cetirizine 等由于分子结构中引入亲水性基团，脂溶性降低，不易通过血脑屏障进入中枢，且对外周H 1受体具有较高的选择性，故避免了中枢抑制和镇静作用，属非镇静性H 1受体拮抗剂。

四、名词解释

1、Me-too药物：特指具有自主知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。

2、生物电子等排体：具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团称为生物电子等排体。

3、脂水分配系数：指化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的摩尔浓度和水相中的摩尔浓度的比值。

4、CADN：中国药品通用名称的英文缩写。

5、激动剂：与受体结合并激发受体产生相应药理效应的化合物。

6、Hard drug：硬药，指不能被机体代谢，或不易被代谢，或要经过步出氧化或其他反应而失活的药物。

7、前药：将有活性的药物用化学修饰的方法改造成在体外无活性或活性很小的药物，后者称为前药。

8、软药：当在体内发挥作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性代谢物，且这种代谢作用一般是简单的一步代谢的药物。

9、非特异性拮抗药：指药物的作用主要与药物分子的理化性质有关，而与化学结构的关系不密切的药物。

10、代谢拮抗：指与正常代谢物的结构相似的化合物参与正常代谢过程，竞争性的干扰正常代谢物的被利用，或形成伪生物分子导致致死合成。

11、孤儿受体：在体内尚没有发现内源性配基的受体。

12、合理药物设计：根据对生理病理的了解来设计新药叫合理药物设计。

13、CADD：指计算机辅助药物设计。

14、特异性结构药物：指药物的作用依赖于药物分子的特异的化学结构及主体结构，其活性与化学结构关系密切的药物，其作用与体内特定的受体的相互作用有关。

15、组合化学：采用构建大量不同的化合物库，并不进行混合物的分离，通过高通量筛选找出其中具有活性的化合物，再确定结构的方法。

16、拮抗剂：能与受体结合，能阻断受体产生作用的化合物。

17、先导化合物：指具有独特结构的具有一定活性的化合物。

18、药物基本结构：保持药物活性所需的最简单的化学骨架叫药物的基本结构。

五、填空题：

1、头孢菌素类的基本母核中文名为7-氨基头孢烷酸。

2、在雄甾烷母核中，引入17a乙炔基可使活性向孕激素活性转化。

3、硝酸甘油不稳定的原因是由于分子中含有酯基。

4、克拉维酸钾属于β-内酰胺和氢化异恶唑结构抗生素。

5、按化学结构分类，塞替哌嗪属于乙撑亚胺类烷化剂。

6、Aztreonam属于单环类β-内酰胺抗生素。

7、从结构上看，红霉素属于大环内酯类抗生素。

8、吗啡结构中，N原子的甲基改变为烯丙基，引起活性改变是由激动剂变成拮抗剂。

9、贝洛酯系采用前药原理，这种结构修饰的原因是降低胃肠道刺激。

10、在氢化考的松的1、2位引入双键，可使抗炎活性增高。

11、在降脂药吉非罗齐苯环的2、5位引入甲基的作用是增强亲脂性。