萘普生临床实例及药理研究

该品有抗炎、解热、镇痛作用为PG合成酶抑制剂。口服吸收迅速而完全，1次给药后2～4小时血浆浓度达峰值，在血中99%以上与血浆蛋白结合，t1/2为13～14小时。约95%自尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统（如关节、肌肉及腱）的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。

可安全地与皮质激素合用，但与皮质激素合用时，疗效并不比单用皮质激素时好。该品与水杨酸类药物合用也不比单用水杨酸类好。此外，阿司匹林可加速该品的排出。

1次0．2～0．3g，1日2～3次。可口服，开始每日剂量0．5～0．75g，维持量每日0．375～0．75g，分早晨及傍晚2次服用。轻、中度疼痛或痛经时，开始用0．5g，必需时经6～8小时后再服0．25g，日剂量不得超过1．25g。肌内注射，1次100—200mg，1日1次。栓剂直肠给药，1次0．25g，1日0．5R。

（1）长期服用耐受良好，副作用主要为胃肠道轻度和暂时不适。偶见恶心、呕吐、消化不良、便秘、胃肠道出血、失眠或嗜睡、头痛、头晕、耳鸣、瘙痒、皮疹、血管神经性水肿、视觉障碍及出血时间延长，一般不需中断治疗。

（2）与阿司匹林等非甾体抗炎药有交叉过敏反应，萘用于对该品及对阿司匹林过敏的患者。

（3）对伴有消化性溃疡或有消化性溃疡病史者慎用；对有活动性胃及十二指肠溃疡患者应在严格监督下使用。

（4）该品可加强双香豆素的抗凝血作用。

（5）与丙磺舒合用时可增加该品的血浆水平及明显延长该品的血浆t1/2

实例：

一、复方萘普生钠针剂的药效试验

摘要：以萘普生钠注射液、安痛定注射液和生理盐水为片照，片复方萘普生钠注射液进

行了药效试验.结果表明复方萘普生钠注射液的抗炎和镇痛作用均明显优于萘普生钠注射液和安痛定注射液((P<0.05, P<0.01).解热作用在给药后30 min内复方制剂不如单方制剂和安痛定注射液((P < 0.01)，而从1h开始.三者作用无显著性差荆（P >0.05)。

萘普生钠是一种非甾体类抗炎解热镇痛药，临床主要用于产后或术后止痛及抗风湿治疗.目前国内外主要用其片剂和胶囊剂，注射剂和复方制剂目前尚未见有文献报道.我们在单方萘普生钠注射液研制的基础上，又进行了复方萘普生钠注射液的研制.根据巴比妥类药物可增强解热镇痛药作用的原理，在单方注射液的基础上设计了复方注射液.为了确认复方制剂的有效性，以萘普生钠注射液和安痛定注射液为对照，并以生理盐水为空白对照，对复方萘普生钠注射液进行了抗炎、解热和镇痛的药效学研究，本文报道用家兔和大鼠进行临床前药效学研究的结果.

1、抗炎作用：用游标卡尺测量大鼠一侧后肢足拓厚度，作为正常值.然后在此足拓注射

10%鸡蛋清注射液0.1 ml，并立即分组给予复方萘普生钠注射液. 萘普生钠针剂、安痛定注射液和生理盐水。给药途径均为肌肉注射.给药剂量为复方萘普生钠注射液和萘普生钠注射液50 mg/只，安痛定注射液和生理盐水0.4 ml /只.给药后分别于5, 30, 60,120, 240, 360 min测量足拓厚度一次，结果如下：

2、镇痛作用：用痛阈测量仪，于大鼠尾根部进行电刺激，记录发生嘶叫声时的电流强

度(mA)，作为正常痛阔值.然后分组给药，给药剂量和途径同抗炎试验.给药后分别于30, 60, 120. 180, 240和360 min侧量痛阈值一次，结果如下：

3、解热作用：选择健康大耳白家兔，经肛门体温测试合格后，取24只，随机6只分

为一组，萘食过夜.先测正常体温，然后自耳缘静脉注射伤寒副伤寒甲乙三联菌苗2 ml / kg, 1 h后分组给药.给药剂量为萘普生钠注射液和复方萘普生钠注射液

300m8/只，安痛定注射液和生理盐水均为2.0 m1/只.给药途径均为肌肉注射.给药后分别于15. 30, 60, 120和180 min测量休温一次，结果如下：

结果和讨论：

本实验证明了复方萘普生钠注射液在抗炎解热镇痛方面均有显著疗效，统计学分析结果表明，复方萘普生钠注射液与空白对照组间的差异有高度显著性，以复方萘普生钠为高伊< 0.01).

抗炎作用方面，复方萘普生钠注射液，优于萘普生钠注射液和安痛定注射液)其差异有显著性。

镇痛作用方面，复方萘普生钠注射液也优于其余两者，统计学分析其差异有显著性((P<0.05, P<0.01).

解热作用方面，在给药后34 min内.安痛定注射液和萘普生钠注射液优于复方制剂(P < 0.01)，但从给药后1b开始三种制剂间的差异无显著性((P > 0.05).

本实验证明了复方萘普生钠注射液有明显的解热镇痛和抗炎作用，而且在抗炎镇痛方面明显优于单方制剂和安痛定注射液，说明将萘普生钠制成复方制剂是可行的，可在同样剂量下发挥更好的抗炎镇痛作用.目前临床所用的解热镇痛药较少，而注射剂则更少，因此复方萘普生钠注射液的研制，会有广阔的前景.当然复方萘普生钠注射液的疗效还要经过临床验证。

二、萘普生的药理和临床

1、类风湿性关节炎的治疗

类风湿性关节炎是一种慢性反复发作的全身性疾病，多需长期连续服药治疗。国外用萘普生进行短期和长期治疗的临床观察，证明有肯定疗效和良好的耐受性。Myhah等按美国类风湿病协会标准选择64名典型病人进行长期治疗，其中27名的治疗期长达2年以上。采用剂量分别为少于500 mg/天,4人;500 mg/天28人;625 mg,}天1人;750 m g/天31人。结果发现病人对萘普生的耐受良好，少数副作用均是短暂的和轻微的，没有出现异常现象。重庆医学院第一医院邓相华等使用国产萘普生采用多中心双盲对照.互换法对23例典型的类风湿性关节炎病人，口服萘普生、安慰剂进行对比研究。萘普生剂量2 x 200 m留天。仅有两例疗效

较差，但增加剂量(( 3 x 200 m岁天)后，疗效明显提高。有4例发生轻度副作用。

2、风湿性脊椎炎的治疗

在160名门诊病人中，选择20名典型的风湿脊椎炎病人进行萘普生和保太松的对比临床试验(萘2 x 250 m留天，保2x100 m留天)。从病人的疗效来看，萘普生相当于或略优于保太松。病人的疼痛，僵硬和部分劳动能力丧失方面均得到改善。僵硬的减轻尤为显著，全部病人治疗后无早晨僵硬。但萘普生产生的副作用是6例，保太松是9例，前者的程度要轻得多。

3、软组织风湿病的治疗

对109名具有各种软组织风湿病患者服用萘普生(500 m留天)治疗。结果发现病人在休息和运动时的疼痛、局部触痛、机能的损伤、凝肩、椎骨棘上键炎等症状均有减轻和改善，而产生的副作用则较少。

4、骨关节炎的治疗

萘普生对减轻膝和艘关节炎的症状是有效的。R au等用萘普生治疗32名骨关节炎的门诊病人。有效率为80。仅发现1例以前曾服用过保太松和强的松的女病人出现胃出血。9例出现轻微的副作用，其中6例有白血球下降趋势。此后，他们对慢性骨关节炎病人进行长期临床观察，一组15名年龄由66岁至86岁患严重的部分不活动的膝和髓关节炎病人。根据病情采用375一750 m},}天萘普生，治疗期2至16个月(平均]10.5个月)，前3个月2周检查红血球沉降速率和完全的血球计数，以后每隔4周检查1次。同时每周询问1次疗效及副作用，结果未发现有胃肠道副作用，仅有2名病人因分别产生多变态反应和痒诊而中断治疗。

5、镇痛作用

萘普生也是治疗各种急性和慢性疼痛的一种有效镇痛药。国外通过临床对比试验得出:口服220 mg~330 mg萘普生与600 m g阿司匹林的止痛效果相同，但前者副作用少而轻。R ain 对15名骨关节炎病人的镇痛效果有效率为80%。Stetson认为萘普生剂量超过400 m g时能获得更好的止痛效果。他在100例术后病人服用萘普生400 mg其止痛作用比度冷丁25 m g 或75 mg为好。中国人民解放军第290医院给34例术后病人服用萘普生400 m g,以代替通常肌肉注射度冷丁50 mg，结果显效23例;有效8例;无效3例，总有效率为91.1%。

6、急性痛风的治疗

Willkins等在治疗20名急性痛风病人中，有12例开始的剂量是600 mg，以后每8小时服300 mg，这一剂量维持48小时，然后视病情递减或停止。另8例起初是750 m g，以后每8小时250 mg，这一剂量在停药之前维持72小时。治疗过程总剂量为2.9一2.5g，有效率达75，无胃肠道不适感和其它严重的副作用产生，仅有1例出现复发。

7、运动系统慢性和变性疾病的治疗

B iehl报道了一年之中使用萘普生治疗127例运动系统慢性和变性疾病。第1组45例口服给药，治疗中不能服用其他药物‘全部病人症状均减轻，特别是对那些不必进行外科手术的病人，效果更好，仅有4例出现恶心和呕吐，其中1例是口服过量萘普生引起的。第2组82例使用栓剂，同时避免给服其它药物;多数病人疗效良好。少数病人在栓剂插入之后有局部烧灼感，粪便带血和某些循环方面症状也有所见。B iehl认为对于该病除给服萘普生外，若结合理疗和向关节腔内注射则疗效更佳。

副作用及不良反应

萘普生用来治疗风湿病，经短期和长期的临床观察，证实了它具有良好的耐受性和临床安全性，但也有一些副作用及不良反应。主要表现:一是属于消化道系统的不良反应，腹部有不舒适感和轻微疼痛，消化不良、恶心、呕吐和胃灼热等;二是属于中枢神经的不良反应，头痛、头晕、困倦、耳鸣、出汗，听觉失常等。S egre在长期临床观察中发现，有极少数出

现消化道溃疡和上消化道微出血。该现象是否是萘普生所引起，还是由其它情况所引起还不十分清楚。但有一点必须指出，对阿司匹林产生过敏反应和有上消化道出血病史的病人在使用萘普生时也应谨慎。Boostw报道603名风湿性关节炎病人长期服用萘普生，其中有8%的病人因副作用而中断治疗。在使用萘普生治疗过程中，属于个别情况的副作用还有能引起皮疹、尊麻疹、疲血斑、血管炎、黄疽以及慢性间质性肾炎。

药物的相互作用

萘普生与血浆蛋白有高度结合能力，能把已与蛋白结合的药物如内酞脉类、抗凝剂和长效磺胺等取代出来，从而使这些药物的毒性有所加强。萘普生与阿司匹林一起合用，在血液中阿司匹林与萘普生的血浆浓度分别低于单独服用阿司匹林与萘普生的血浆浓度。经临床观察，两药一起服用疗效比单独服用阿司匹林好。萘普生与丙磺舒一起服用能显著地影响萘普生在体内的排泄与代谢，使病人体内萘普生的稳态血浆浓度增高，萘普生原型及结合物在尿中的含量显著减少，没有活性的去甲基萘普生增加。一些抗酸药氧化镁、氢氧化铝等与萘普生一起合用，能减少药物的效力，使萘普生在体内的吸收受到影响，但萘普生与商品氢氧化镁铝凝胶合用没有上述的现象发生。

结语

萘普生在治疗风湿性关节炎、术后疼痛等疾病的疗效已确切无疑。对于不能耐受阿司匹林、消炎痛、或其它抗炎镇痛药物的病人可用此药代替。在治疗类风湿性关节炎时，可以取代或减少肾上腺皮质激素的用量。但对该药长期服用的不良影响还需要进一步地深入研究。同时，萘普生与其它药物的相互作用应作更多的临床观察，这样才能对萘普生作出更客观而科学的评价。

三、萘普生分散片的人体生物利用度

摘要目的:研究萘普生分散片在健康志愿者体内的相对生物利用度。方法:单剂量口服萘普生分散片和胶囊剂，用高效液相色谱法测定血浆中药物浓度，计算生物利用度参数。以配对t检验与双单侧检验进行统计分析。结果:分散片和胶囊剂的C max分别为60. 72和61. 16 ug/ml-1, t max为2. 40和2. 50 h, AUC0-∞为1174. 08和1189. 42 h?μg ?m1-1。分散片相对于胶囊剂的生物利用度为98. 71％。

结论:2种萘普生制剂生物等效。

2.色谱图

茶普生的HPLC图谱见图1，由图中可以看出，血浆杂质对萘普生的测定没有干扰。萘普生的保留时间约为5. 2 min 。2种制剂的A UC和Cmax经剂量校正后作配对t检验，均无显著差异(P)>0. 05, tmax也无显著差异。A UC数经对数转换后作双单侧检验，结果表明两者为生物等效。茶普生分散片相对于胶囊剂的生物利用度为98. 71 ％.

茶普生的HPLC图谱见图1

3.血药浓度测定结果及生物利用度参数

10名受试者po茶普生分散片500 mg和茶普生胶囊400 mg后的血药浓度一时间平均数据见表3，生物利用度参数见表4.

3讨论

茶普生对胃肠道的刺激性使它的临床应用受到一定限制，制成分散片后可有效地降低这一副作用，这是分散片的主要优点。其另一优点是吸收快，高血浆杂质对测定完全没有干扰，因此通过加大进样量，检测灵敏度反而提高。

四、萘普生在癌性发热鉴别诊断中的应用

癌性发热常见于肿瘤的进展期，有广泛的肿瘤坏死或明显的肿瘤破坏。又由于肿瘤患者免疫功能抑制，常并发各种感染而引起发热。因此肿瘤患者发热的鉴别诊断是临床而临的一个重要课题。我们对105例伴有发热的癌症或可疑恶性肿瘤患者使用萘普生(Naproxen)进行鉴别诊断，报告如下。

1.1病例选择

本组105例，男73例，女32例;年龄20~72岁。所有患者均符合以下标准1)发热持续超过1周; 2)至少1次体温>38.50C ; 3)仔细物理检查和血、尿、X线检查无明显感染证据; 4)排除过敏、输血及药物热。所有患者最终经病理或血液学检查明确诊断。病种包括肝癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、食管责门癌、淋巴瘤、胆管癌。

1.2治疗方法

萘普生250mg每日2次(间隔12小时)口服，如果体温在24小时内降至37℃以下，继续用药至体温维持正常并明确诊断;否则用药不超过3天。

1.3疗效判断标准

1)完全有效:用药24小时内体温降至37℃以下，并在继续用药期间维持体温正常5天以上;2)部分有效:用药后体温下降1.50C，但仍高于37.50C ; 3)无效:用药3天，体温仍高于38.50C o2

结果

本组最后确诊恶性肿瘤94例;感染性疾病11例，其中结核4例，泌尿系感染1例，肺感染4例，风湿病1例，肺炎性假瘤1例。105例患者均在入院前或入院后接受广谱抗生素治疗5天以上，无效后合并应用萘普生，其中30例入院后高度怀疑癌性发热，开始即给萘普生治疗。在94例恶性肿瘤中，84例完全有效，3例部分有效(C2例为肺结核合并肺癌，1例为恶性胸腺瘤合并单纯红细胞再生障碍性贫血) ，7例无效(C2例为肺巨大鳞癌空洞形成;3例为巨块型食管或责门癌伴肿瘤大量坏死，均在肿瘤切除后退热;2例为肺癌合并阻塞性肺炎) ;11例感染性疾病均无效。

萘普生治疗的副作用:5例患者出现腹部不适、恶心;2例轻微头痛。

3典型病例

患者，男，43岁。发热、咽疼、乏力2个月。当地按咽炎、咽部脓肿、霉菌感染治疗