药代动力学试题

1 影响药物代谢的因素有哪些及评价药物代谢的方法？

2 药物动力学参数包括哪些？阐明各个参数的意义？

1.影响药物代谢的因素：

(1)给药途径的影响

一种药物可以制成多种剂型，因此可以有不同的给药途径和方法。给药途径和方法影响药物代谢进而影响疗效，因而引起了人们对给药方法研究的重视。这与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关。由于肝脏和胃肠道存在众多的药物代谢酶，“首过效应”是导致口服药物体内代谢差异的主要原因。

给药剂量和剂型的影响

(任何药物代谢反应都是在酶参与下完成的。体内的酶都是有一定量的，当体内药物量超过酶的代谢反应能力的时候，代谢反应往往会出现饱和的现象。在硫酸结合和甘氨酸结合的代谢反应中，用较少的剂量就能达到饱和的作用)。

①剂量对代谢的影响

机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药物代谢酶的活力和数量。代谢存在饱和现象。剂量过大时出现中毒反应。

②剂型对代谢的影响

对口服后要在胃肠道中代谢的药物影响大。如：口服含1g水杨酰胺的溶液、混悬液、和颗粒剂后，测得尿中硫酸酯的量，服用颗粒剂比溶液剂和混悬剂多，这是因为颗粒剂吸收前需要溶解，吸收较慢，不会出现硫酸结合反应的饱和状态，生产硫酸酯的量就多，这是剂型对代谢影响的结果。

药物的光学异构特性对药物代谢的影响

体内的酶及药物受体具有立体选择性，导致不同异构体显示明显的代谢差异。

酶诱导作用和酶抑制作用

药物重复应用或与其他药物合并应用时，药物代谢发生了变化。这种变化可分为两类：一类是某些药物的代谢被另外一些药物所促进（诱导），另一类是某些药物代谢被其它药物所抑制，促进代谢的物质叫做诱导剂，抑制代谢的物质叫做抑制剂。有的药物对某一药物来说是诱导剂，对另一药物来说可能是抑制剂。

①酶抑制作用

某些药物能抑制肝微粒体中酶的作用，使其它药物代谢速率减慢，导致药理活性及毒副作用增加，这些具有酶抑制作用的药物称酶的抑制剂。酶抑制作用包括不可逆抑制（抑制剂+P450活性部位结合，阻止其与氧结合而失活，常见药物：乙炔雌二醇、炔诺酮、安体舒通等）和可逆抑制（β-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯）。

②酶诱导作用

酶诱导剂也可加速本身的代谢，可导致药物临床疗效降低，产生耐受性。

如：苯巴比妥：自身酶诱导剂，开始几天有效，连续服用代谢速度加快，安眠作用下降。

保泰松：自身酶诱导剂，开始几天血浓高，副作用大，连续服用后，副作用减小。

生理性因素对药物代谢的影响

①性别

机体对药物感受性有时有性别的差异，一般情况下，雌性动物比雄性动物对药物的耐受性强，人也不例外。

②年龄

胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏(第I相的酶量仅为成人的20~40%，第II相酶无)，代谢能力低，需减少给药剂量。

老年人：血流量减少，肝肾功能下降，致使药物代谢减慢。

③种族和个体

人种及同人种中不同的个体对药物的反应常常有显著地差异，这种差异，大多数情况下由于药物代谢酶活性差异引起的。若所给药物本身有药理活性，其代谢物无药理活性时，那么药物代谢酶活性高的人种或个体，引起药物毒副作用的危险性小，若将适于代谢酶活性低的人的剂量给予这种人时，往往得不到预期的疗效。有研究表明，药酶的性质或活性强度是由遗传因子所决定的。药物代谢酶活性异常低的人通常称作药物过敏症，这是个体差别的极端例子。

④饮食

关于饮食对药物代谢的影响主要来自糖、蛋白质、脂肪、维生素和金属元素等。

a.糖、蛋白质和脂肪的影响。磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影

b金属元素的影响。钙、磷、锌等缺乏，细胞色素P450减少而影响

药物的代谢。

c维生素的影响。对药物代谢的影响仅在严重缺乏时才表现出来。

⑤不同的遗传背景

人体内参与药物代谢的各种酶的活性是由遗传因素和环境因素共同决定的，所以存在很大的个体差异，导致相应的药物代谢基础速率的个体差异。异烟肼在人体内主要通过乙酰化代谢失活，这一代谢反应进行的速度有较大的个体差异。出于用药安全的理由，对于那些主要代谢途径具有多态性的药物，多剂量用药前应对用药者进行表现型检验。

A.肝功能失常的影响

肝是药物代谢的主要器官，肝功能失常就会导致生物转化能力下降，表现为如下特征a.体内药物的血浆消除半衰期显著延长。b.一些药物的首过代谢被解除，血药浓度异常升高。

c.多剂量给药后药物在体内蓄积，稳态血药浓度有超过中毒量的危险。

其作用机制包括：肝血流量下降、药物的肝摄取程度下降、肝药酶活性降低、肝组织对药物的结合能力改变、血浆蛋白结合率下降等。

B.肾功能失常的影响

评价药物代谢的方法有：

1.肝脏代谢的研究方法

肝脏代谢的研究方法中有肝微粒体温孵法、肝细胞体外温孵法、肝脏

灌流技术、肝组织切片法、基因重组P450酶系、微透析技术等。

⑴肝微粒体温孵法--肝微粒体法是由制备的肝微粒体辅以氧化还原型辅酶，在模拟生理温度及生理环境条件下进行生化反应的体系，一般采用差速离心法获得肝微粒体。此法制备简单，代谢时间短，易于重现，方便大量操作以积累代谢样品供结构研究；同时，该方法可用于对药酶的抑制及体外代谢清除等方面的研究，因而应用较为普及。

⑵肝细胞体外温孵法--本法同肝微粒体法相似，即以制备的肝细胞辅以氧化还原型辅酶，在模拟生理温度及生理环境条件下进行生化反应，适于研究蛋白及mRNA水平药物代谢酶诱导及酶活性，在评估药物代谢过程中药物间的相互作用时，该方法得到广泛的应用。

⑶肝脏灌流技术--该技术使肝脏具有独立并接近于生理条件的循环体系，在严格控制的条件下，药物与灌流肝脏接触，然后通过肝静脉液与门静脉液分析、肝脏生化指标的测定以及肝脏纵切片检查，以确定药物在肝脏发生的变化以及对肝脏的效应。肝脏灌流技术大体上可分为3大类：离体肝灌流、在体肝灌流及在体肠-肝灌流技术，又同时分为：循环型和一过型。

⑷肝组织切片法--肝组织切片法不破坏肝脏的细胞构成和组织结构，不仅完整保留了所有肝药酶及各种细胞器的活性，而且保留了细胞与细胞间的联系及一定的细胞间质，因而更能反映药物在体内生理条件下的实际代谢情况，代谢活性可保持8~24h，但因为组织切片机的价格昂贵，所以应用受到限制。

⑸基因重组P450酶系--基因重组P450酶系具备分子生物学技术优势，

因而具有分子水平的特点，较其他的体外肝代谢方法更能具体量化的研究药物代谢，在药酶诱导特异性和选择性研究上优于其他的体外方法，并可为药物与酶在结合位点的相互作用研究提供更多的信息。

⑹微透析技术--微透析技术是一种在体取样技术，可连续跟踪体内多种化合物随时间的变化；取样无需匀浆过程，可真实代表取样位点化合物的浓度，且样品因不含蛋白质、酶等大分子物质，可不经预处理直接用于测定；用于研究药物代谢，可维持实际生理条件，消除了传统药物代谢研究中因组织均匀化破坏细胞隔室造成对代谢研究结果的影响，并可获得有关药物代谢中间过程的信息，而传统方法只能了解代谢的最终产物，不能反映其中间过程。

2.胃肠道代谢的研究方法

胃肠道是口服药物的必经通道，近年来随着人类对肠道菌不断认识，胃肠道作为药物代谢的重要部位越来越引起研究者的重视。

⑴粪便温孵法--该法目前应用最广泛的胃肠道代谢研究方法，由于肠道内需氧菌只占肠道菌丛的极少部分，其绝大多数的厌氧菌是药物代谢的主要角色，因此，粪便温孵法主要就是制造适合厌氧菌生长的厌氧环境和营养条件，在此条件下，加入药物与细菌混合、温孵，然后检测药物原型成分和代谢产物的种类和数量。

⑵单一菌种温孵法--即用单一菌种与药物共同进行厌氧培养，然后检查药物代谢情况的方法。

⑶肠菌酶法--肠菌酶法即把由肠菌中分得的酶作用于药物，间接地研究肠道菌对药物作用的方法。

2.药物动力学参数

（1）吸收过程相关参数

AUC：血药浓度--时间曲线下面积，AUC是血药浓度（C）随时间（t）变化的积分值，曲线下面积（AUC）与吸收入体循环的药量成比例，反映进入体循环药物的相对量。

达峰时间Tmax：指单次服药以后，血药浓度达到峰值的时间。这个时间点，血药浓度最高。用来分析合理的服药时间。

峰浓度Cmax：系指血药浓度——时间曲线上的最大血药浓度值，即用药后所能达到的最高血浆药物浓度。它与给药剂量、给药途径、给药次数及达到时间有关.

生物利用度F：指药物被机体吸收进入体循环的相对量和速率，用F表示，F=（D/A）X100%。A为药物直接进入体循环的所能达浓度，D为口服相同药物剂量后体循环所能达到浓度。影响生物利用度的因素较多，包括药物颗粒的大小、晶型、填充剂的紧密度、赋型剂及生产工艺等，生物利用度是用来评价制剂吸收程度的指标。

稳态血药浓度-C SS:药物以一级动力学消除时，恒速或多次给药将使血药浓度逐渐升高、当给药速度和消除速度达平衡时，血药浓度稳定在一定的水平的状态，即Css.

（2）分布过程相关参数

表观分布容积Vd：指在药物充分均匀分布的假设前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数。

（3）消除过程相关参数

半衰期：药物在体内分布达到平衡后，血浆药物浓度消除一半所需的时间。药物的半衰期反映了药物在体内消除（排泄、生物转化及储存等）的速度，表示了药物在体内的时间与血药浓度间的关系，它是决定给药剂量、次数的主要依据，半衰期长的药物说明它在体内消除慢，给药的间隔时间就长；反之亦然。

总体清除率Cl：单位时间内有多少分布容积中的药物被清除。指体内诸器官在单位时间内消除药物的血浆容积，是肝、肾以及其他消除途径清除率的总和。

肝清除率CL H：在单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血浆药物浓度的比值。

肾清除率CL R：在单位时间内肾脏清除药物的总量与当时血浆药物浓度的比值。

速率常数k：是描述速度过程的重要的动力学参数。速率常数的大小可以定量地比较药物转运速度的快慢，速率常数越大，过程进行也越快。

平均驻留时间（MRT）：另一表示消除过程的测量值，是指快速静注后药物分子滞留在体内的平均时间。和清除率一样，MRT值不依赖于用药剂量。

生物等效性：是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数，无统计学差异。

3.生物药剂学的名词解释，吸收，分布，代谢，排泄，肠肝循环，首过效应，

速率常数，生物半衰期，表观分布容积，清除率，药时曲线下面积，生物利用度，达峰时间，峰浓度，隔室模型，单室模型，二室模型

吸收：药物由给药部位进入血液循环的过程称为药物吸收。

分布：指药物吸收后随血液循环到各组织间液和细胞内液的过程。

代谢：药物在体内吸收、分布的同时可能伴随着药物化学结构上的转变，这就是药物的代谢过程，药物代谢也叫生物转化，它可以使药物失去活性和无活性药物活化。

排泄：指吸收进入体内的药物以及代谢产物从体内排出体外的过程，药物的排泄与药效、药效维持时间及毒副作用等密切相关。

肠肝循环：指由肝脏排泄的药物，随胆汁进入肠道再吸收而重新经肝脏进人全身循环的过程。具有肠肝循环的药物其作用时间一般较长。

首过效应：是指口服药物在消化道吸收后，首先进入肝门静脉系统；部分药物在通过肠黏膜和肝脏时，部分药物可能被代谢失活，从而使进入循环的药量减少，药效降低的现象。

隔室模型：药物的体内过程一般包括吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄过程。为了定量地研究这些过程的变化，需建立数学模型，称其为动力学模型，而隔室模型是最常用的模型。单室模型：某些药物进入体内后迅速向全身组织器官分布，并迅速达到分布动态平衡，此时整个机体可视为一个隔室，依此建立的药动学模型称为单室模型。

二室模型：药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位，但对另一些部位，需要一段时间才能完成分布，从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即双室模型。由中央室和周边室组成，中央室一般由血流丰富的组织、器官与血流组成。周边室一般由血流贫乏、不易进行物质交换的组织、器官和体液等构成。

4.药物通过细胞膜转运机理，被动扩散的特征，主动转运的特征，影响药物胃肠道吸收的生理因素，

(1)药物通过细胞膜转运机理

药物通过细胞膜的机制根据载体参与与否、透过过程中是否消耗能量及是否伴随膜的变形分为三类。

第一类是被动转运。被动转运是指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。被动转运又分为单纯扩散（被动扩散）和膜孔转运（滤过）两类。被动扩散是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制的过程。属于顺差转运，不需要载体，也不消耗能量，同时也不存在饱和性和竞争抑制性。膜孔转运就是药物的微孔转运。是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。孔径大小和离子所带电荷对微孔膜扩散具有一定影响。

第二类是载体媒介转运。是指借助生物膜上的载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程。它包括促进扩散（易化扩散）和主动转运两类。促进扩散是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜的高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。所有通道蛋白和许多载体蛋白使溶质穿过膜的过程是被动的，即运动方向是由溶质的浓度梯度或电化学梯度决定的。该过程属于顺差转运，转运过程需要载体，不消耗能量，具有饱和性和竞争性。主动转运是指借助载体和酶促系统的作用，消耗能量使物质逆浓度梯度方向进行的转运，它是人体重要的物质转运方式。该过程属于逆差转运，需要载体参与，消耗能量，具有饱和性和竞争抑制性。

第三类是膜动转运。是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内（入保作用）或从细胞内释放到细胞外（出胞作用）的转运过程。它又包括胞饮作用（摄取的药物为溶解物或液体）和吞噬作用（社区的物质为大分子或颗粒状物）。该过程需要消耗能量，但不需要载体。（2）被动扩散的特点

（3）主动转运的特征P8

（4）影响药物胃肠道吸收的生理因素p11