蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂对骨髓瘤骨病的治疗作用

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蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂对骨髓瘤骨病的治疗作用

于亚平

The effect of proteaso m e i nhi bitor and i m muno modulatory drugs on m yel o ma bone disease

YU Ya-p i n g

D e p ar t m ent of H e matology,N anjing GeneralH osp it a l of N anjing M ilit ary Comm and,PLA,N anj i ng210002,China.

=Ab stract>M ulti p l e m yelo m a is character i zed by ex tensive bone destructi on w it h little o r no new bone for m ation.O ve r

the last decade,nove l agents hav e been used in the m anage m ent o fMM.I mm uno m odulato ry drugs(I M i D s),such as

tha li dom i de and lena lidom ide and pro teaso m e i nh i b itor,bortezom i b,have s hown s i gnificant anti-m yelo m a acti v ity i n

both new ly diagnosed and re lapsed/refracto ry MM.Besides t he ir po ten t e fficacy ag ainst m ye l om a ce lls,these agents

m odify t he i nteracti ons bet w een m ali gnant plas ma ce ll and bone m arro w m icroenv iron m ent,and alter abno r m al bone

m etabo li s m i n MM.T h i s rev ie w summ arizes av ail able da ta for t he effect o f I M i D s and borte zo m i b on bone re m ode ling

o fMM pa ti ents and t he ir possible role i n t he m anagem ent o fm ye l om are lated bone disease.

=K ey w ords>m yelo m a;thali do m i de;lena li do m i de;proteasom e inh i bito r

M odern O nco logy2009,17(02):0376-0380

=指示性摘要>多发性骨髓瘤(MM)以广泛骨破坏而少有新骨形成为特点。过去的10余年中,以沙利度胺和

来那度胺为代表的免疫调节药和以硼替佐咪为代表的蛋白酶体抑制剂等新型治疗方法引入临床,这类药物

在对初治和复发/难治MM发挥强效抗肿瘤作用的同时,尚能改变恶性浆细胞和骨髓微环境间的相互反应,

从而影响MM的异常骨代谢,对骨髓瘤骨病发挥有益的治疗作用。本文综述此类新药对MM病人骨重塑的

影响及在骨髓瘤骨病治疗中可能的作用。

=关键词>骨髓瘤;沙利度胺;来那度;蛋白酶体抑制剂

=中图分类号>R733.3=文献标识码>A=文章编号>1672-4992-(2009)02-0376-05

骨髓瘤骨病(m ye l om a bone d i sease,M BD)是骨破坏增加,但没有新骨代偿性形成的结果。约80%的多发性骨髓瘤(MM)病人在病程中并发M BD,表现为骨痛,溶骨性病变,病理性骨折和高钙血症。溶骨性破坏是骨髓瘤病人最为痛苦的表现,严重影响病人的生活质量。即使无病生存数年的病人,其骨髓瘤相关的溶骨性病变亦不会修复,是MM治疗中的主要难题之一。

1M BD的发病机制

M BD是骨髓瘤细胞与破骨细胞和成骨细胞间复杂的相

=收稿日期> 2008-03-26

=作者单位> 南京军区南京总医院血液科,江苏南京210002 =作者简介> 于亚平(1963-),男,湖南岳阳人,博士,主任医师,主要从事内科血液病专业。互作用所致。组织形态学定量研究发现,骨髓瘤细胞促进破骨细胞的骨吸收作用,而抑制成骨细胞活性,从而造成骨吸收和形成间的平衡失调,此为M BD的主要特点[1]。

正常情况下,核因子J B配体受体活化剂(receptor ac t-i va t o r o f nuc lear factor-kappa B li gand,RANKL)和其诱饵受体护骨素(osteoprotegerin,O PG)调节破骨细胞的形成、活性和骨吸收。骨髓瘤细胞通过增加RANKL的表达和降低O PG 的表达而破坏两者间的平衡,RANK L的增加有利于破骨细胞的形成和激活,从而使骨吸收增加。应用OPG或可溶性RANK结构以改变上述平衡能防止B M D的发生[2]。除了RANKL和OPG外,骨髓瘤细胞还能产生巨噬细胞炎症蛋白-1A(m acrophage i nfla mm a t o ry prote i n-1A,M IP-1A)和M IP -1B,两者均能促进破骨细胞的骨吸收。M IP-1A以依赖RANKL的方式发挥作用。其它能增强破骨细胞形成和活性

的细胞因子尚有基质细胞衍化因子-1A,白细胞介素3(IL -3)和肝细胞生长因子[3]。骨髓瘤细胞引起的骨破坏使破骨细胞自身或骨基质中的细胞因子和生长因子释放,反过来又促进骨髓瘤细胞的生长和生存,从而在肿瘤细胞和破骨细胞间形成一种相互依赖的恶性循环[4]。

除了对破骨细胞的刺激作用外,骨髓瘤细胞亦抑制骨形成。体外试验发现,骨髓瘤细胞能抑制成骨细胞前体的分化和诱导成熟成骨细胞凋亡。W i ng less-type(W nt)信号途径在成骨细胞分化中发挥关键作用,其异常可能与骨髓瘤时成骨细胞抑制有关。D ickkopf-1(D kk1)是W nt信号途径的抑制剂,由骨髓瘤细胞分泌,体外可抑制成骨细胞分化和活性。骨髓瘤病人血清中D kk1水平增高,而意义未明的单克隆丙种球蛋白血症患者则正常[5]。但亦有研究并未发现Dkk1对骨形成的调节作用。可溶性fr i zzl e-related pro tein-2(sFR P -2)是W nt信号途径的另一种抑制剂,亦与骨髓瘤时骨形成的抑制有关。此外,MM病人增高的IL-7和IL-3也能直接或间接阻断成骨细胞的分化[6]。

2M BD的治疗

传统联合化疗方法虽可有效减少肿瘤负荷,控制疾病进展,但对M BD的恢复基本无益。双膦酸盐是目前治疗M BD 的主要药物,是破骨细胞的特异性抑制剂,能抑制破骨细胞向病变部位的棸集和成熟、阻止其分化和诱导其凋亡。临床上双膦酸盐能减少骨骼损伤,但不能完全阻止骨病变的发生,这与该类药物只能影响破骨细胞活性,不能恢复骨形成有关,因而迫切需要一种既能抑制破骨细胞骨吸收,又能促进骨形成的新治疗方法。近年来,以沙利度胺为代表的免疫调节药物和以硼替佐咪为代表的蛋白酶体抑制剂的应用,有效地提高了MM的治疗效果,同时对控制M BD亦显示出有益作用。

2.1蛋白酶体抑制剂和M BD

2.1.1泛素-蛋白酶体途径和骨代谢泛素-蛋白酶体途径是细胞内蛋白降解的主要机制,参与细胞周期控制、转录激活、凋亡和细胞信号等多种正常细胞内生物过程的蛋白均通过该途径降解,这些生物途径除与发育和癌症发生有直接关系外,亦直接参与骨转换的调控。活动性MM病人,血清蛋白酶体浓度显著增高,而化疗后好转的病人则明显下降,且循环蛋白酶体水平是活动性骨髓瘤病人的一个独立预后因素。

蛋白酶体抑制剂参与骨代谢的调控主要通过抑制核因子J B(nuc l ea r factor-kappa B,N F-J B)信号,从而减少RANKL介导的破骨细胞分化而实现。RANKL与前体破骨细胞表面上的RANK结合后诱导NF-J B激活,导致破骨细胞的分化和骨吸收。当有蛋白酶体抑制剂存在时,正常应被蛋白酶体降解的NF-J B的抑制剂IkB仍与NF-J B结合,阻止N F-J B激活,因而抑制蛋白酶体可防止骨吸收。Zavr-s k i[7]等证实,用低于诱导凋亡浓度的蛋白酶体抑制剂如M G -132和M G-262处理前体破骨细胞,可抑制RANKL介导的破骨细胞形成,并伴有破骨细胞骨吸收能力下降。进一步研究发现,蛋白酶体抑制剂处理的破骨细胞出现剂量依赖的N F-J B激活降低,并与破骨细胞的分化能力下降明显相关。这些结果表明,蛋白酶体抑制剂能直接抑制破骨细胞的骨吸收。

除了调节骨吸收外,G arrett[8]发现,泛素-蛋白酶体途径也参与成骨细胞分化和骨形成的调节。在骨组织培养系统中,多种蛋白酶体抑制剂如epoxom ic i n,pro teaso m e inh i bito r -1,lactacysti n等在低至毫微摩尔浓度时即能以剂量依赖方式促进骨形成和增加成骨细胞数量,而且只有蛋白酶体抑制剂显示出这种促进骨形成的有益作用,非蛋白酶体抑制剂或其它N F-J B抑制剂均无此作用。蛋白酶体抑制剂促进骨形成的作用可能是通过增加成骨细胞的骨形成蛋白2(bone m orphogene ti c pro tein-2,B M P-2)的表达来实现的。

现有资料明确表明,蛋白酶体系统通过抑制破骨细胞形成和刺激新骨形成,从而在调节骨塑型过程中发挥重要作用。硼替佐咪(borte zo m i b)是一种强效和可逆的蛋白酶体抑制剂,单药或与化疗或反应停等联合,对复发/难治性MM和新诊断MM均有显著疗效。该药对M BD的作用已在前期临床或临床中进行了广泛的研究。

2.1.2临床前研究1硼替佐咪对骨形成的作用:O yajo-

b i[9]首次报告了硼替佐咪在新生小鼠颅盖骨培养时能刺激新骨形成。骨形成增加系W nt信号拮抗剂Dkk1抑制所致。

G i u lian i[10]发现,硼替佐咪能诱导人间充质细胞向成骨细胞分化,这主要与Runx2/cbfa1表达增加有关,而与W nt信号无关。相反,硼替佐咪对较成熟的成骨细胞样细胞的增殖并无影响,亦不改变其凋亡水平。M ukherjee[11]证实,硼替佐咪主要增加成骨细胞集落形成单位的大小,但对数量无影响。这些细胞的表面标记为CD45-/CD51+、表达I型胶原纤维和碱性磷酸酶、能形成成骨结节,因而表明它们属于成骨细胞系细胞。用硼替佐咪处理的小鼠骨髓内CD45-/CD51+的细胞数增加。这些研究均表明,硼替佐咪可通过刺激祖细胞增殖和成骨细胞分化而促进骨形成,但对成熟细胞的功能无影响。

硼替佐咪在骨髓瘤SC ID小鼠模型的体内研究发现[12],治疗有效的小鼠,骨矿物质密度(B M D)明显增加,为20%? 14%,而治疗无效的小鼠则无此反应。值得注意的是,地塞米松治疗有效的小鼠并无B M D的增加。硼替佐咪治疗后B M D增加与表达骨钙素(o steoca l c i n,OC)的成骨细胞数增加及表达耐酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)的破骨细胞数减少有关。尽管很难区分这种作用是硼替佐咪对成骨细胞分化的直接作用,还是通过抑制肿瘤生长后的间接作用,但确实表明,在骨髓瘤生长和成骨细胞间有内在的相互依赖作用。

o硼替佐咪对骨吸收的影响:除了促进骨形成外,硼替佐咪尚可对破骨细胞的分化和功能发挥影响。O ya j obi[9]报告,在小鼠系统中硼替佐咪能防止IL-1刺激的骨吸收。K aw anabe进一步证实,在小鼠骨髓培养系统中,硼替佐咪能以剂量依赖方式抑制破骨细胞形成,减少吸收陷窝形成而抑制骨吸收。新近的研究表明,硼替佐咪也抑制来自外周血单个核细胞或纯化的CD14+前体细胞的人破骨细胞形成,这种作用与N F-J B活性下调和p38有丝分裂原活化蛋白激酶途径的抑制有关。此外还发现,硼替佐咪在抑制破骨细胞形成时与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂PXD101有协同作用,这与早期发现的HDAC抑制剂能阻断破骨细胞形成的结论相一致[13]。两者可能同时靶向不同途径,因而是抑制破骨细胞形成,从而减少骨吸收的有效方法。

在体内,硼替佐咪处理的骨髓瘤小鼠常有破骨细胞数减少,成熟破骨细胞的吸收活性降低。同样,很难区分硼替佐咪是直接影响破骨细胞数量,还是通过抑制骨髓瘤细胞后间接发挥影响。

2.1.3临床研究1硼替佐咪增加成骨细胞活性:Z an-gar i[14]在一例硼替佐咪治疗有效的MM中观察到血清碱性磷酸酶(ALP)水平显著增高,从而首次报告该药具促进骨形成作用。Shi m azaki[15]用硼替佐咪、地塞米松和依班磷酸钠治疗一例难治性MM,起效的同时伴有血清ALP水平和骨特异性A LP(bALP)水平增高,提示硼替佐咪对成骨细胞活性有直接影响。硼替佐咪、沙利度胺和地塞米松联合治疗有效的病人亦有ALP增高,但无效的病人A LP水平无变化。对S UMM I T和APEX两个大型硼替佐咪临床试验中ALP变化的观察发现[14],硼替佐咪治疗有效的病人(CR和PR),在3个疗程的治疗后,ALP较基础水平增高,同时还观察到b A LP 和甲状旁腺激素水平同步增加,这提示,硼替佐咪治疗有效的病人伴有成骨细胞活化。相反,地塞米松治疗有效的病人并未观察到ALP水平的增加,这可能与地塞米松对成骨细胞有毒性作用有关。

III期APEX临床试验分析了硼替佐咪治疗过程中A LP 数量变化与治疗反应的关系。结果发现[16],在6周时,总AL P水平增加25%的病人中CR和PR率更高,稳定期亦更长。作者认为,成骨细胞活化标志是预测患者对硼替佐咪治疗反应及反应期的有益指标。这也提示骨合成代谢可影响骨髓瘤的生长。有意思的是,Y accoby[17]新近在体内外均证实了成骨细胞的抗骨髓瘤作用,并认为,促进骨形成治疗可使MM病人受益。

H e i der[18]亦观察到硼替佐咪对成骨细胞的刺激作用,对25例接受硼替佐咪?地塞米松治疗的病人检测血清b A LP 和OC水平,同时以接受阿霉素/地塞米松、马法兰/强的松、或含反应停方案的58例作为对照。结果,硼替佐咪治疗后bALP(治疗前后分别为19.7?19.8U/L和30.2?29.5U/L, P<0.001)和O C(治疗前后分别为6.3?13.6U/L和10.8?

21.5U/L,P=0.024)水平显著增高,而对照组两者治疗前后均无明显变化。不管治疗方案中是否有地塞米松,治疗有效和无效的病人中成骨细胞活性标志均增加。相反,未用硼替佐咪的对照组病人中成骨细胞标志无增加,这提示,对成骨细胞的作用主要来源于蛋白酶体抑制剂。

T e rpo s[19]对34例复发MM的研究也发现,硼替佐咪能显著增加血清b A LP和O C水平,在4疗程的硼替佐咪治疗后获得CR或VG PR的病人中,其b ALP升高的水平明显高于未获CR或VG PR者。但75%的无效患者在4疗程的治疗后亦有bALP水平增加。在硼替佐咪治疗后,骨形成标志的增加同时伴有血清D kk1水平降低,治疗有效或无效的患者均相似。尽管即使在获得CR的病人中亦未观察到溶骨性病变的治愈,但更长时间的随访和延长硼替佐咪治疗期有可能发现骨形成增加后引起的放射学改进。新近,G iuli ani[10]报告了硼替佐咪增加成骨细胞分化的临床证据。21例复发/难治的骨髓瘤病人用硼替佐咪单药治疗后,骨髓活检显示每平方毫米骨组织的成骨细胞数显著增加,治疗有效病人发现有R unx2/Cb fa1阳性的成骨细胞,而治疗无效者无此类细胞。尽管成骨细胞分化和数量增加及骨形成增加也可能是肿瘤负荷减少所致,但此前多种能有效降低肿瘤负荷的治疗方法并未产生这种类似的有益作用。很可能,硼替佐咪能通过直接诱导成骨细胞分化和间接降低肿瘤负荷而刺激骨形成。有意义的是,当硼替佐咪与其它治疗骨髓瘤的药物如沙利度胺和马法兰等联合时,其对成骨细胞的这种有益作用即消失。T erpos[20]报告,应用VM DT(硼替佐咪、马法兰、地塞米松和沙利度胺)后,虽然Dkk1水平和肿瘤负荷降低,但并无骨形成标志如b ALP和OC增加。其机理尚不清,很可能,地塞米松虽是治疗MM的主要药物,但它能通过降低成骨细胞的生存期诱导骨质疏松。实验也发现,成骨细胞与地塞米松作用后Dkk1表达增加,提示地塞米松通过上调D kk1而抑制成骨细胞分化,从而阻抑骨形成。因此地塞米松能抑制硼替佐咪对成骨细胞的有益作用。H eider发现,硼替佐咪和沙利度胺联合治疗的病人,血bALP增高的水平明显低于单用硼替佐咪治疗的患者。

o硼替佐咪抑制破骨细胞活性:Pe l es[21]的前瞻性研究证实硼替佐咪对破骨细胞的骨吸收活性有抑制作用。33例病人在移植后予硼替佐咪进行巩固治疗,方法为1.3m g/m2,每周一次,每5周用四次为一疗程,共6疗程。病人自干细胞采集前42天直至硼替佐咪3疗程结束均不予双磷酸盐治疗。2疗程巩固治疗后,作为骨吸收高度特异性标志的I型胶原纤维N端交联端肽(NTX)的尿排泄降低32%,这表明,即使对疾病处于平台期的病人,硼替佐咪对破骨细胞活性和骨吸收仍有抑制作用。

T e rpo s[19]报告,34例复发MM病人,在4和8疗程的硼替佐咪治疗后,血清RANKL水平显著降低,从治疗前的0.47p mo l/L分别降至0.25pmo l/L和0.09p m o l/L。同时反映破骨细胞功能和骨吸收的多个指标也下降,如TRACP-5b自治疗前2.59U/L分别降至1.86U/L和2.04U/L,I型胶原纤维C端交联端肽(CTX)自治疗前的0.7ng/m l分别降至0.33ng/m l和0.25ng/m,l而且不管治疗是否有效,均出现破骨细胞功能和骨吸收指标下降。

目前值得注意的是,多种治疗MM的化疗方法与双磷酸盐联合治疗也能通过降低肿瘤负荷和抑制破骨细胞功能而减少骨吸收,硼替佐咪单用或与其它药物如双磷酸盐联合能否进一步增强对骨吸收的抑制效果尚需随机临床试验证实。

2.2免疫调节剂和骨髓瘤骨病

2.2.1临床前研究免疫调节剂(I mmunom odulary D rugs,

I M i D s)沙利度胺、CC-4047(A cti m i d)和来那唑胺(L ena li do-m i de)是目前治疗MM的有效药物。A nde rson[22]第一个研究了该类药物对骨代谢的影响,发现沙利度胺和CC-4047能下调破骨细胞形成的主要转录因子PU.1的表达,从而完全消除RANKL诱导的破骨细胞形成。CC-4047抑制成熟多核破骨细胞形成,同时大量诱导产生一种缺乏破骨细胞特征和活性的小细胞。CC-4047特异的作用于破骨细胞分化早期阶段,当CC-4047的浓度为1L m o l/L即可显著抑制破骨细胞形成,而这一浓度水平与治疗时获得的体内浓度相似甚至更低。沙利度胺亦有与CC-407相似的作用,但对破骨细胞形成的抑制程度较弱。

来那唑胺亦可通过相似机制抑制破骨细胞形成,并呈剂量依赖性。应用抗A?B3整合素抗体进行破骨细胞的流式细胞仪检测,培养系统未加来那唑胺时中位破骨细胞数为71%,加入2L mo l/L和10L m o l/L的来那唑胺后,破骨细胞数分别减少至63%和45%。来那唑胺也降低TRAP(+)的破骨细胞,从而抑制骨吸收。来那唑胺虽不影响成熟的破骨细胞数量,但对破骨细胞产生的B细胞活化因子(BAFF)和增殖诱导配体有强烈的抑制作用[23]。

现有研究提示,I M i D s既能抑制骨髓瘤和其它恶性B细

胞的增殖,又可减少破骨细胞的形成,从而有望打断骨髓瘤细胞和破骨细胞间的恶性循环,进一步减少肿瘤负荷和骨吸收。但是迄今为止,尚未观察到I M i D s对成骨细胞活性和骨形成的有益作用。

2.2.2临床研究两个II期试验研究了沙利度胺对MM病人骨代谢的影响。T erpos[24]应用沙利度胺联合地塞米松治疗35例复发/难治性MM病人,在起始治疗3个月后,反映骨吸收的血清指标CTX和TRACP-5b即显著降低。治疗至6个月时,s RANKL水平和s RANK L/OPG比例亦降低,而且, s RANKL/O PG和CTX与TRA CP-5b的变化明显相关,表明沙利度胺降低骨吸收的作用至少部分是因RANK L水平降低所致。治疗过程中血清b ALP和O C水平无变化,表明沙利度胺不影响骨形成。临床上亦观察到,治疗6个月后,有效患者的X线片评估均未发现溶骨性病变愈合。

T os i[25]用沙利度胺、地塞米松和佐来膦酸联合治疗40例初治MM,4个月后,治疗有效患者的骨吸收标记(尿NTX 和血CTX)显著降低,60%的患者同时伴有骨痛减轻。作者同时观察到,不论治疗是否有效,所有患者的骨形成标记(bALP和OC)均降低,这表明该方案对MM患者体内已经耗竭的成骨细胞有不利影响,可能与同时使用地塞米松有关。

总之,I M i D s可通过抑制破骨细胞形成的直接作用或通过减少肿瘤负荷的间接作用,对MM的异常骨代谢发挥有益作用,但此类药物不能改善成骨细胞功能和促进骨形成。

3结语

M BD是MM临床治疗中的一个难题。对M BD病理生理机制的理解有助于发现新的治疗靶点。泛素-蛋白酶体途径参与骨重塑,在调节骨髓瘤细胞的生长和生存及M BD 的发生中发挥关键作用。硼替佐咪在MM的治疗中有多个靶点,能有效治疗骨髓瘤,它对骨髓瘤骨病的有益作用正受到重视[26-29]。目前的资料有力支持硼替佐咪可通过抑制破骨细胞分化和骨吸收及促进成骨而调节骨重塑。尽管很难区分硼替佐咪是直接影响骨代谢发挥作用还是通过降低肿瘤负荷间接发挥作用,但是它对骨形成的突出作用明显不同于双膦酸盐等其它仅能抑制骨吸收的药物。骨形成的增加不仅降低骨骼并发症,而且有助于控制MM的进展。硼替佐咪可能是第一个具有强效抗MM作用和潜在骨保护作用的药物。但是,则于随访期较短,至今,有关硼替佐咪对骨骼相关事件(SRE)和骨矿物质密度(B M D)等骨特异性临床终点的影响方面,资料还很有限,迫切需要前瞻性临床试验加以研究[28-29]。

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(编校:田媛)

中间分化型甲状腺癌

金城,王家东

Inter m ediate differenti ated thyroi d carcino m a

JIN Cheng,WANG Jia-dong

D e p ar t m ent of O t o laryngology-H ead and N eck Surg ery,R enjiH osp it al A ff iliate d Shanghai J i aotong Uni versity,Shanghai200001,Chi-na.

=Ab stract>W it h an i m prov ed understand i ng o f thy ro i d carcinom a b i o l ogy,various h i sto l og ica l subtypes have evo l ved.

In con trast to the overall i ndo l ent behav i o r of the c l assi ca l we ll-differentiated thy ro i d cancer(W DTC),sub t ypes of

these tu mo rs have been i den t?i ed as be i ng mo re aggressive and thus have been l abeled thyro id cancers w ith i nter m e-

d i a t

e d iffe renti a tion.These i nc l ude varian ts o

f pap illary thy ro i d cancer(PTC)such as insu l a r carc i nom a(IC),co l u m-

nar cell variant(CCV),the tall ce ll var iant(TCV),as w ell as d iffuse sclerosi ng va riant(DSV),and H rthle ce ll

carc i no m as.T his rev i ew was performed to i dentif y the opti m a l treat m ent reco mmendations for these t hyro i d cancers of

i nter m ediate differentiati on.

=K ey w ords>sthyro id ca rc i no m a;insu lar ca rc i no m a;co l umnar cell v ariant;tall ce ll var i ant;d iffuse sclero si ng varian t

M odern O nco logy2009,17(02):0380-0384

=指示性摘要>随着对甲状腺癌认识的深入,出现了几种特殊变异类型,其侵袭性位于分化型和未分化型甲状

腺癌之间,叫中间分化型甲状腺癌,分为甲状腺高细胞型变异(T C V),柱状细胞型变异(CCV),弥漫性硬化性

变异(DSV),岛状细胞癌(IC)和H rt h le细胞癌。本文对其临床,病理特征,治疗和预后进行综述,以提高对

这些特殊的变异的认识。

=关键词>甲状腺癌;岛状细胞癌;甲状腺癌高细胞型变异;柱状细胞型变异;弥漫性硬化性变异

=中图分类号>R736.1=文献标识码>A=文章编号>1672-4992-(2009)02-0380-05

=收稿日期> 2008-03-07

=作者单位> 上海交通大学医学院附属仁济医院耳鼻咽喉头颈外科,上海交通大学医学院耳鼻喉科研究所,上海200001

=作者简介> 金城(1978-),男,浙江东阳人,硕士,主要从事甲状腺癌的基础和临床研究。

=通讯作者> 王家东(1961-),男,河南开封人,教授,硕士生导师,主要从事头颈肿瘤的基础和临床研究。