感染性休克如何使用抗生素精选.
感染性休克如何使用抗生素
首先，我们来了解一下背景。所谓的严重感染和感染性休克，即新版定义的脓毒症和感染性休克，目前仍然是导致死亡的重要原因，全球每年脓毒症患者超过数百万，而死亡人数超过患病人数的四分之一。其病死率与多发伤、急性心肌梗死及脑卒中相当。在脓毒症发病的最初几小时内进行早期识别和干预可改善脓毒症患者预后。因此国际组织（主要是美国重症医学会与欧洲危重病学会）发起了拯救脓毒症运动,于2004年发布了第一版的严重脓毒症与感染性休克治疗国际指南,每四年更新一次，2008年、2012年发布了第二版与第三版，2017年1月发布了第四版，全称拯救脓毒症运动：脓毒症与感染性休克治疗国际指南（2016），或者称为指南2016。
指南2016按照证据分级评价标准：评估、制定与评价系统（GRADE）对每个治疗方案提出“强推荐”“弱推荐”以及“最佳实践声明”（BPS）。所谓最佳实践声明，代表着作为普遍共识而被广为接受的意见，并通常有利于脓毒症患者，尽管常缺乏证据文献支持，但仍然是按照严格的标准产生的，是比“强推荐”更高一等的推荐等级。指南2016包括93条推荐意见，其中强推荐32条，弱推荐39条，最佳实践声明18条以及4条没有提供推荐意见的问题。
一、脓毒症定义的变迁
1991年脓毒症共识会议首次定义脓毒症为，由感染引起的机体全身炎症反应综合征，即感染+SIRS。合并器官功能障碍者定义为严重脓毒症。感染性休克则定义为“充分液体复苏后持续存在的脓毒症诱导的低血压”。
2001年的第二次共识会议，即美国华盛顿联席会议，鉴于SIRS过于敏感并缺乏特异性，从而提出了更为严格的诊断标准，包括感染、炎症反应、器官障碍、血流动力学、组织灌注等21个指标及参数，以帮助医师进行临床诊断，此即脓毒症2.0。遗憾的是，该诊断标准过于复杂，阻碍了其临床应用。
随着临床研究的进展，发现脓毒症1.0或2.0不能代表对脓毒症的新认识，有必要制定新的更符合脓毒症病理生理及临床的定义，因此欧洲危重病协会与美国重症医学会2014年组建了脓毒症3.0定义工作组，基于对脓毒症病理学的进一步加深认识以及临床大数据分析，于2016年提出了脓毒症及感染性休克新的定义及诊断标准，即脓毒症3.0。
脓毒症3.0定义，脓毒症是感染引起的失调的宿主反应导致危及生命的器官功能障碍。脓毒症诊断标准为感染+SOFA评分≥2分，所谓SOFA评分即序贯器官衰竭评分，在危重病患者中应用广泛，包括氧合指数、血小板、胆红素、心血管、格拉斯哥评分以及肾脏功能6个方面。然而SOFA评分计算复杂，且需血液化验检查，难以快速使用。研究者通过多元回归分析发现：呼吸频率≥22次/分，Glasgow昏迷评分≤13分及收缩压≤100mmHg，这三项危险因素对脓毒症发生的预测价值较高，由此提出床旁快速SOFA的概念，即qSOFA。每项1分，大于等于2分怀疑脓毒症可能，进一步行SOFA评分。另外，感染性休克是指脓毒症合并出现严重的循环障碍和细胞代谢紊乱。临床表现为脓毒症患者尽管充分的液体复苏仍存在持续的低血压，需要用升压药维持平均动脉压在65mmHg以上，血乳酸在2mmol/l以上，符合这一标准，临床病死率超过40%。
二、指南2016的总体变化
指南2016在早期复苏、脓毒症筛查与诊疗优化、诊断、抗生素治疗、感染源的控制、液体治疗、血管活性药物、糖皮质激素、血液制品、免疫球蛋白、血
液净化、抗凝剂、机械通气、镇静与镇痛、控制血糖、肾脏替代治疗、碳酸氢钠治疗、静脉血栓的预防、应激性溃疡的预防、营养以及设置治疗目标等21个方面共提出了93条推荐意见。
三、指南2016关于抗生素使用及感染源控制的推荐共17条，其中关于抗生素使用15条，感染源控制2条。
1.推荐在识别脓毒症及感染性休克1小时内尽快静脉应用抗生素（强推荐,中等质量证据）。
推荐理由：及时给药是提高抗生素有效性的关键因素。研究显示对于脓毒症或感染性休克，抗生素给药每延迟1小时都会增加病死率，延长住院时间，增加急性肾损伤、急性肺损伤等风险。
2.推荐对脓毒症或感染性休克患者经验性使用一种或几种广谱抗生素进行联合治疗，以覆盖所有可能的病原体（包括细菌和有可能的真菌或病毒）（强推荐，中等质量证据）。
3.推荐一旦确定病原体及药敏结果和（或）临床体征充分改善，需将经验性抗生素转变为窄谱的针对性治疗（强推荐，无证据分级）。
以上2、3条的推荐理由：初始经验性选择适宜抗菌药物治疗是有效治疗致命感染导致脓毒症和感染性休克最重要的措施。初始经验性抗生素治疗失败除了能够明显增加发病率和病死率外，还能够增加革兰阴性菌感染发展成感染性休克的可能性。经验性抗菌药物治疗的选择取决于患者既往病史、临床状态和当地的流行病学特点等。此外，还需考虑潜在的药物不耐受和药物毒性。脓毒症和感染性休克的最佳经验性抗生素选择是决定预后的主要因素。
因此，选择恰当的抗生素治疗方案必须考虑很多的因素，包括：感染的解剖学位置；社区、医院甚至医院病房的流行病原体；流行病原体的耐药谱；患者存在的特殊免疫缺陷情况，例如中性粒细胞减少，脾切除等；患者年龄和患者合并症，包括慢性病、慢性器官功能障碍以及侵入性装置的存在等。
此外，医生还必须评估感染多重耐药病原体的危险因素，包括：是否长期住院/慢性设备支持，近期抗菌药物使用，曾住院治疗和机体曾发生多重耐药菌定植或感染等。更严重的情况，例如感染性休克的发生，本质上，与耐药菌株可能性高有关，这是早期抗生素治疗失败筛选的结果。
在初始治疗时，医生需考虑是否存在念珠菌属感染的可能。侵袭性念珠菌感染的危险因素包括：免疫低下状态、长期留置侵入性导管装置、全胃肠外营养、坏死性胰腺炎、近期大手术、长期广谱抗生素使用、长期住院/入住ICU、近期真菌感染和真菌的多部位定植。对于大多数危重患者优先经验性使用棘白霉素类，特别是脓毒性休克、近期使用其他类抗真菌药物治疗、或早期培养提示可疑光滑念珠菌或克柔念珠菌感染的患者。
当然，对于血流动力学稳定，之前未使用过三唑类药物或未发现唑类耐药菌定植的轻症患者可以使用三唑类。
在确定病原体的情况下，对于多数的严重感染都应该降级为窄谱有效的抗生素。合理的抗生素降阶梯治疗应建立在患者临床症状改善的基础上。当不存在感染时，抗生素治疗应当及时终止以减少患者发展为抗生素耐药病原体感染或者发展为药物相关的不良反应的可能。
4.不推荐对于非感染原因所致的严重全身炎症反应（例如重症胰腺炎、烧伤）患者持续性全身预防性使用抗菌药物治疗（强推荐，无证据分级）。
5.推荐对于脓毒症或感染性休克患者优化抗菌药物的给药策略需基于公认
的药代动力学/药效动力学原理以及每种药物的特性（强推荐，无证据分级）。
早期优化抗菌药物药代动力学可以改善重症感染患者的预后。脓毒症和感染性休克患者与普通感染患者相比，其对最佳抗菌药物管理策略的影响存在显著差异。这些差异包括肝肾功能障碍的发生率增加、不可识别的免疫功能障碍的发生率较高和耐药菌感染的易感性较高。因此在脓毒症和感染性休克患者，各种抗菌药物未达到最佳药物浓度的发生率相对较高。一旦未能快速启动有效的治疗，会增加病死率和其他不良后果，因此，早期给予合适的抗菌药物剂量对改善上述不良预后至关重要。
6.推荐对感染性休克患者早期进行针对最可能的细菌病原体的经验性联合用药（至少使用两种不同种类的抗菌药物）（弱推荐，低质量证据）。
7.对于多数其他类型的严重感染，包括菌血症和不合并休克的脓毒症，不推荐常规持续联合用药（弱推荐，低质量证据）。
8.不推荐持续联合用药作为中性粒细胞减少的脓毒症/菌血症常规治疗（强推荐，中质量证据）。
以上7.8.两条里提到的“联合用药”是指2种联合的抗生素对假定的病原都敏感，联合应用仅为增加病原清除效率，并不排除为覆盖不同病原的经验性选择多种药物联合应用。
9.如果感染性休克早期采用联合用药，推荐在临床症状有所改善和（或）感染症状有所缓解时，在最初的几天内停止联合用药（强推荐，无证据分级）。
虽然联合用药早期降阶梯治疗是基本共识，但是目前缺乏早期降阶梯时机的精确标准。目前使用的降阶梯方法基于：临床情况改善、生物标志物提示的感染缓解、相对固定的联合用药时间。
10.推荐大多数脓毒症或感染性休克相关的严重感染的抗生素疗程为7-10
天（弱推荐，低质量证据）。
11.推荐对临床治疗反应慢、感染灶无法清除、金黄色葡萄球菌菌血症、一些真菌和病毒感染或包括粒细胞减少在内的免疫缺陷患者延长治疗疗程（弱推荐，低质量证据）。
12.推荐对于某些患者短时程治疗疗程，尤其经解除感染灶后临床症状迅速改善的腹腔内感染、泌尿系脓毒症和非复杂性肾盂肾炎（弱推荐，低质量证据）。
13.推荐对脓毒症或感染性休克患者，每日评估是否可以行抗生素降阶梯治疗。
尽管患者的个体因素会影响抗生素治疗的长短，但在无感染源控制问题的情况下，7-10天的抗生素疗程对于大多数的重症感染通常已足够。对于其他特殊情况。目前指南推荐对院内获得性肺炎的治疗疗程为7天。对于非复杂性金黄色葡萄球菌菌血症至少需要14天的治疗。复杂性菌血症需要6周。其他的念珠菌血症、深部念珠菌感染、高度耐药革兰阴性菌、较大脓肿和骨髓炎、心内膜炎等需要延长抗生素治疗时间。
14.推荐监测降钙素原水平，以缩短脓毒症患者的抗生素治疗疗程（弱推荐，低质量证据）。
15.推荐监测降钙素原水平辅助停止初始疑似脓毒症而之后感染临床证据有限患者的经验性抗生素治疗（弱推荐，低质量证据）。
对感染源控制方面有两条推荐意见，都是强推荐，无证据分级。
1.推荐对于脓毒症或感染性休克患者，要尽快明确或者排除需要紧急控制的具体解剖部位的感染源，并且在做出诊断之后要尽早采取任何有助于控制感染
源的药物或操作来干预。
2.推荐在新的血管通路建立起来之后，要尽快拔除可疑引起脓毒症或感染性休克的血管内植入物。
对于大多数脓毒症或感染性休克患者来说，把目标时间点定在诊断后6-12小时以内似乎是切实可行的。在观察性研究中普遍显示超过这个时间点会降低患者生存率。
四、严重感染和感染性休克抗感染治疗过程中的几个常见误区
1.是否在病情相对稳定的前提下进行感染灶的引流
其实指南已经做出了最佳实践声明,在做出诊断之后要尽早采取任何有助于控制感染源的操作来干预。假定对感染灶的引流是一种手术，可能存在一些医生会认为患者需具备相对稳定的状态才有可能接受手术治疗。其实是对于一般性手术治疗与抢救性手术治疗的混淆。有研究表明，对于导致严重感染及感染性休克且需要手术治疗的感染灶，感染灶的引流对于感染成功控制的重要性远远超过抗生素的应用。事实上，在这种情况下，没有有效的感染灶的控制，休克只会持续加重，不可能好转。
2.感染治疗过程中出现感染起伏时过于依赖抗生素调整问题
当临床治疗过程中出现感染好转又再次加重的情况时，其实比抗生素调整更重要的是应去仔细全面审视原有的感染灶是否控制满意，是否出现新的感染灶。这是由严重感染与感染性休克患者在经历感染的打击后出现的免疫状态改变、器官功能受损以及治疗过程中由于监测或干预措施导致正常生理屏障破坏等特点所决定的。
3.如何理解真正早期应用抗生素
在感染性休克患者，有效的抗生素治疗每延误1小时，其病死率都会随之显著升高。因此需要我们更早的识别出感染，以及足够快的开始有效的抗生素治疗。这也是检验治疗质量与水平的一个方面。
4.严重感染与感染性休克是否仅仅根据患者肝肾功能制定抗生素剂量
首先，我们要知道严重感染与感染性休克患者的药代动力学是非常复杂的，疾病本身的特点与治疗措施会严重影响抗生素的有效浓度。这包括①组织低灌注导致目标靶点会出现抗生素亚治疗浓度；②血管通透性增加，循环内容量向组织间隙渗漏，从而大大增加水溶性抗生素的表观分布容积，使抗生素血浆浓度明显降低；③低蛋白血症使得与蛋白结合的抗生素减少，血浆游离抗生素增加，从而使分泌和排出增加；④肝肾功能损害也会使抗生素的代谢发生改变；⑤容量复苏等治疗措施增加了抗生素表观分布容积，降低抗生素浓度；⑥随着复苏，器官灌注会得以改善，药物的代谢与排出也会增加；⑦严重感染与感染性休克存在“肾脏清除率增强”现象，即所谓的ARC现象，主要与患者的循环高动力有关，还包括容量复苏、血管活性药物的应用等综合的影响，使得肾小球滤过率增加，导致经肾脏排泄药物的清除率增加。
虽然严重感染与感染性休克患者的体内抗生素有效浓度的影响因素很多且变异很大，但是在临床实践中，为了赢得抗感染治疗的黄金时间，抗生素首剂剂量必须充分，要求尽快达到有效治疗浓度，因此指南也推荐抗生素首剂剂量不应当受器官功能改变的影响。但是在后续的治疗剂量合理设定上，需根据上述的疾病病理生理特点，在有效的血浆及组织浓度与避免药物副作用方面进行权衡，因此定量监测就显得十分必要，抗生素的血药浓度监测指导的治疗既可以保证疗效，又可以避免药物毒副作用。目前比较成功的实践是万古霉素药物浓度监测指
导下的目标导向治疗。
5.关于持续肾脏替代治疗，即CRRT时抗生素剂量是否不受参数设置影响
研究显示CRRT对抗生素代谢有重要影响，CRRT的治疗模式的不同，如：血液透析、血液透析滤过、血液滤过等，参数设置中的血流速度、治疗剂量不同以及过滤器的材料、膜孔大小等均会对药物的清除产生影响。因此，需结合抗生素的特点以及治疗目标，进行恰当的CRRT设置，这对保障抗生素疗效具有重要意义。
通过以上问题的探讨，我们知道，严重感染及感染性休克的抗感染治疗是治疗成功的重要基石。抗感染治疗过程中及时进行有效的感染灶控制，结合早期复苏、后续液体治疗等一系列治疗措施的应用，一定会对拯救脓毒症运动产生更为积极的影响。
谢谢大家！
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