新药研发的艰难

新药研发的艰难新药研发在西方是个相对成熟的行业，而中国则刚刚进入这个领域。本系列将为中国从事创新药物研发的同行们提供一些基本信息。

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本章将讨论新药研发的复杂性。世界上有能力做创新药物的国家可能不到能在奥运会拿金牌的国家的三分直译。美国在有巨大市场（7000亿美元）的吸引之下，制药公司每年投入400-500亿美元的研发经费。这些经费用于吸引制药界的顶级人才，建立和维护研发的宏观设施，开展研发活动等。这样巨额投入，加上几十年的经验，每年FDA批准的新分子药物在25个左右，其中3-5个是全新机理药物。一个企业必须有足够的人才，经验，和财力才有可能成功地把新药做到上市，而只有极少数企业能达到这样的规模。现在美国4300家研发企业中，只有6%的企业上市过至少一个新药，就是说94%的公司从未上市任何药物。

0.48%的企业（这些企业集中在欧美发达国家）发现了50%的所有上市药物，就是说99.5%的公司只能去分剩下的50%。综合这些基本事实，加上中国在创新药物领域缺少实战经验，我们国内的绝大多数新药研发公司发现并上市新药的机会是很小的。这个残酷的现实迫使企业必须选择正确的切入点, 尽力避免损伤投资者对这个脆弱的新兴工业的信心。

新药研发为什么如此艰难呢？新药研发从来都很难，但由于以下几个原因近些年变得尤其困难。第一，容易的疾病（急性，外源性，机理单一简单如细菌感染）已经可以比较好地控制。目前的主要疾病都是慢性，内源性病，机理复杂多样，每个疾病在分子水平都是多种疾病的组合，任何一个药很难对多数病人有效。历史上慢性病药物的发现多起源于临床上的意外发现，比如大多数中枢神经药物均由少数几个意外发现衍生而来。当今的基因-蛋白-药物发现模式对于很多主要疾病，如中枢神经，肥胖等药物发现效率极低，因为没有可靠的动物模型和相关生物标记。第二，药监部门对药物的疗效，安全性要求提高。据Cochrane的估计，目前市场上的药物只有11%达到了当今药监部门的疗效要求。安全性的要求同样严格，对于某些非致命性疾病，每数万病人发生一例严重副反应则被认为是不够安全。Merck的Vioxx 每4000人引起一例心梗，就被迫撤市。这样小概率的事件几乎无法在临床前预测，所以很多特异性很弱的测试（如hERG）加到了先导物优化程序中, 增加了潜在药物被误伤的机会。同样，临床实验的任何安全性信号都可以中止一个来之不易的潜在药物。第三，研发费用增长迅速。由于疗效空间变小，安全性容忍度下降，必须通过更大的临床实验才能充分鉴定潜在药物，从而大大增加研发成本，也大大降低药企对风险的容忍，我们无法知道有多少潜在的重磅药物被错误地中止。

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为了给大家一些基本概念，我列举几个历史上的几个实例。大家可以看到新药研发人员所面临的复杂情况和必须做的艰难决定。第一个例子是有关他汀类药物。这是历史上最成功的药物，但其发现却充满艰辛。1976年，A. Endo从青霉发酵液提出一复杂天然产物叫compactin，是HMGCoA还原酶抑制剂，从而抑制胆固醇的生物合成。但给大鼠高剂量的compactin并无降血脂作用。公司因此停止了该项目。几个月后，不甘心的Endo给母鸡使用了compactin，发现有降血脂作用，从而重新启动了这个项目。这时Merck也加入了这个领域。Compactin 很快上了临床，但没多久高剂量compactin被发现在狗身上产生毒性反应，从而中止了它的临床实验。这时Merck自己的同类药物lovastatin已准备进入临床，听到这个消息后，Merck 立即停止了Lovastatin的开发。当时Merck的CEO Roy Vagelos自己就是脂代谢专家，他对这个机理非常感兴趣，所以决定彻底弄清毒性的本质。Merck用了3年时间仔细研究了lovastatin的安全性，证明所看到的毒性信号不是致癌的，因此再度开始了lovastatin的临床实验并于1987年上市，开辟了250亿美元的他汀市场。如果没有Endo的持之以恒，没有

Vagelos判断和在时间和资源上的冒险投入，他汀只能是药物发展史上的一个小小的脚注。?

第二个例子是甲氰脒胍的发现。60年代，胃溃疡手术是最常见的手术之一，所以胃溃疡药物市场显得很小因为当时的药物无法和手术竞争。H2拮抗剂的峰值销售当时的预测是1000万美元/年。但是James Black决定开始H2拮抗剂的研究。当时胃黏膜上是否有H2受体还是有争议的，那时也没有HTS, 选择性H2受体拮抗剂是从非选择性组氨受体激动剂，组氨，一点点优化过来的。第一个临床药物导致白血球下降，当时不能断定是否是机理本身的问题。甲氰脒胍作为后备药物刚进入临床后有一例重症胃溃疡病人，胃出血马上有生命危险。当时给这个人用甲氰脒胍是十分冒险的，因为他要是死了甲氰脒胍的研究就很难继续。尤其是考虑到当时为了开发H2拮抗剂，公司砍掉了很多其它项目，这个决定就更加困难。但是公司还是决定使用甲氰脒胍，结果病人治好了。Glaxo也从一个默默无闻的小公司变成一个世界级制药企业。

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新药研发要面临大量错综复杂，经常相互矛盾的数据，每个决定都可以使多年的努力付之东流或使公司长时间陷入进退两难的困境。如同带兵打仗，必须有丰富的实战经验，准确的判断，和坚强的意志才能胜多负少。