高斯牛顿法计算药动学参数-po1
高斯-牛顿法拟合一室模型药物血管外给药的药动学参数的电子表格程序
苏银法1，杜乐燕2
（1 浙江省温州市第二人民医院药剂科，温州325000；2 浙江省温州医学院附属第一医院，温州325000），
[摘要]目的建立一种简便的一室模型药物血管外给药的药动学参数求解方法。方法采用残数法获得药动学参数初值，根据最小二乘方原理设计获取一室模型药物血管外给药的药动学参数(A,k,B and ka)的Excel表格程序。结果实例显示该Excel表格程序的拟合效果与DAS2.1.1药动学软件一致。结论利用Excel表格求算药动学参数是一种有效而简便的方法。
[关键词] 药动学；Excel；高斯-牛顿法；血管外给药；参数
Pharmacokinetical Parameters Fitting by Gauss-Newton Method on Excel Software for Extravenous Administration of One-compartment Model Drug
SU Yinfa1，DU Leyan2
(1 Department of Pharmacy, The Second People’s Hospital of Wenzhou ，Wenzhou 325000，China；)
[ABSTRACT]AIM To establish a convenius method to be used for obtaining pharmacokinetical parameters of extravenous administration of One-compartment Model Drug. METHODS Gauss-Newton Method on Microsoft Excel software was used to obtain four pharmacokinetical parameters (A,k,B and ka) of extravenous administration of one-compartment drug. RESULTS Through an example, the powerful function with Excel to find out the optimum solution of these parameters was shown. CONCLUSION The Microsoft Excel spreadsheet is an effective method solving four-variable pharmacokinetic parameters.
[Keywords]pharmacokinetics；Microsoft Excel；Gauss-Newton method；extravenous administration ；parameter
根据不同时间点的实测药物浓度计算药动学参数是药代动力学研究中的基本要求之一。在房室模型的药动学参数分析中，除了一室模型药物静脉给药后的药时数据可以通过对数变换予以线性化外，通常不能通过适当的变换将多指数函数线性化。作为药动学参数估计的经典方法已得到大家的公认。本文采用Excel表格程序实现高斯-牛顿法计算一室模型药物血管外给药药动学参数的过程。
1 原理
如某药在体内符合一室模型、一级吸收且一级消除的动力学过程，其药时数据符合以下关系：
C＝Ae-kt-Be-kat (1)
采用残数法计算出式（1）中参数A， k ，B和ka的初始值（A（0），k（0），B（0）和k a（0）），并记它们与真值之差为⊿A、⊿k、⊿B和⊿k a，即：k＝k（0）＋⊿k，k a＝k a（0）＋⊿k a，A＝A（0）＋⊿A, B＝B（0）＋⊿B，至此问题转化为求修正值⊿k、⊿k a、⊿A和⊿B。在初始值附近作泰勒（Taylor）级数展开，并略去各修正值的二次及二次以上的项，然后按最小二乘准则，有
Q ＝∑{c i -c(t i ; k,ka,A,B)}2≈∑{c i -[c(t i ; k (0),ka (0),A (0),B (0))+ (c A ??)0⊿A +(c k ??)0⊿k +(a
c k ??)0⊿ka+ (c B ??)0⊿B]}2 （2） 式（2）中( c k ??)0，(a c k ??)0，(c A ??)0和(c B ??)0分别表示c k ??，a
c k ??，c A ??和c B ??在t=t i ，k=k (0)，ka=ka (0)，A=A (0)，B=B (0)时的值，可以根据c k ??=-Ate -kt ，a
c k ??=-Bte -kat ，c A ??=e -kt 和c B
??=-Be -kat 直接算出。 为了确定式（2）中修正值⊿k 、⊿k a 、⊿A 和⊿B ，令 Q A ??? =0, Q B ??? =0, Q k ??? =0, a
Q k ??? =0,得方程组 2000000000?(
)[()()][()()][()()][()()]a a c c c c c c c c A k B k c c A A k A B A k A
?????????+?+?+?=-????????∑∑∑∑∑ （3）2000000000?[()()]()[()()][()()][()()]a a c c c c c c c c A k B k c c A k k k B k k k
?????????+?+?+?=-????????∑∑∑∑∑ （4） 2000000000?[()()][()()]()[()()][()()]a a c c c c c c c c A k B k c c A B k B B B k B
?????????+?+?+?=-????????∑∑∑∑∑ （5） 2000000000?[()()][()()][()()]()[()()]a a a a a a c c c c c c c c A k B k c c A k k k B k k k ?????????+?+?+?=-????????∑∑∑∑∑ （6） 将上述( c k ??)0，(a c k ??)0，(c A ??)0和(c B ??)0的值代入（3）-（6）式，并解此方程
组得修正值⊿k 、⊿k a 、⊿A 和⊿B ，修正值与初估值相加得到未知参数新的估计值，记为
k (1),k a (1),A (1),B (1)，可令k (1),k a (1),A (1),B (1)代替k (0),k a (0),A (0),B (0)，重复上述计算过程。如此反复迭代，直到各修正值的绝对值可忽略不计时，便得各参数的近似最佳估计值。
2 方法与结果
2.1 数据来源 数据源自文献[1]，头孢他啶（ig ）对大鼠茶碱（ig ）药代动力学的影响，给药后
0.08，0.50，1.00，2.00，4.00，6.00，8.00，12.00ｈ测茶碱血清浓度，数据见表1。
2.2 Excel 表格程序设计 将c-t 数据对输入Excel 表格C3-D10单元格，B3-B6单元格输入参数初
值A （0），k （0），B （0）和k a （0），单元格E3输入=$B$3*EXP(-$B$4*C3)-$B$5*EXP(-$B$6*C3)，F3输入=D3-E3，G3 输入=EXP(-$B$4*C3)；H3=-$B$3*C3*EXP(-$B$4*C3)；I3 =-EXP(-$B$6*C3)；J3 =$B$5*C3*EXP(-$B$6*C3)。选定单元格区域E3~J3，向下复制到单元格区域E10~J10。单元格F11输入=SUMSQ(F3:F10)，G11输入 =SUMPRODUCT(G3:G10,$F$3:$F$10)，选定单元格G11向右复制到单元格J11。见表1。
表1 大鼠c1输入参数初值后的拟合浓度、残差平方和及各参数偏导数计算值
参数 参数值 时间 t 实测浓度c 拟合浓度 ?c Re c A ?? c k ?? c B ?? a
c k ?? A 40.0412 0.08 0.46 4.2050 -3.7450 0.9797 -3.1382 -0.8799 2.8018
K 0.2568 0.5 20.38 17.3305 3.0495 0.8795 -17.6082 -0.4494 8.9430
B 39.8041 1 22.22 22.9360 -0.7160 0.7735 -30.9731 -0.2019 8.0371
Ka 1.5999 2 19.5 22.3358 -2.8358 0.5983 -47.9172 -0.0408 3.2456
4 15.44 14.2694 1.1706 0.3580 -57.3423 -0.0017 0.2647
6 10.14 8.5750 1.5650 0.2142 -51.4660 -0.0001 0.0162
8 5.76 5.1323 0.6277 0.1282 -41.0594 0.0000 0.0009
单元格C13 输入=SUMPRODUCT($G$3:$G$10,G3:G10) ，向右复制到单元格F13；D14输入 =SUMPRODUCT($H$3:$H$10,H3:H10)，分别向左向右复制到C14和F14；E15输入
=SUMPRODUCT($I$3:$I$10,I3:I10)，分别向左向右复制到C15和F15；F16 输入
=SUMPRODUCT($J$3:$J$10,J3:J10)，分别向左复制到C16。选定H13~H16单元格区域，输入=MMULT(MINVERSE(C13:F16),TRANSPOSE(G11:J11))，同时按下CTRL 、SHIFT 键，回车。H13、H14、H15和H16单元格分别显示修正值⊿k 、⊿k a 、⊿A 和⊿B 。单元格J13输入 =B3+H13，并选定单元格J13向下复制到J16。见表2。
表2第一次迭代计算中三角矩阵及参数修正值
方程组(3)-(6)式左边三角矩阵 参数修正值 新的参数值
2.8822 -109.0203 -1.4384 18.8675 ⊿A -18.59236 A 21.4489 -109.0203 11684.2643 18.9799 -586.7637 ⊿k -0.09884 k 0.1579 -1.4384 18.9799 1.0185 -8.2393 ⊿B -12.91667 B 26.8874 18.8675 -586.7637 -8.2393 16
3.0268 ⊿ka 1.15642 k a 2.7563
2.3 结果 用残数法计算出药时方程4个参数的初始值, 以初始值A=40.0412，k=0.2568，B=39.8041，ka=1.5999进行高斯一牛顿法的第一次迭代，得修正值⊿A ，⊿k ，⊿B 和⊿k a 分别为-18.59236，-0.09884，-12.91667和1.15642，未知参数新的估计值A (1) ,k (1), B (1),k a (1)分别为21.4489，0.1579，26.8874和2.7563，复制单元格区域J13-J16，将数值选择性粘贴到B3-B6单元格区域，继续进行下一轮迭代。经7轮迭代后，A=28.8771 ,k=0.1854,
B=37.2283,k a =3.5795，RSS=7.0330（表3）。与DAS2.1.1软件分析结果比较，A=28.877，k=0.185，B=37.229，ka=3.579，RSS=7.033，计算结果是一致的。
表3 高斯-牛顿算法迭代结果
迭代次数
估计值 A k B ka RSS 1 初始值 40.0412 0.2568 39.8041 1.5999 36.1588
修正值 -18.5924 -0.0988 -12.9167 1.1564
2 初始值 21.4489 0.1579 26.8874 2.756
3 124.2309
修正值 7.6719 0.0376 9.8069 0.7520
3 初始值 29.1208 0.1956 36.6943 3.5083 8.1132
修正值 -0.3614 -0.0118 0.4467 0.0932
4 初始值 28.7594 0.1838 37.1410 3.6016 7.0447
修正值 0.1274 0.0017 0.0966 -0.0234
5 初始值 28.8868 0.1855 37.237
6 3.5782 7.0331
修正值 -0.0109 -0.0002 -0.0102 0.0016
6 初始值 28.8760 0.1854 37.2274 3.579
7 7.0330
修正值 0.0012 0.0000 0.0010 -0.0002
7 初始值 28.8772 0.1854 37.2284 3.5795 7.0330
修正值 -0.0001 0.0000 -0.0001 0.0000
终估值 28.8771 0.1854 37.2283 3.5795 7.0330
3．讨论
在各种房室模型的药动学方程中，药动学参数的估算方法已由过去的残数法发展到目前的高斯-牛顿法、单纯形法和Levenberg-Marquadt 等十多种算法。Excel 表格计算药动学参数有残差
12 1.58 1.8375 -0.2575 0.0459 -22.0502 0.0000 0.0000 36.1588a -2.4144b -51.6499
c 2.1829
d 2.1568
e 注：a=∑(c- ?c
)2, b,c, d,e 分别为（3）-（6）式右边计算值
法[2]也有高斯-牛顿法[3]，有Excel规划求解法[4]也有基于Excel的药动学数据分析程序[5]。笔者根据非线性最小二乘方的基本原理，通过Excel表格程序对一室模型药物血管外给药后药时数据进行拟合，获得4个基本参数。该表格程序设计简单，仅调用内置函数即可，虽然功能不够强大, 提供的信息量不如专业软件丰富, 但其他信息如半衰期，清除率、表观分布容积等通过4个基本参数进行换算。若高斯一牛顿法不能收敛时, 即迭代后获得的参数代入方程, 拟合值与实测值的误差越来越大, 则应尝试其他算法。
参考文献
1 柴爱军，苏喜改，靳淑敏，等头孢他啶对大鼠体内氨茶碱药动学的影响[J] 医药导报2005；24（1）：14~16
2 袁进，石磊，赵树进. 基于Excel函数求解血管外给药二室模型的药动学及隔室模型参数[J]. 中国药房，2008，19（2）：106-108.
3丁汀在Excel表格中进行药时方程系数的非线性拟合[J].中国药师，2007，10（5）：502-504 4 叶鸣，苏银法. Excel规划求解法计算静脉注射给药的药动学参数[J]. 医药导报，2005，24（8）：744-746
5 张勇，周建平，霍美蓉. 基于Excel的药动学数据分析程序-PK Slover1.0的编写和验证[J].数理医药学杂志，2007，20（1）：58-61
牛顿插值法原理及应用
牛顿插值法 插值法是利用函数f (x)在某区间中若干点的函数值，作出适当的特定函数，在这些点上取已知值，在区间的其他点上用这特定函数的值作为函数f (x)的近似值。如果这特定函数是多项式，就称它为插值多项式。当插值节点增减时全部插值基函数均要随之变化，这在实际计算中很不方便。为了克服这一缺点，提出了牛顿插值。牛顿插值通过求各阶差商，递推得到的一个公式： f(x)=f[x0]+f[x0,x1](x-x0)+f[x0,x1,x2](x-x0)(x-x1)+...f[x0,...xn](x-x0 )...(x-xn-1)+Rn(x)。 插值函数 插值函数的概念及相关性质[1] 定义：设连续函数y-f(x) 在区间[a,b]上有定义，已知在n+1个互异的点 x0,x1,…xn上取值分别为y0,y1,…yn （设a≤ x1≤x2……≤xn≤b)。若在函数类中存在以简单函数P(x) ，使得P(xi)=yi,则称P(x) 为f(x)的插值函数. 称x1,x2,…xn 为插值节点，称[a,b]为插值区间。 定理：n次代数插值问题的解存在且唯一。
牛顿插值法C程序 程序框图#include 非线性回归预测法 前面所研究的回归模型，我们假定自变量与因变量之间的关系是线性的，但社会经济现象是极其复杂的，有时各因素之间的关系不一定是线性的，而可能存在某种非线性关系，这时，就必须建立非线性回归模型。 一、非线性回归模型的概念及其分类 非线性回归模型，是指用于经济预测的模型是曲线型的。常见的非线性回归模型有下列几种： (1)双曲线模型： i i i x y εββ++=1 2 1 (3-59) (2)二次曲线模型： i i i i x x y εβββ+++=2321 (3-60) (3)对数模型： i i i x y εββ++=ln 21 (3-61) (4)三角函数模型： i i i x y εββ++=sin 21 (3-62) (5)指数模型： i x i i ab y ε+= (3-63) i i i x x i e y εβββ+++=221110 (3-64) (6)幂函数模型： i b i i ax y ε+= (3-65) (7)罗吉斯曲线： i x x i i i e e y εββββ++=++1101101 (3-66) (8)修正指数增长曲线： i x i i br a y ε++= (3-67) 根据非线性回归模型线性化的不同性质，上述模型一般可细分成三种类型。 第一类：直接换元型。 这类非线性回归模型通过简单的变量换元可直接化为线性回归模型，如：(3-59)、(3-60)、(3-61)、(3-62)式。由于这类模型的因变量没有变形，所以可以直接采用最小平方法估计回归系数并进行检验和预测。 第二类：间接代换型。 这类非线性回归模型经常通过对数变形的代换间接地化为线性回归模型，如：(3-63)、(3-64)、(3-65)式。由于这类模型在对数变形代换过程中改变了因变量的形态，使得变形后模型的最小平方估计失去了原模型的残差平方和为最小的意义，从而估计不到原模型的最佳回归系数，造成回归模型与原数列之间的较大偏差。 第三类：非线性型。 非线性回归预测法——高斯牛顿法(詹学朋) 非线性回归预测法 前面所研究的回归模型，我们假定自变量与因变量之间的关系是线性的，但社会经济现象是极其复杂的，有时各因素之间的关系不一定是线性的，而可能存在某种非线性关系，这时，就必须建立非线性回归模型。 一、非线性回归模型的概念及其分类 非线性回归模型，是指用于经济预测的模型是曲线型的。常见的非线性回归模型有下列几种： (1)双曲线模型： i i i x y εββ++=1 2 1 (3-59) (2)二次曲线模型： i i i i x x y εβββ+++=2321 (3-60) (3)对数模型： i i i x y εββ++=ln 21 (3-61) (4)三角函数模型： i i i x y εββ++=sin 21 (3-62) (5)指数模型： i x i i ab y ε+= (3-63) i i i x x i e y εβββ+++=221110 (3-64) (6)幂函数模型： i b i i ax y ε+= (3-65) (7)罗吉斯曲线： i x x i i i e e y εββββ++=++1101101 (3-66) (8)修正指数增长曲线： i x i i br a y ε++= (3-67) 根据非线性回归模型线性化的不同性质，上述模型一般可细分成三种类型。 第一类：直接换元型。 这类非线性回归模型通过简单的变量换元可直接化为线性回归模型，如：(3-59)、(3-60)、(3-61)、(3-62)式。由于这类模型的因变量没有变形，所以可以直接采用最小平方法估计回归系数并进行检验和预测。 第二类：间接代换型。 这类非线性回归模型经常通过对数变形的代换间接地化为线性回归模型，如：(3-63)、(3-64)、(3-65)式。由于这类模型在对数变形代换过程中改变了因变量的形态，使得变形后模型的最小平方估计失去了原模型的残差平方和为最小的意义，从而估计不到原模型的最佳回归系数，造成回归模型与原数列之间的较大偏差。 第三类：非线性型。 实验名称：插值计算 1引言 在生产和科研中出现的函数是多种多样的。常常会遇到这样的情况：在某个实际问题中，虽然可以断定所考虑的函数f（x）在区间[a,b]上存在且连续，但却难以找到它的解析表达式，只能通过实验和观测得到在有限个点上的函数值。用这张函数表来直接求出其他点的函数值是非常困难的，在有些情况下，虽然可以写出f(x)的解析表达式，但由于结构十分复杂，使用起来很不方便。面对这些情况，构造函数P(x)作为f(x)的近似，插值法是解决此类问题比较古老却目前常用的方法，不仅直接广泛地应用与生产实际和科学研究中，而且是进一步学习数值计算方法的基础。 设函数y=f(x)在区间[a,b]上连续，且在n+1个不同的点a≤x0,x1……,xn≤b上分别取值y0,y1……,yn. 插值的目的就是要在一个性质优良、便于计算的函数φ中，求一简单函数P(x),使P(xi)=yi(i=0,1…,n)而在其他点x≠xi上，作为f(x)的近似。 通常，称区间[a,b]为插值区间，称点x0,x1,…,xn为插值节点，上式为插值条件，称函数类φ为插值函数类，称P(x)为函数f(x)在节点x0,x1,…,xn处的插值函数，求插值函数P(x)的方法称为插值法。 2实验目的和要求 用matlab定义分段线性插值函数、分段二次插值函数、拉格朗日插值函数，输入所给函 数表，并利用计算机选择在插值计算中所需的节点，计算f(0.15),f(0.31),f(0.47)的近似值。 3算法描述 1.分段线性插值流程图 2.分段二次插值流程图 3.拉格朗日插值流程图 4程序代码及注释 1.分段线性插值 牛顿插值法的分析与应用 学生： 班级： 学号： ： 指导教师： 成绩： 一．定义 )(x f 关于i x 的零阶差商 )(][i i x f x f = )(x f 关于i x ，j x 的一阶差商 i j i j j i x x x f x f x x f --= ][][],[ 依次类推，)(x f 关于i x ，1+i x ，……，k i x +的k 阶差商 i k i k i i k i i k i i i x x x x f x x f x x x f --= +-+++++] ,,[],,[],,,[111 二. 牛顿插值多项式 设给定的n+1个互异点))(,(k k x f x ，n k ,,1,0 =，j i x x ≠，j i ≠， 称满足条件 )()(k k n x f x N =，n k ,,1,0 = 的n 次多项式 )()](,,,[)](,[][)(10100100---++-+=n n n x x x x x x x f x x x x f x f x N 为Newton 插值多项式，称 ],[,)(],,,[)()()(0 10b a x x x x x x f x N x f x E n j j n n ∈-=-=∏= 为插值余项。 三.算法 步骤1：输入节点（xj ，yj ），精度ξ，计值点xx ，f0→p ，1→T ，1→i ； 步骤2：对k=1，2，……，i 依次计算k 阶均差 f[xi-k,xi-k+1,…,xi] = (f[xi-k+1,…,xi]- f[xi-k,…,xi])/( xi -xi-k ) 步骤3：（1）、若| f[x1,…,xi]- f[x0,…,xi-1]|< ξ，则p 为最终结果Ni-1(x)，余项Ri-1= f[x0,…,xi](xx-xi-1)T 。 （2）、否则(xx-xi-1)*T →T ，p+ f[x0,…,xi]*T →p ，转步骤4。 步骤4：若i 一、吸收 溶出度：药物分子在消化道中溶解的程度 生物利用度：药物吸收的程度 绝对生物利用度 最大血药浓度(Cmax) 达峰时间(Tmax) 二、分布 由于体内环境的非均一性（血液、组织），导致药物浓度变化的速度不同。 隔室(compartment)：同一隔室药物浓度的变化速度相同，均相。 一室模型：药物进入血液迅速分布全身，并不断被清除。 二室模型: 药物进入体内后，首先快速分布于组织中，然后进入较慢的消除过程。 表观分布体积(Vd)(aparent volume of distribution)：表征药物在体内被组织摄取的能力。表观容积大的药物体内存留时间较长。 药物浓度-时间曲线下面积(AUC）；系统药物暴露（Systemic Exposure） 血脑屏障；蛋白结合率；分布半衰期（t 1/2(α) 三、消除 消除(elimination)：原药在体内消失的过程。包括肾（尿）或胆汁（粪）或呼吸排泄及代谢转化的总和。 消除速率常数（elimination constants）：反映药物在体内消失的快慢。不完全反映药物的作用时间（代谢物也有活性）。 半寿期或半衰期（t1/2）：药物浓度或药量降低50%所需的时间。消除半衰期t1/2(β)）Terminal Half-life ，Elimination Half-life。 清除率（clearance，廓清率）或肾清除率（renal clearance）：反映药物或代谢物经肾被排出体外的速度。 一方面是药物对机体的作用，产生药效、毒性或副作用，表现为药物的药理作用或毒理作用，决定于特定的化学结构，具有较强的结构特异性。 另一方面是机体对药物的作用：吸收、分布，生物转化和排泄，表现为药物的药代动力学性质。主要取决于药物的溶解性、脂水分配系数、电荷等药物分子整体的理化性质，结构特异性不强。 药物的吸收是药物由给药部位通过生物膜进入血液循环的过程。 吸收部位 消化道（口服给药，口腔、胃、小肠、大肠）、呼吸道（鼻腔给药，肺）、肌肉（肌肉注射）、粘膜（栓剂）。 吸收部位不同，药物被吸收的程度和快慢，有差异（静注、肌注；皮下给药，口服。） 共性：药物是通过生物膜吸收的。 吸收过程 扩散 高斯牛顿法 高斯—牛顿迭代法的基本思想是使用泰勒级数展开式去近似地代替非线性回归模型，然后通过多次迭代，多次修正回归系数，使回归系数不断逼近非线性回归模型的最佳回归系数，最后使原模型的残差平方和达到最小。高斯—牛顿法的一般步骤为： (1)初始值的选择。其方法有三种，一是根据以往的经验选定初始值；二是用分段法求出初始值；三是对于可线性化的非线性回归模型，通过线性变换，然后施行最小平方法求出初始值。 (2)泰勒级数展开式。设非线性回归模型为： i=1,2,…,n (3-68) 其中r为待估回归系数，误差项～N(0, )，设： ，为待估回归系数的初始值，将(3-68)式在g点附近作泰勒展开，并略去非线性回归模型的二阶及二阶以上的偏导数项，得 (3-69) 将(3-69)式代入(3-68)式，则 移项： 令： 则：i=1,2，…，n 用矩阵形式表示，上式则为：(3-70) 其中： (3)估计修正因子。用最小平方法对(3-70)式估计修正因子B， 则：(3-71) 设g为第一次迭代值，则： (4)精确度的检验。设残差平方和为： ，S为重复迭代次数，对于给定的允许误差率K，当时，则停止迭代；否则，对(3-71)式作下一次迭代。 (5)重复迭代。重复(3-71)式，当重复迭代S次时，则有：修正因子： 第(S+1)次迭代值： 四、应用举例 设12个同类企业的月产量与单位成本的资料如下表： 表3-9 间接代换法计算表 企业编号单位产品成 本（元） 月产量 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 160 151 114 128 85 91 75 76 66 60 61 60 10 16 20 25 31 36 40 45 51 56 60 65 (注：资料来源《社会经济统计学原理教科书》第435页) 试配合适当的回归模型分析月产量与单位产品成本之间的关系。 解：(1)回归模型与初始值的选择。根据资料散点图的识别，本数据应配合指数模型：对指数模型两边取对数，化指数模型为线性回归模型，然后施行最小平方法求出初始 值。即： 则上述指数模型变为： 对分别求反对数，得，带入原模型， 得回归模型： 高斯—牛顿迭代法 初始回归模型： 高斯牛顿法 ●问题描述：高斯牛顿法用于进行非线性最小二乘法拟合，即无约束最优化问题 n是变量数目，目标函数f(x)是由m个辅助剩余函数定义r(x)，最小二乘化就是要得到剩余函数平方和的最小值。 很多最优化的问题都是最小二乘法进行最小估计的问题。下面看一个例子： 上述函数是以t为自变量，y为函数值，t为年，y为人口数目；那么剩余函数就是我们所要构建的模型函数与实际函数的差值。 假设人口增长符合指数分布，那么令： 那么剩余函数就是： ●几何描述：最小化的问题就是求解上述函数平方和的最小值。若把r看做是一个向量， 可以得到： 这个问题就可以引申为寻找Rn中点x1和x2来得到模型函数，而且这个点对应在Rm 中的曲线是最接近函数原始值的。 ●Gradient and Hessian ?Gradient是这样定义的： 雅克比矩阵：在向量微积分中，雅可比矩阵是一阶偏导数以一定方式排列成的矩阵，其行列式称为雅可比行列式。雅可比矩阵的重要性在于它体现了一个可微方程与给出点的最优线性逼近。因此，雅可比矩阵类似于多元函数的导数。 ?Hessian是这样定义的： Hessian由两个函数决定，J(x)是一阶偏导数，Q(x)是二阶偏导数。 对于之前提到的那个应用问题： Hessian是两个部分的和 若r(x)=0，则Q(x)=0，那么结果就会比较接近； 高斯牛顿方法就是用来近似逼近使Q(x)=0，使用如下公式： 如果假设J(X)是满秩的，那么J(x)TJ(x)就是正定的，而且pGN是下降收敛。否则上式就无法得到收敛的结果。 假设r(x)用线性泰勒函数展开近似为： 前面的公式就可以改变为： 那么高斯牛顿线性逼近就如上图，即寻找O点距离模型图距离最近的点，也就是rk，那么就是这条直线与模型的切线。 那么与原来的牛顿方法进行比较： 若f(x)=0,即Q(x)=0，那么高斯牛顿方法就和普通的牛顿方法一样收敛，如果J(x)是满秩的话； 常用的药物代谢动力学参 数包括那些 Prepared on 24 November 2020 常用的药物代谢动力学参数包括那些. （1）.表观分布容积 表示体内药量与血药浓度之间相互关系的一个比列常数。即体内药量按血浆中同样浓度分布时，所需体液的总容积。其数值反映了药物在体内的分布程度。表观分布容积是一个假设的容积，是假定药物在体内均匀分布情况下求得的药物分布容积，其意义在于：可计算出达到期望血浆药物浓度时的给药剂量；可以推测药物在体内的分布程度和组织中摄取程度。 （2）.血浆药物浓度 指药物吸收后在血浆内的总浓度，包括与血浆蛋白结合的或在血浆游离的药物，有时也可泛指药物在全血中的浓度。药物作用的强度与药物在血浆中的浓度成正比，同时药物在血浆中的浓度也随时间变化。 （3）.血药浓度—时间曲线 指给药后，以血浆（或尿液）药物浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘制的曲线，简称药—时曲线，如图： (4).血浆药物峰度浓度 简称峰浓度，指药—时曲线上的最高血浆药物浓度值，即用药后所能达到的最高血浆药物浓度，常以符号C max表示，单位以 ug/mL或者mg/L来表示。药物血浆浓度与药物的有效性与安全性直接相关。一般来说，峰浓度达到有效浓度才能显效，浓度越高效果越强，但超出安全范围则可出现毒性反应。另外，峰浓度还是衡量制剂吸收的一个重要指标。 （5）.血浆药物浓度达峰时间 简称达峰时间，指在给药后人体血浆药物浓度曲线上达到最高浓度（峰浓度）所需时间，常以符号t max表示，单位一小时或分钟表示。达峰时间短，表示药物吸收快、起效迅速，但同时消除也快；而达峰时间长，则表示药物吸收和起效较慢，药物作用持续的时间也越长。达峰时间是应用药物和研究自己的一个重要指标。（6）.血浆生物半衰期 高斯-牛顿法拟合一室模型药物血管外给药的药动学参数的电子表格程序 苏银法1，杜乐燕2 （1 浙江省温州市第二人民医院药剂科，温州325000；2 浙江省温州医学院附属第一医院，温州325000）， [摘要]目的建立一种简便的一室模型药物血管外给药的药动学参数求解方法。方法采用残数法获得药动学参数初值，根据最小二乘方原理设计获取一室模型药物血管外给药的药动学参数(A,k,B and ka)的Excel表格程序。结果实例显示该Excel表格程序的拟合效果与DAS2.1.1药动学软件一致。结论利用Excel表格求算药动学参数是一种有效而简便的方法。 [关键词] 药动学；Excel；高斯-牛顿法；血管外给药；参数 Pharmacokinetical Parameters Fitting by Gauss-Newton Method on Excel Software for Extravenous Administration of One-compartment Model Drug SU Yinfa1，DU Leyan2 (1 Department of Pharmacy, The Second People’s Hospital of Wenzhou ，Wenzhou 325000，China；) [ABSTRACT]AIM To establish a convenius method to be used for obtaining pharmacokinetical parameters of extravenous administration of One-compartment Model Drug. METHODS Gauss-Newton Method on Microsoft Excel software was used to obtain four pharmacokinetical parameters (A,k,B and ka) of extravenous administration of one-compartment drug. RESULTS Through an example, the powerful function with Excel to find out the optimum solution of these parameters was shown. CONCLUSION The Microsoft Excel spreadsheet is an effective method solving four-variable pharmacokinetic parameters. [Keywords]pharmacokinetics；Microsoft Excel；Gauss-Newton method；extravenous administration ；parameter 根据不同时间点的实测药物浓度计算药动学参数是药代动力学研究中的基本要求之一。在房室模型的药动学参数分析中，除了一室模型药物静脉给药后的药时数据可以通过对数变换予以线性化外，通常不能通过适当的变换将多指数函数线性化。作为药动学参数估计的经典方法已得到大家的公认。本文采用Excel表格程序实现高斯-牛顿法计算一室模型药物血管外给药药动学参数的过程。 1 原理 如某药在体内符合一室模型、一级吸收且一级消除的动力学过程，其药时数据符合以下关系： C＝Ae-kt-Be-kat (1) 采用残数法计算出式（1）中参数A， k ，B和ka的初始值（A（0），k（0），B（0）和k a（0）），并记它们与真值之差为⊿A、⊿k、⊿B和⊿k a，即：k＝k（0）＋⊿k，k a＝k a（0）＋⊿k a，A＝A（0）＋⊿A, B＝B（0）＋⊿B，至此问题转化为求修正值⊿k、⊿k a、⊿A和⊿B。在初始值附近作泰勒（Taylor）级数展开，并略去各修正值的二次及二次以上的项，然后按最小二乘准则，有 《数值计算方法》实验报告 实验名称：实验1 非线性方程的简单迭代法和Steffensen 迭代法 实验题目：分别用简单迭代法和Steffensen 迭代法求方程 010423=-+x x 在 [1, 2] 内的一个实根. 实验目的：理解并掌握简单迭代法和Steffensen 迭代法 基础理论：简单迭代法和Steffensen 迭代法 1）.简单迭代法的原理：将一元非线性方程：0)(=x f 改写成等价方程：)(x x ρ= ，对此，从某个初始值x0开始，对应式)(x x ρ= 构成迭代公式 ,...1,0),(1==+k x x k k ρ ，这样就可以确定序列 {}k x （k=0，1，2…）。如果 {}k x 有极限 *lim x x k k =∞→ ，由式 ,...1,0),(1==+k x x k k ρ 两边取极限可得 )(**x x ρ= ，可知 * x 为方程0)(=x f 的近似解。 2）Steffensen 迭代法的原理： 通过把改进的Aitken 方法应用于根据不动点迭代所得到的线性收敛序列，将收敛速度加速到二阶。 ()???? ?????+---===+k k k k k k k k k k k x y z x y x x y z x y 2) ()(21ρρ []x x x x x x x +---=)(2)(()()(2ρρρρψ 实验环境：操作系统：Windows 7； 实验平台：Turbo C++ 实验过程：写出算法→编写程序→调试运行程序→计算结果 1）简单迭代法的算法： Input:初始近似值x0,精度要求del,最大迭代次数N Output:近似解x 或失败信息 1. n ←1 2. While n ≤N do; 3. x ←f(x0); 4. if | x-x0| (){} 21 ()(11),5,10,20: 1252 1()1,(0,1,2,,)()2,(0,1,2,,)() ()2 35,20:1100 (i i i i n n k k k Newton f x x n x f x x i i n f x n x y i n Newton N x S x n x k y f x =-≤≤=+=-+====-+ = 题目：插值多项式和三次样条插值多项式。 已知对作、计算函数在点处的值；、求插值数据点 的插值多项式和三次样条插值多项式；、对计算和相应的函数值),()() (1,2,,99)4:()max ()()max ()n k n k n k n k n k n k k k N x S x k E N y N x E S y S x ==-=- 和； 、计算，； 解释你所得到的结果。 算法组织: 本题在算法上需要解决的问题主要是：求出第二问中的Newton 插值多项式 )(x N n 和三次样条插值多项式()n S x 。如此，则第三、四问则迎刃而解。计算两种插值多项式的算法如下： 一、求Newton 插值多项式)(x N n ，算法组织如下： Newton 插值多项式的表达式如下： )())(()()(110010--???--+???+-+=n n n x x x x x x c x x c c x N 其中每一项的系数c i 的表达式如下： 1102110) ,,,(),,,(),,,(x x x x x f x x x f x x x f c i i i i i -???-???= ???=- 根据i c 以上公式，计算的步骤如下： ?? ??? ?? ?????+??????? ???????????----) ,,,,(1) ,,,(),,,,(),(,),,(2)(,),(),(11101111011010n n n n n n n n x x x x f n x x x f x x x f n x x f x x f x f x f x f 、计算、计算、计算、计算 二、求三次样条插值多项式)(x S n ，算法组织如下： 第二节 药动学基本参数及概念 一、血药浓度-时间曲线 药-时曲线与量-效关系、时-效关系 血药浓度反映作用部位的药物量。 血药浓度的高低对应作用强度的强弱。 药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄是一个连续变化的动态过程。 吸收使血药浓度上升；分布、代谢、排泄使血药浓度下降。 上升支：主要反映吸收、分布，斜率大，表示吸收快、分布慢 下降支：主要反映代谢、排泄，斜率大，表示消除快 药-时曲线的形态可受给药途径、剂型、剂量、分布等因素影响。 二、生物利用度 生物利用度（bioavailability ，a fraction of dose ，F ）：是指药物制剂血药浓度 被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。即：实际被吸收利用的量（A）占服用总量（D）的百分比。 F=A／D×100% 药物的吸收量可通过测定给药后的药-时曲线下面积（area under the time concentration curve，AUC）来估算。 绝对生物利用度F=AUC po×D iv／AUC iv×D po×100% 相对生物利用度F=AUC t×D r／AUC r×D t×100% AUC：曲线下面积D：剂量po：口服iv：静注 t：试验制剂r：参比制剂 影响因素： 可因制剂质量、剂型、给药途径、患者具体情况等不同，同一药物的生物利用度会有差异。 意义： 评价各种药物制剂的生物等效性； 评价药物的首过消除与作用强度； 指导临床合理用药； 查明药物无效或中毒的原因。 三、表观分布容积 药物在体内的分布是不均的。 当药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值称表观分布容积（apparent volume of distribution，V d）。 V d＝A／C。 V d：表观分布容积A：给药量（mg／kg）C：血药浓度（mg／L）意义： 表示药物在组织中分布范围的广窄，结合程度的高低。 V d≈0.045 L／kg，主要分布在血浆； V d= 0.14-0.29 L／kg，主要分布在细胞外液； V d= 0.3-0.4 L／kg，主要分布在细胞内液； V d≈0.6L／kg，表示分布在细胞内外液； V d＞＞0.6L／kg，表示药物在某组织中集中分布。 药物血浆蛋白结合率高，细胞间液及细胞内液分布少，V d小。 推测药物排泄速度：通常V d小的药物排泄快；V d大者则慢。 推算体内药物总存量或达到某一有效血药浓度的药物剂量。 四、消除的动态规律 消除（elimination）：进入机体内的药物经生物转化及排泄，使体内药物减少的过程。 包括两种类型： 1．一级动力学消除（first-order elimination kinetics，恒比消除）含义：是指每单位时间内消除恒定比例的药量。 即每一定时间，血药浓度下降恒定比值。 每小时血药浓度下降的数值随原来血药浓度而变化。 是多数药物的消除方式。 山西大学计算机与信息技术学院 实验报告 姓名学号专业班级 课程名称计算方法实验实验日期 成绩指导老师批改日期 实验名称实验三解线性方程组的迭代法 一、实验目的： 用雅可比和高斯—赛德尔迭代法解线性方程组A x=b，式中A为非奇异实矩阵。在给定迭代初值的情况下，进行迭代，直到满足精度要求。 二、实验方法 (1)雅可比迭代法设系数矩阵A为非奇异矩阵，且a ij0≠ ，（i=1,2,3，......，n），从第i个方程中解出 x i ， 得其等价形式： ) ( 1 ,1 x a a x i n i j j ij ii i b∑ ≠ = - = ，取初始向量 ) ,...., , , ()0( )0( 3 )0( 2 )0( 1 )0(x x x x x n = ，可建立相应的 迭代公式： ) ( 1)( ,1 )1 (b x a a x i k j n i j j ij ij k i + - =∑ ≠ = + (2)高斯—赛德尔迭代法 每计算出一个新的分量便立即用它取代对应的旧分量进行迭代，可能收敛更快，据此思想课构造高斯 —赛德尔迭代法，其迭代公式为 ) ,...., 2,0 (), ( 11 11 ) ( )1 ( )1 (n i b x a x a a x j i j n i j k j ij k j ij ij k i = + - - =∑∑ - =+ = + + 三、实验内容 求使|| x x k k) ( )1 (- + ||20001 .0 ≤的近视解及相应的迭代次数。初值选为向量b。 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? - - = ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? - - - - - - - - - - - - - - - - 6 2 5 2 5 4 1 1 1 4 1 1 1 4 1 1 1 1 4 1 1 1 4 1 1 1 4 6 5 4 3 2 1 x x x x x x 四、实验程序 雅可比迭代法代码：#include"stdio.h" #include"math.h" #define n 6 #define Nmax 100 血液 药动学参数川芎丹参纯化物组川芎与丹参纯化物联合组 FA SAL B LA RA FA SAL B LA RA T1/2/min11.08+1.03 31.62+2.3 96.43+9.3 10.27+0.32 16.40+1.19 28.57+4.68 89.05+18.03 25.12+2.22 MRT(0-tn)/min 10.39+0.38 15.03+0.76 74.69+2.71 11.67+0.27 13.26+1.08 20.66+1.11 83.4+6.69 15.48+0.69 MRT(0-∞) /min 11.3+0.41 15.76+0.73 132.29+12.15 12.7+0.32 14.03+1.38 25.16+1.64 123.65+22.76 19.21+0.78 Vd/mL·kg-1694.59+87.29 1200.96+165.98 68.23+6.5 829.54+89.95 504.38+75.89 750.45+151.42 57.09+9.87 1979.76+228.75 CL/mL·min-1·kg-143.46+3.58 26.23+1.71 0.49+0.02 55.94+5.09 21.27+2.34 18.12+1.04 0.45+0.04 54.59+3.33 AUC(0-tn)/μg·min·mL-111.4+0.87 1716.6+109.89 2644.91+52.06 30.62+2.73 23.6+2.66 2411.44+152.64 3089.25+257.37 30.95+1.88 AUC(0-∞)/μg·min·mL-111.56+0.89 1721.21+110.37 3263.17+111.0 31.12+2.74 23.74+2.67 2489.83+144.75 3593.16+329.38 31.78+1.91 高斯 -牛顿法拟合一室模型药物血管外给药的药动学参数的电子表格程序 苏银法 1，杜乐燕 2 （1 浙江省温州市第二人民医院药剂科，温州 325000； 2 浙江省温州医学院附属第一医院，温 州325000）， [摘要 ]目的 建立一种简便的一室模型药物血管外给药的药动学参数求解方法。 方法 采用残 数法获得药动学参数初值，根据最小二乘方原理设计获取一室模型药物血管外给药的药动学参 数(A,k,B and ka)的Excel 表格程序。结果 实例显示该Excel 表格程序的拟合效果与 DAS2.1.1药动 学软件一致。结论利用Excel 表格求算药动学参数是一种有效而简便的方法。 [关键词]药动学；Excel ；高斯-牛顿法；血管外给药；参数 Pharmacokinetical Parameters Fitting by Gauss-Newton Method on Excel Software for Extravenous Administration of One-compartment Model Drug SU Yinfa 1 ，DU Leyan 2 (1 Department of Pharmacy, The Second People's Hospital of Wenzhou ， Wenzhou 325000， China ； ) [ABSTRACT] AIM To establish a convenius method to be used for obtaining pharmacokinetical parameters of extravenous administration of One-compartment Model Drug . METHODS Gauss-Newton Method on Microsoft Excel software was used to obtain four pharmacokinetical parameters (A,k,B and ka) of extravenous administration of one-compartment drug. RESULTS Through an example, the powerful function with Excel to find out the optimum solution of these parameters was shown. CONCLUSION The Microsoft Excel spreadsheet is an effective method solving four-variable pharmacokinetic parameters. [Keywords] pharmacokinetics ； Microsoft Excel ； Gauss-Newton method ； extravenous administration ； parameter 根据不同时间点的实测药物浓度计算药动学参数是药代动力学研究中的基本要求之一。在 房室模型的药动学参数分析中，除了一室模型药物静脉给药后的药时数据可以通过对数变换予 以线性化外，通常不能通过适当的变换将多指数函数线性化。作为药动学参数估计的经典方法 已得到大家的公认。本文采用 Excel 表格程序实现高斯 -牛顿法计算一室模型药物血管外给药药 动学参数的过程。 1 原理 如某药在体内符合一室模型、 一级吸收且一级消除的动力学过程， 其药时数据符合以下 （1） 1）中参数 A, k , B 和ka 的初始值（A （0）, k （0）, B （0）和k a （0） ），并 A 、" k 、" B 和"k a ,即：k= k （0） +" k, k a = k a （0） +" k a , A = A （0） 至此问题转化为求修正值" k 、" k a 、" A 和"B 。在初始值附近作泰 勒（ Taylor ）级数展开,并略去各修正值的二次及二次以上的项,然后按最小二乘准则, 有 关系： -kt -kat C= Ae -Be 采用残数法计算出式（ 记它们与真值之差为" + " A, B= B （0） +" B, 计算方法课程设计报告实验一牛顿K次插值多项式 姓名：黄仁化 学号：031010151551017 班级：计算机科学与技术2004班 日期：二○○六年六月十日 一、实验目的： 1、掌握牛顿插值法的基本思路和步骤。 2、 培养编程与上机调试能力。 二、牛顿插值法基本思路与计算步骤： 给定插值点序列（))(,i i x f x ,,,1,0,n i 。构造牛顿插值多项式)(u N n 。输入要计算的函数点,x 并计算)(x N n 的值，利用牛顿插值公式，当增加一个节点时，只需在后面多计算一项，而前面的计算仍有用；另一方面)(x N n 的各项系数恰好又是各阶均差，而各阶均差可用均差公式来计算。 牛顿插值法计算步骤： 1． 输入n 值及（ ))(,i i x f x ,,,1,0,n i ；要计算的函数点x 。 2． 对给定的,x 由 00010101201101()()(),()(),,() ()(),,n n n N x f x x x f x x x x x x f x x x x x x x x x f x x x L L L 计算 ()n N x 的值。 3．输出()n N x 。 三：程序流程图： 四：程序清单： function[c, d]=newpoly(x, y) %牛顿插值的MA TLAB实现 %这里x为n个节点的横坐标所组成的向量，y为纵坐标所组成的向量。 %c为所求的牛顿插值多项式的系数构成的向量。 n=length(x);%取x的个数。 d=zeros(n, n); d(: , 1)=y'; f or j=2 : n for k=j : n d(k, j)=(d(k, j-1) - d(k-1, j-1)) / (x(k)-x(k-j+1)); end 牛顿插值法的分析与应用 学生姓名： 班级： 学号： 电话： 指导教师： 成绩： 一．定义 )(x f 关于i x 的零阶差商 )(][i i x f x f = )(x f 关于i x ，j x 的一阶差商 i j i j j i x x x f x f x x f --= ][][],[ 依次类推，)(x f 关于i x ，1+i x ，……，k i x +的k 阶差商 i k i k i i k i i k i i i x x x x f x x f x x x f --= +-+++++] ,,[],,[],,,[111 二. 牛顿插值多项式 设给定的n+1个互异点))(,(k k x f x ，n k ,,1,0 =，j i x x ≠，j i ≠， 称满足条件 )()(k k n x f x N =，n k ,,1,0 = 的n 次多项式 )()](,,,[)](,[][)(10100100---++-+=n n n x x x x x x x f x x x x f x f x N 为Newton 插值多项式，称 ],[,)(],,,[)()()(0 10b a x x x x x x f x N x f x E n j j n n ∈-=-=∏= 为插值余项。 三.算法 步骤1：输入节点（xj ，yj ），精度ξ，计值点xx ，f0→p ，1→T ，1→i ； 步骤2：对k=1，2，……，i 依次计算k 阶均差 f[xi-k,xi-k+1,…,xi] = (f[xi-k+1,…,xi]- f[xi-k,…,xi])/( xi -xi-k ) 步骤3：（1）、若| f[x1,…,xi]- f[x0,…,xi-1]|< ξ，则p 为最终结果Ni-1(x)，余项Ri-1= f[x0,…,xi](xx-xi-1)T 。 （2）、否则(xx-xi-1)*T →T ，p+ f[x0,…,xi]*T →p ，转步骤4。 步骤4：若i 牛顿法 简介 牛顿迭代法（Newton's method）又称为牛顿-拉夫逊（拉弗森）方法（Newton-Raphson method），它是牛顿在17世纪提出的一种在实数域和复数域上近似求解方程的方法。 产生背景 多数方程不存在求根公式，因此求精确根非常困难，甚至不可解，从而寻找方程的近似根就显得特别重要。方法使用函数 的泰勒级数的前面几项来寻找方程 的根。牛顿迭代法是求方程根的重要方法之一，其最大优点是在方程 的单根附近具有平方收敛，而且该法还可以用来求方程的重根、复根，此时线性收敛，但是可通过一些方法变成超线性收敛。另外该方法广泛用于计算机编程中。 详细内容 1、求解方程。 并不是所有的方程都有求根公式，或者求根公式很复杂，导致求解困难。利用牛顿法，可以迭代求解。 原理是利用泰勒公式，在x0处展开，且展开到一阶，即f(x) = f(x0)+(x－ x0)f'(x0) 求解方程f(x)=0，即f(x0)+(x-x0)*f'(x0)=0，求解x = x1=x0－f(x0)/f'(x0)，因为这是利用泰勒公式的一阶展开，f(x) = f(x0)+(x－x0)f'(x0)处并不是完全相等，而是近似相等，这里求得的x1并不能让f（x）=0，只能说f(x1)的值比f(x0)更接近f（x）=0，于是乎，迭代求解的想法就很自然了，可以进而推出x(n+1)=x(n)－f(x(n))/f'(x(n))，通过迭代，这个式子必然在f（x*）=0的时候收敛。整个过程如下图： 2、牛顿法用于最优化 在最优化的问题中，线性最优化至少可以使用单纯行法求解，但对于非线性优化问题，牛顿法提供了一种求解的办法。假设任务是优化一个目标函数f，求函数f的极大极小问题，可以转化为求解函数f的导数f'=0的问题，这样求可以把优化问题看成方程求解问题（f'=0）。剩下的问题就和第一部分提到的牛顿法求解很相似了。 这次为了求解f'=0的根，把f（x）的泰勒展开，展开到2阶形式：非线性回归预测法——高斯牛顿法(詹学朋)
非线性回归预测法——高斯牛顿法(詹学朋)知识分享
计算方法实验报告 插值
牛顿插值法的分析与应用
药代动力学参数
高斯—牛顿迭代法
高斯牛顿
常用的药物代谢动力学参数包括那些
高斯牛顿法计算药动学参数-po1
非线性方程的简单迭代法和Steffensen迭代法
matlab 牛顿插值法 三次样条插值法
第三章 第二节 药动学基本参数及概念
计算方法实验三 解线性方程组的迭代法
药动学参数-血液
高斯牛顿法计算药动学参数-po1
计算方法-实验一牛顿插值法
牛顿插值法的分析与应用
牛顿法