心肌缺血再灌注损伤采用缺血预处理和后处理的相关作用和机制研究

心肌缺血再灌注损伤采用缺血预处理和后处理的相关作用和机制研

究

目的探究缺血预处理和后处理在心肌缺血再灌注损伤时的作用及其机制。方法选取100只雄性大鼠，将其平均分为对照组、缺血再灌注组、缺血再灌注预处理组、缺血再灌注后处理组、缺血再灌注预处理和后处理组，测定血清中乳酸脱氢酶、肌酸激酶含量，估算心肌梗死的面积大小，同时检测丙二醛含量和组织髓过氧化物酶的活性。结果血清乳酸脱氢酶和肌酸激酶含量在缺血再灌注组中明显升高；丙二醛在缺血再灌注组明显升高而在缺血预处理和后处理组中含量较低；组织髓过氧化物酶在缺血再灌注组明显降低而在缺血预处理和后处理组中含量显著升高。结论缺血再灌注预处理和后处理对心肌均有保护作用，但预处理和后处理并不能协同保护，这说明预处理和后处理组之间的信号传导机制可能相同。

标签：心肌缺血再灌注；缺血预处理；缺血后处理；含量

心肌缺血损伤是由于心肌缺氧及营养成分导致心肌细胞的暂时性功能缺损或坏死[1]，而缺血再灌注造成的损伤则是由于氧和受损心肌细胞或者坏死心肌细胞的反应导致氧自由基对心肌存在损伤作用[2]。主要表现心律失常、心室收缩力下降等不良后果，给人们的生命安全带来巨大威胁。曾有报道显示，缺血预处理可以使冠状动脉在多次短暂缺血后增加心肌对之后一段时间内缺血的耐受性，它是一种内源性的保护机制[3]。而缺血后处理是指当心肌再灌注发生时，出现多次短暂的停灌、复灌，同样具有对心脏的保护作用[4]。为探究缺血预处理和后处理在心肌缺血再灌注损伤时的作用及其机制，笔者采用回顾性分析的方法，选取100只雄性大鼠，将其平均分为对照组、缺血再灌注组、缺血再灌注预处理组、缺血再灌注后处理组、缺血再灌注预处理和后处理组，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择雄性大鼠100只（Wister大鼠），体重为（275±25）g，将其平均分成5组，分别为对照组、缺血再灌注组、缺血再灌注预处理组、缺血再灌注后处理组、缺血再灌注预处理和后处理组，编号为1～5。每组鼠的体重、年龄、身体情况均无显著差异。

1.2 药品及器材20%乌拉坦、注射器、气管插管装置、动物呼吸机、心电监护仪、手术刀、止血钳、手术剪、缝合线、弯针、1%TTC磷酸缓冲液。

1.3方法用20%的乌拉坦对大鼠进行腹腔麻醉（6mL/Kg），将麻醉好的大鼠背部固定，对大鼠进行气管插管并连接于动物呼吸机上，之后连接心电监护仪，密切监视心电图变化[5]。用手术剪剪开大鼠胸腔暴露心脏，之后小心剪开心脏包膜，在做信儿和肺动脉圆锥的中间，用穿有缝合线的弯针结扎左冠状动脉前降支，將一带有凹槽的乳胶管放置于结扎线和左冠状动脉前降支之间，使之心肌缺

脑缺血再灌注

什么是脑缺血?脑的短暂性血液供应不足并出现症状就叫做短暂性脑缺血发作，是一种常见的急性脑血管病。病人突然发病，类似脑出血或脑梗塞的表现，一般在24小时内完全恢复正常，常使家人虚惊一场，但可以反复发作。短暂性脑缺血发作病人一般在1～5年内可能发生脑梗塞。而脑梗塞的病人中的1/3～2/3曾经发生过短暂性脑缺血发作脑缺血 - 再灌注也可造成脑功能严重受损。脑缺血时脑细胞生物电发生改变，出现病理性慢波，缺血一定时间后再灌注，慢波持续并加重。颞叶组织内神经递质性氨基酸代谢发生明显变化，即兴奋性氨基酸(谷氨酸和天门冬氨酸)随缺血 - 再灌注时间延长而逐渐降低，抑制性氨基酸(丙氨酸、γ- 氨基丁酸、牛黄酸和甘氨酸)在缺血 - 再灌注早期明显升高。缺血再灌注损伤时间越长，兴奋性递质含量越低，脑组织超微结构改变越明显：线粒体肿胀，有钙盐沉积，并可见线粒体嵴断裂、核染色质凝集、内质网高度肿胀，结构明显破坏、星型细胞肿胀， Nissl 体完整性破坏、胶质细胞、血管内皮细胞肿胀，周围间隙增大并有淡红色水肿液、白质纤维间隙疏松，血管内由微血栓、髓鞘分层变性，呈现不可逆损伤。多数情况下，缺血后再灌注可使组织器官功能得到恢复，损伤的结构得到修复，患者病情好转康复；但有时缺血后再灌注．不仅不能使组织、器官功能恢复，反而加重组织、器官的功能障碍和结构损伤。这种在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为缺血再灌注损伤(ischemi-a-reperfusion injury)。缺血后疏通血管或再造血管使组织得到血液的再灌注，确能收到良好的治疗效果。但在一定条件下（取决于缺血时间）再灌注反而引起更加严重的后果。这不仅见于临床，而且也为不同种属（兔、大鼠、豚鼠、狗、猪等）的大量动物实验所证明。这是一种反常（paradox）现象，称之为再灌注损伤（reperfusion injury）。

脑缺血再灌注损伤机制及治疗进展

脑缺血再灌注损伤机制及治疗进展西安交通大学医学院第二附属医院麻醉科710004 薛荣亮脑缺血一定时间恢复血液供应后，其功能不但未能恢复，却出现了更加严重的脑机能障碍，称之为脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia reperfusion injury,CIR）。脑缺血再灌注损伤与自由基的生成、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、白细胞高度聚集和高能磷酸化合物的缺乏等有关。急性局灶性脑缺血引起的缺血中心区死亡以细胞坏死为主，目前认识的比较清楚，即脑缺血后5-7分钟内，细胞能量耗竭，K+通道受阻，膜电位降低，神经末梢释放谷氨酸，通过兴奋谷氨酸受体（包括NMDA 、AMPA和KA 受体）致使细胞膜上的Ca2+通道开放，引起Ca2+超载，高Ca2+可激活NOS，使NO和氧自由基的形成增加，引发脂质过氧化，引起膜结构和DNA的损伤；Ca2+还可活化各种酶类，加剧细胞损伤和能量障碍，引发缺血级联反应，结果细胞水肿、细胞膜破裂，细胞内酶和炎性介质释放，引起细胞坏死。近年来认识到半暗带区域于再灌注数天后出现了迟发性神经元死亡(DND)，DND常出现在缺血再灌注后2-4日，主要发生在海马、纹状体及皮质区域，DND需要数日时间、有新蛋白质合成的、需要消耗能量的、为无水肿的细胞自杀过程，称之为细胞凋亡(PCD)。脑缺血再灌注损伤既包括急性细胞坏死也包括细胞凋亡，对于DND的确切机制目前仍不清楚，尚需进一步深入研究。现对脑缺血再灌注损伤机制的研究进展及保护措施简述如下：1．基因活化脑缺血再灌注损伤后可出现大量基因表达，大约有374种基因出现

变化，绝大多数基因与凋亡有关，其中57种基因的蛋白表达是缺血前的 1.7倍，而34种基因的表达量出现下降，均发生在4小时到72小时, 包括蛋白质合成，基因突变，促凋亡基因，抑凋亡基因和损伤反应基因变化等，这些基因的相互作用最终决定了DND的发生。 2．兴奋性氨基酸毒性兴奋性氨基酸毒性是指EAA受体活化而引起的神经元死亡，是脑缺血性损伤的重要触发物和介导物。EAA可活化胞内信号转导通路，触发缺血后致炎基因表达。CA1区神经细胞分布着大量的EAA受体，而抑制性氨基酸受体分布很小，这就为缺血后的兴奋性毒性提供了基础。另外，CA1区较CA3区对缺血损伤敏感是由于其兴奋性氨基酸受体的类型不同，CA1区以NMDA受体为主，CA3区以KA受体为主，而KA 受体对缺血敏感性较差，可能是造成DND发生的重要原因。 3．自由基及脂质过氧化脑缺血再灌注期间产生大量自由基。其有害作用可概括为：①作用于多价不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化。②诱导DNA、RNA、多糖和氨基酸等大分子物质交联，交联后的大分子则失去原来的活性或功能降低。③促使多糖分子聚合和降解。自由基可广泛攻击富含不饱和脂肪酸的神经膜与血管，引发脂质过氧化瀑布效应(oxygen burst)，蛋白质变性，多核苷酸链断裂，碱基重新修饰，细胞结构的完整性破坏，膜的通透性、离子转运、膜屏障功能均受到严重影响，从而导致细胞死亡。自由基还能导致EAA释放增加，促使脑缺血后DND发生。 4．热休克蛋白表达紊乱热休克蛋白是在多种应激原的作用下生成的分子量为7-200KD的

心肌缺血再灌注损伤

心肌缺血再灌注损伤的发生机制和防治研究进展 1 9 6 0年J e n n i n g s等，第一次提出心肌缺血再灌注损伤的概念，证实再灌注会引起心肌超微结构不可逆坏死，并逐渐引起医学界的高度重视。缺血心肌恢复再灌注后，病情反而恶化，引起超微结构、功能、代谢及电生理方面发生进一步的损伤，是由于在缺血损伤的基础上再次引起的损伤，因此称为缺血．再灌注损伤( i s e h e m i a — r e p e r f u s i o n i n j u r y ，I R I ) k 2 J 。临床上表现为闭塞的冠状动脉再通、梗死区血液灌流重建后一段时间内，有的病例发生血压骤降、心功能不全、心律失常甚至猝死等一系列病情反而恶化的现象。因此， I R I 的发生机制与防治越来越引起人们的关注，并一直试图寻找能对 I R I 产生确切保护作用的药物。现就 I R I的发生机制和防治的研究进展作一综述。 1 . 心肌缺血再灌注损伤的发生机制目前，缺血再灌注损伤发生的机制尚未完全阐明，研究表明自由基、钙超载、心肌纤维能量代谢障碍、中性粒细胞、血管内皮细胞、细胞黏附分子与细胞凋亡等均可能参与缺血再灌注损伤。 1 ． 1 氧自由基( F R) 生成正常细胞内有自由基清除剂超氧化物歧化酶( S O D)，使氧自由基转变为过氧化氢，后者又通过触酶及谷胱甘肽过氧化物酶的作用还原为水和分子氧，故小量氧自由基不造成损伤。再灌注时产生的大量氧自由基不能被清除，其中包括非脂质氧自由基和脂质氧自由基，如超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢等。缺血再灌注后，它可与各种细胞成分，如膜磷脂、蛋白质、核酸等发生反应，造成细胞结构损伤和功能代谢障碍。C a s t e d o 等在动物实验中发现，再灌注后细胞内膜脂质过氧化增强，形成多种生物活性物质，如血栓素、前列腺素等，促进再灌注损伤。 1 9 8 6年,M u r r y等，首次在犬缺血／再灌注模型实验中发现反复短暂缺血发作可使心肌在随后持续性缺血中得到保护，从而提出了缺血预适应( I P C) 心脏保护的概念，为缺血心肌的保护及其机制探讨开辟了崭新的领域。自由基可能参与了预适应保护的触发机制。Z h o n g等证明预适应过程中产生的低浓度自由基对延迟心肌缺血再灌注损伤有保护作用。冉擘力等从细胞水平证明早期产生的氧自由基能诱导延迟保护作用产生，其机制可能是通过早期氧化反应一方面改变S O D形态结构而提高酶的活性，诱导延迟相S O D合成增加，另一方面诱导热休克蛋白信使核糖核酸转录和持续合成，保护心肌细胞对抗细胞外氧自由基的损伤；氧化氮合酶( N O S ) 产生的一氧化氮能有效对抗氧自由基的损害，延迟期心肌 N O S活性增加。延迟保护作用增强，其机制可能是氧自由基诱导了后期 N O S信使核糖核酸转录和合成增加，因为在缺血等应激状态下，氧化氮能够调控心脏基因的表达。总之，热休克蛋白、抗氧化酶和 N O S等不是孤立地对抗氧自由基损伤，而是有机地结合起来发挥作用。 1 ． 2 钙超载。生理状态下，胞浆内钙浓度约为 l 0-7 m o l ／ L ，而细胞外及胞浆内的钙储存系统( 如内质网和线粒体) 中钙浓度为1 0 -3m o l ／L 。正常状态下，细胞通过一系列转运机制可以保持这种巨大的浓度梯度，以维持细胞内低钙状态。但是再灌注后，钙离子向线粒体转移，导致线粒体功能障碍；钙离子浓度升高，可激活多种酶( 如激活膜磷脂酶 A ， )同时促使心

第十章缺血再灌注损伤

缺血再灌注损伤一、A型题 1. 缺血再灌注损伤是 A.缺血后恢复血流灌注引起的后果 B.缺血后恢复血流后引起更剧烈的损伤 C.无钙后用含钙溶液灌注引起的组织损伤 D.缺氧后用富含氧溶液灌注引起的组织损伤 E.是缺血的延续 2. 缺血再灌损伤可见于 A.心 B.脑 C.肾 D.肺 E.各种不同组织器官 3. 心脏缺血再灌损伤时不会出现 A.心律紊乱 B.心肌舒缩功能可逆性一时性丧失 C.心肌静息张力降低 D.心室收缩峰压降低 E.心肌收缩带 4. 缺血再灌注损伤的发生机制中最主要的、为人们公认的是 A.无复流现象 B.高能磷酸化物缺乏 C.钙超载 D.氧自由基损伤 E.白细胞作用 5. 钙超载的发生不是因为 A.细胞浆内结合钙转为游离钙 B.细胞内钠↑ C.细胞膜通透性↑ D.肌浆网摄钙功能↓ E.细胞膜钙泵功能障碍 6. 缺血再灌损伤时白细胞的作用不是 A.增加血管通透性引起水肿出血 B.增加吞噬清除坏死组织 C.嵌塞微血管堵塞血流 D.产生自由基损伤组织 E.释放溶酶体酶破坏组织 7. 缺血再灌损伤时O2.- 产生增加的途径有 A.黄嘌呤脱氢酶催化次黄嘌呤氧化 B.脂质过氧化反应 C.白细胞髓过氧化物酶作用 D.儿茶酚胺经单胺氧化酶氧化 E.以上都不是 8. 下列哪个不是自由基 A.H2O2 B.超氧阴离子 C.OH· D.LOO· E.L· 9. 黄嘌呤氧化酶主要存在于 A.巨噬细胞内 B.结缔组织细胞内 C.内皮细胞内 D.白细胞内 E.肌细胞内10．缺血-再灌注损伤发生的原因主要是： A．血管痉挛，组织缺血；B．血管内血栓形成，阻断血流； C．器官在缺血耐受期内恢复血流；D．器官在可逆性损伤期内恢复血流；E．以上都不对。 11．下述何种不会有缺血-再灌注损伤？ A．冠脉搭桥术后；B．体外循环后； C．器官移植后；D．心肌梗塞后； E．心肺复苏后。 12．钙反常损伤程度主要与： A．无钙灌注的时限有关；B．灌注液的温度有关； C．灌注液的PH有关；D．再灌注时钙浓度有关； E．再灌注时的氧分压有关。

第二十三讲缺血再灌注损伤概论修订版

第二十三讲缺血再灌注损伤概论 Document number：PBGCG-0857-BTDO-0089-PTT1998

第二十三章缺血－再灌注损伤一、基本要求 1. 掌握自由基、活性氧、缺血－再灌注损伤、氧反常、钙反常、pH反常、钙超载、无复流现象和呼吸爆发的概念, 重点掌握缺血－再灌注损伤的发生机制。 2. 熟悉缺血－再灌注损伤的原因和条件, 熟悉缺血－再灌注损伤时机体的功能和代谢变化。 3. 了解防治缺血－再灌注损伤的病理生理基础。二、知识点纲要（一）缺血－再灌注损伤的概念各种原因造成组织血液灌流量减少，可使细胞发生缺血性损伤。再灌注具有两重性，多数情况使缺血组织和器官的功能结构得以修复，患者病情得到控制。但是，部分患者或动物缺血后再灌注，不仅没使组织器官功能恢复，反而使缺血所致功能代谢障碍和结构破坏进一步加重，这种现象称为缺血－再灌注损伤。与之密切相关的概念，还有氧反常、钙反常和pH反常。缺血－再灌注损伤在不同种属和各种组织器官均可发生，具有普遍性。 ( 二 ) 缺血－再灌注损伤的原因和条件再灌注损伤取决于缺血时间、侧支循环、需氧程度以及电解质浓度。 ( 三 ) 缺血－再灌注损伤的发生机制 1. 自由基的作用 (1) 自由基的概念、特性、类型、体内代谢和生物学意义 (熟悉和了解) (2) 缺血－再灌注时氧自由基生成增多的机制 (掌握) 1) 黄嘌呤氧化酶形成增多； 2) 中性粒细胞的呼吸爆发；3) 线粒体损伤，氧分子单电子还原增多；4) 儿茶酚胺增加，自氧化增强。 (2) 自由基的损伤作用(掌握) 1) 生物膜脂质过氧化增强导致①膜结构破坏──膜的液态性和流动性减弱，通透性增强；②抑制膜蛋白功能──离子泵失灵和细胞内信号传递障碍；③线粒体功能受损──ATP 生成减少。 2) 细胞内Ca2+超载源于自由基引起细胞膜通透性增强，膜上Na+-K+-ATP酶失活和线粒体功能障碍。 3) DNA 断裂和染色体畸变外面无组蛋白保护的线粒体DNA对氧化应激敏感。 4) 蛋白质变性和酶活性降低自由基可引起蛋白质分子肽链断裂，使酶的巯基氧化。 5) 诱导炎症介质产生自由基可导致脂质过氧化和胞内游离钙增加，激活磷脂酶，脂加氧酶及环加氧酶。 2. 钙超载 (1) .细胞内钙稳态调节 (熟悉和了解) (2) 再灌注时细胞内钙超载的机制 (掌握) 1) Na+－Ca2+交换异常；2) 细胞膜通透性增高；3) 线粒体功能障碍；4) 儿茶酚胺增多。 (3) 钙超载引起再灌注损伤的机制 (掌握)

病理生理学习题缺血-再灌注损伤

第七章　缺血－再灌注损伤一、单项选择题（最佳选择题，每小题仅有一个正确答案）１畅缺血－再灌注损伤是（）。Ａ畅缺血后恢复血流灌注引起的后果Ｂ畅缺血后恢复血流灌注引起的更严重的组织损伤Ｃ畅无钙后再用含钙溶液灌注引起钙超载Ｄ畅缺氧后再用富氧液灌注引起的更严重的组织损伤Ｅ畅是缺血的延续２畅缺血－再灌注损伤发生的原因主要是（）。Ａ畅血管痉挛，组织缺血Ｂ畅血管内血栓形成，阻断血流Ｃ畅器官在缺血耐受期内恢复血流Ｄ畅器官在可逆性损伤期内恢复血流Ｅ畅以上都不对３畅缺血－再灌注损伤可见于（）。Ａ畅心Ｂ畅脑Ｃ畅肾Ｄ畅肺Ｅ畅各种不同组织器官４畅下列说法正确的是（）。Ａ畅所有缺血的组织器官在血流恢复后都会发生缺血－再灌注损伤Ｂ畅缺血时间越长越容易发生缺血－再灌注损伤Ｃ畅心、脑较其他器官易发生再灌注损伤Ｄ畅低温（２５℃）低压灌注可诱发再灌注损伤Ｅ畅高钙灌注可减轻再灌注损伤５畅下列情况中不会引起再灌注损伤的是（）。Ａ畅器官移植Ｂ畅断肢再植Ｃ畅冠状动脉溶栓Ｄ畅动－静脉瘘Ｅ畅心脏直视手术６畅钙反常损伤程度主要与（）。Ａ畅无钙灌注的时限有关　Ｂ畅灌注液的温度有关Ｃ畅灌注液的ｐＨ有关Ｄ畅再灌注时钙浓度有关Ｅ畅再灌注时的氧分压有关７畅心肌缺血－再灌注损伤时，白细胞数目的变化规律为（）。Ａ畅缺血期↓、再灌注期↑ Ｂ畅缺血期↑、再灌注期↑ Ｃ畅缺血期↑、再灌注期↓Ｄ畅缺血期↓、再灌注期↓ Ｅ畅缺血期正常、再灌注期↑ ８畅再灌注时组织内白细胞浸润增加的机制主要是（）。Ａ畅组胺和激肽的作用Ｂ畅Ｃ３ａ、Ｃ５ａ的作用Ｃ畅ＬＴＣ４的作用Ｄ畅花生四烯酸代谢产物的作用

心肌缺血再灌注损伤介绍和实验设计

心肌缺血再灌注损伤介绍和实验设计 Ⅰ.心肌缺血再灌注损伤：它是指缺血心肌组织恢复血流灌注时，导致再灌注区心肌细胞及局部血管网显著的病理生理变化，这些变化共同作用可促使进一步的组织损伤。那这里的关键词就是缺血心肌组织。那为什么会产生缺血的心肌组织呢？这就与临床上的疾病有关了。一些心脏疾病，比如急性心肌梗死、冠心病等他们会使心脏发生缺血的症状，其基本的生理过程就是心肌缺血。 Ⅱ.心肌缺血的危害：心肌缺血：指单位时间内的冠脉血流量减少，供给组织的氧量也减少，缺血必定存在缺氧表明缺血缺氧。心肌缺血比单纯性心肌缺氧无血流障碍要严重，因为前者除了缺氧的影响之外，缺血组织也不能获得足够的营养物质又不能及时清除各种代谢产物带来的有害影响。一、心肌缺血的原因主要分为两种情况：1是冠脉血流量的绝对不足。这种情况是由自身疾病产生的，主要包括冠状动脉阻塞，冠状动脉痉挛。2是冠脉血流量的相对不足：包括供氧降低或耗氧增加，比如高原高空或通风不良的矿井吸入氧减少；肺通气或换气功能障碍，可致血氧含量降低红细胞数量和血红蛋白含量减少等。二、缺血对心肌的危害主要包括以下几个方面：1是心肌收缩能力降低。2是导致心肌舒张功能降低。3是心肌组织的血流动力学发生改变，比如说血流的阻力增加等。4是心肌电生理的变化，比如说静息点位降低，传导速度减慢；室颤阈降低等。5是导致心肌形态学的改变。当然还有其他的危害，在这里就不一一列举了。由于心肌缺血存在这么多的危害，临床上针对这一疾病采取了再灌注治疗方法，但随之而来的又是另外一个临床问题：缺血再灌注损伤。下面具体介绍一下心肌缺血再灌注损伤。心肌缺血再灌注损伤英文缩写为MIRI，最早由詹宁斯等于1960年提出，发现其临床表现为再灌注心律失常、心肌顿抑、心肌能量代谢障碍等现象。随后又有学者在临床手术中也证实了这一观点，发现在冠脉搭桥术完成后，心肌坏死进一步加重的现象。接着布朗沃尔德教

心肌缺血再灌注损伤机制的研究进展

心肌缺血再灌注损伤机制的研究进展摘要急性心肌梗死是临床常见急症重症，及时、有效的恢复心肌的血液灌注,挽救“濒死”的心肌是抢救成功的关键，因此探索缺血再灌注损伤的机制，减轻或防止再灌注损伤的发生，是临床的重要课题。本文综述了心肌缺血再灌注损伤发生机制研究领域的最新进展。关键词心肌缺血再灌注；氧自由基；钙超载；中性白细胞；血管内皮细胞；一氧化氮；细胞黏附因子；细胞凋亡急性心肌梗死（AMI）是临床常见急症重症，及时、有效的恢复心肌的血液灌注,挽救“濒死”的心肌是抢救成功的关键。探索心肌再灌注损伤(MRI)的机制，减轻或防止再灌注损伤的发生，是临床的重要课题。至今为止MRI的机制还没有完全清楚，目前主要认为与氧自由基、钙超载、活化的中性白细胞、心肌纤维能量代谢障碍、血管内皮细胞、一氧化氮、细胞黏附因子和细胞凋亡等都可能参与MRI的发病过程。[1、2] 1氧自由基与心肌缺血再灌注损伤生理情况下，细胞内存在的抗氧化物质可以及时清除自由基，对机体并无有害影响。当组织细胞缺血、缺氧时，由于活性氧生成过多或机体抗氧化能力不足，可引起氧化应激反应，造成膜流动性与钙离子通透性增加,破坏膜结构完整性,钙跨膜内流与超负荷导致细胞损伤甚至死亡。氧化应激是缺血组织再灌注的特征之一。而且应用自由基清除剂辅酶Q10[3]可以减轻缺血再灌区细胞的损伤。 2钙超载与心肌缺血再灌注损伤近年研究表明,细胞内Ca2+超载在心肌缺血再灌注损伤发病机制中起中心作用。钙超载可以造成线粒体功能障碍，激活磷脂酶类，使细胞膜及细胞器膜结构受到损伤。还可激活蛋白酶，促进细胞膜和结构蛋白的分解，同时促进氧自由基的生成。激活某些ATP酶和核酶，加速ATP消耗，引起染色体损伤。Ca2+超载还可引起再灌注心律失常。心肌缺血再灌注损伤的始动环节是能量代谢障碍,而直接损伤原因则是自由基,其结果导致细胞内钙超载,并形成恶性循环。钙超载

病理生理学第十章缺血-再灌注损伤试题及答案

第十章缺血－再灌注损伤一、选择题【A型题】 1．缺血再灌注损伤最常见于下述哪一器官? A．心肌 B．脑 C．肝 D．肾 E．肠 2．最活泼有力的氧自由基是： A．-? 2 O B．H2O2 C．OH· D．LO· E．LOO· 3．认为再灌注损伤实为缺血的继续和叠加的学说为： A．钙超载 B．自由基损伤 C．无复流现象 D．白细胞作用 E．能量代谢障碍 4．缺血-再灌注性心律失常最常见的类型： A．房性心律失常 B．室性心律失常 C．房室交界部阻滞 D．房室传导阻滞 E．房颤 5．氧反常损伤程度加重，不见于： A．缺氧的时间越长 B．缺氧时的温度越高 C．缺氧时酸中毒程度越重 D．重给氧时氧分压越高 E．再灌注时pH纠正缓慢 6．有关自由基的错误说法是： A．自由基是具有一个不配对电子的原子、原子团和分子的总称 B．-? 2 O是其他活性氧产生的基础 C．OH＾自由基的产生需有过渡金属的存在 D．体内的自由基有害无益 E．自由基的化学性质极为活泼 7．钙反常时细胞内钙超载的重要原因是： A．ATP减少使钙泵功能障碍 B．Na+-Ca2+交换增加 C．电压依赖性钙通道开放增加 D．线粒体膜流动性降低 E．无钙灌流期出现的细胞膜外板与糖被表面的分离 8．导致染色体畸变、核酸碱基改变或DNA断裂的自由基主要为： A．-? 2 O B．OH· C．H2O2 D．LO· E．LOO· 9．缺血一再灌注时细胞内氧自由基生成增加不见于： A．中性粒细胞吞噬活动增强 B．儿茶酚胺增加 C．黄嘌呤氧化酶形成减少 D．细胞内抗氧化酶类活性下降 E．线粒体受损、细胞色素氧化酶系统功能失调 10．自由基对机体的损伤最主要是通过： A．蛋白质交联 B．直接损伤核酸 C．引发葡萄糖交联 D．脂质过氧化引起损伤 E．引起染色体畸变 11．下面哪个不是活性氧? A．NO B．-? 2 O C．OH· D．CO2 E．LOO·

缺血-再灌注损伤的发生机制

一、自由基的作用（一）自由基的概念与类型自由基（freeradical）的化学性质极为活泼，易于失去电子（氧化）或获得电子（还原），特别是其氧化作用强，故具有强烈的引发脂质过氧化的作用。生理情况下，细胞内存在的抗氧化物质可以及时清除自由基，使自由基的生成与降解处于动态平衡；对机体并无有害影响。病理情况下，由于活性氧生成过多或机体抗氧化能力不足，则可引发链式脂质过氧化反应损伤细胞膜，进而使细胞死亡。其种类很多，主要包括： 1.氧自由基 2.脂性自由基 3.其它（二）氧自由基生成增多的机制 1.黄嘌呤氧化酶的形成增多黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase，XO）及其前身黄嘌呤脱氢酶（xanthinedehydrogenase，XD）主要存在于毛细血管内皮细胞内。正常情况下，90％以XD的形式存在，XO仅占10％。1）当组织缺血缺氧时，由于ATP含量降低，离子转运功能障碍，Ca2+进入细胞激活Ca2+依赖性蛋白酶，促使XD大量转变为XO. 2）由于ATP 分解，ADP、AMP含量升高，并依次分解生成次黄嘌呤，故缺血组织中次黄嘌呤大量堆积。再灌注时，大量分子氧随血液进入缺血组织，XO在催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而催化黄嘌呤转变为尿酸的两步反应中，释放出大量电子，为分子氧接受后产生O-2和H2O2.H2O2在金属离子参与下形成更为活跃的OH.，使组织O-2、OH.、H2O2等活性氧大量增加。 2.中性粒细胞中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量增加，其摄人O2的70％-90％在NADPH氧化酶和NADH 氧化酶的催化下，接受电子形成氧自由基，用于杀灭病原微生物。组织缺血可激活补体系统，或经细胞膜分解产生多种具有趋化活性的物质，如C3片段、白三烯等，吸引、激活中性粒细胞。再灌注期组织重新获得O2供应，激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由基，称为呼吸爆发（respiratoryburst）或氧爆发（oxygenburst），造成细胞损伤。（三）自由基的损伤作用自由基发生剂可使正常及缺血组织细胞受到严重损伤，自由基清除剂则可有效减轻缺血-再灌注损伤。自由基具有极为活泼的反应性，自由基一旦生成，即可经其中间代谢产物不断扩展生成新的自由基，形成连锁反应。自由基可与各种细胞成分，如膜磷脂、蛋白质、核酸等发生反应，造成细胞结构损伤和功能代谢障碍。 1.膜脂质过氧化（1ipidperoxidation）增强：自由基对磷脂膜的损伤作用主要表现在其可与膜内多价不饱和脂肪酸作用使之发生过氧化，造成多种损害：①破坏膜的正常结构。脂质过氧化使膜不饱和脂肪酸减少，不饱和脂肪酸/蛋白质的比例失调，膜的液态性、流动性降低，通透性增加，细胞外内流增加；②间接抑制膜蛋白功能。③促进自由基及其它生物活性物质生成。形成多种生物活性物质，如前列腺素、血栓素、白三烯等，促进再灌注损伤；④减少ATP生成。线粒体膜脂质过氧化，导致线粒体功能抑制，ATP生成减少，细胞能量代谢障碍加重。 2.蛋白质功能抑制自由基可使酶的巯基氧化，形成二硫键；也可使氨基酸残基氧化，胞浆及膜蛋白和某些酶交联形成二聚体或更大的聚合物，直接损伤蛋白质的功能 3.破坏核酸及染色体自由基可使碱基羟化或DNA断裂，从而引起染色体畸变或细胞死亡。

心肌缺血再灌注

大鼠心肌缺血/再灌注损伤【实验目的】 1.复制大鼠在体与离体心肌缺血/再灌注损伤模型； 2.观察缺血/再灌注过程中心功能的变化【实验动物】成年Wistar 大鼠（体重200－300g）【仪器药品】电子天平，肾形盘，动物呼吸机，BL-420F记录装置，眼科开睑器，微血管钳，组织镊，眼科镊，组织剪，眼科剪，眼科止血钳，止血钳，动脉夹，眼科缝合针，1号及00缝合线。Langedroff灌流装置。 20%乌拉坦，1ml注射器，5ml 注射器，纱布块实验1 在体模型【实验步骤】 1.实验采用体重200-300ｇ健康雄性Wistar大鼠，20%乌拉坦腹腔注射麻醉（0.5ml/100g）； 2.颈胸部备皮及手术，分离气管及右侧颈总动脉 3.气管插管连接呼吸机（呼吸肌参数：潮气量9ml，呼吸比=3:2，呼吸频率55~60） 4.经右侧颈总动脉逆行插管至左心室, 再经BL-420F软件输入计算机,（一通道描记心电，（右上黄、右下黑、左下红）二通道描记心室内压，三通道描记微分）持续监测心脏左心室内压力及心电的变化情况 5. 沿胸骨左侧剪开2，3肋骨，开睑器开胸暴露心脏；寻找冠状动脉左前降支，穿线备用; 6.采用结扎5min后再放开5min两次,造成缺血预处置；采用结扎30mim再放开30min 复制缺血/再灌注模型；思考题： 1.如何判定缺血模型复制成功 2.如何判定有再灌注损伤发生

实验2 离体模型【实验步骤】 (1) 大鼠称重，腹腔注射20%乌拉坦（0.5ml/100g）麻醉，仰卧固定于鼠板，上腹部及前胸部剪毛。 (2) 舌下/阴茎背静脉注入1%肝素（0.05ml/100g）后，切开胸腹部皮肤，用剪刀横行剪开腹腔，向上剪断隔膜，沿两侧肋骨向上平行剪开，翻起前胸壁，把心脏及胸膈周围的结缔组织拨到一侧，充分暴露心脏。 (3) 用镊子提起心脏根部，暴露出主动脉和肺动脉，在距主动脉起始部0.5cm处用手术剪切断血管，迅速取出心脏至于4℃生理盐水平皿中使之停搏。 (4) 经主动脉将心脏悬挂在灌流装置上，用丝线结扎固定，打开灌流液行逆向灌流，待心脏恢复自主跳动，小心减去心脏周围附着组织。 (5)用眼科剪剪去左心耳，通过左心耳经房室瓣插入左心室一乳胶球囊，球囊连接一个内充生理盐水的导管，导管经三通管和换能器与BL-420F连接。 (6) 在BL-420F仪的监测下，通过向球囊内注入一定量的生理盐水是左心室的舒张末压调整在0~10mmHg之间。 (7)连接心电导线，心尖、右心耳和地线，一通道设置记录， (8) 预灌流10~20分钟，观察心率，二通道记录心室内压、三通道取微分记录±dp/dtmax 等心动指标，同时描记ECG，待上述各指标平衡后开始以下实验。心肌缺血-再灌注损伤 (1) 心脏用正常灌流液预灌流15分钟后完全停灌40分钟，然后恢复灌流20分钟，观察心脏在正常，停灌初期和再灌期的心功能变化。 (2) 分别收集正常灌流时，再灌流后3分钟时的心脏冠脉流出液1ml，测定其中乳酸脱氢酶的活性。思考题： 1.如何判定缺血模型复制成功 2.如何判定有再灌注损伤发生

氧自由基与心肌缺血再灌注损伤

缺血性心脏病是导致人类死亡的主要原因，在治疗上，早期成功恢复心肌再灌注是改善临床转归的最有效方法。但缺血心肌恢复血流的过程可造成损伤，这一现象称为心肌缺血/再灌注损伤(myocardial ischemia/reperfusion injury,MI/RI)［1 2］。而氧自由基（oxygen free radical,OFR）也是心血管疾病时诱导心肌细胞死亡的重要因素之一［3］。在正常生理条件下，细胞内存在抗氧化物质可以及时清除OFR，使自由基的生成与降解处于动态平衡，对机体无害，而在心肌缺血再灌注损伤情况下，由于OFR生成过多或机体抗氧化能力不足，引发氧化应激反应，介导心肌损伤［4 5］。本研究重点阐述OFR与心肌缺血再灌注损伤之间的关系。 1 OFR合成、清除及生物学作用自由基（free radical）是指具有一个不配对电子的原子和原子团的总称。由氧诱发的自由基称为OFR，主要包括超氧阴离子(O-2)、过氧化氢(H2O2)和羟自由基(OH)［6］。H2O2本身并非自由基而是一种活性氧(reactive oxygen species,ROS)，但它与OFR的产生有密切关系，易接收一个电子生成羟自由基（OH）。正常情况下OH不能形成，因为OH的形成要求O-2及H2O2同时存在。当O-2及H2O2在组织中过剩, O-2及H2O2在金属离子及金属离子复合物的催化下发生Haber Weiss反应，生成氧化性更强的OH。OH是十分不稳定的氧化物，几乎与细胞内所有的有机物反应，破坏核酸、蛋白质、氨基酸和脂类化合物，从而损害细胞功能［7］。在生理情况下，氧通常是通过细胞色素氧化酶系统接收4个电子还原生成H2O，同时释放能量，但也有1%～2%的氧接收1个电子生成O-2，或再接收1个电子生成H2O2。O-2寿命极短，可通过连锁反应产生OH，H2O2能直接或间接促进细胞膜脂质过氧化。自由基反应的扩展较广，但生物体内存在一套完整的抗氧化酶和抗氧化剂系统，可以及时清除它们，所以对机体无害。抗氧化酶包括超氧化物歧化酶（SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH PX)和过氧化氢酶(CA T)。它们存在于胞浆和线粒体中，其重要意义在于降低H2O2浓度，保护细胞不受强毒性OFR OH的损伤。抗氧化剂包括存在于细胞质的维生素E 和维生素A；细胞外液中的半胱氨酸、抗坏血酸、谷胱甘肽；存在胞浆中的还原型谷胱甘肽(GSH)和还原型病理辅酶Ⅱ(NADPH)等。在OFR清除系统功能降低或丧失,生成系统活性增强，一旦恢复组织血液供应和氧供,OFR便大量产生与急剧堆积，从而造成心肌细胞急性或慢性损伤［8］。特异靶向抑制NADPH氧化酶可以减弱心血管氧化应激［9］。 2 OFR在心肌缺血再灌注损伤中的作用及地位目前关于心肌缺血再灌注损伤的发病机制有许多假设和报道，主要与心肌再灌注时与OFR损伤、细胞内Ca2+超载、心肌细胞能量代谢障碍［10］、微血管损伤和粒细胞浸润以及心肌细胞的凋亡等作用有关。MI/RI时OFR合成增多主要与线粒体单电子还原、黄嘌呤氧化酶形成增多、儿茶酚胺自氧化增强、细胞内钙超载以及中性粒细胞呼吸暴发等有关［11］。由于OFR产生过多以及抗氧化酶类活性下降，引发链式脂质过氧化反应，损伤细胞膜、细胞器乃至细胞核酸，导致细胞坏死凋亡。应用外源性OFR清除剂及抗氧化剂则能降低组织中OFR浓度，促进心功能恢复，表明OFR在心肌缺血再灌注损伤中起着重要作用。 3 OFR与脂质生物膜

脑缺血再灌注损伤治疗的研究进展

脑缺血再灌注损伤治疗的研究进展向军同济大学医学院，上海（200433） E-mail: Chelsea_JX@https://www.360docs.net/doc/8714979021.html, 摘要：缺血性脑血管是现代社会致死致残的最主要疾病之一，其治疗原则及时恢复缺血区的血液再灌注，而随之而来的再灌注损伤又成为一大难题。笔者对近年来脑缺血再灌注损伤的治疗研究综述如下。关键词：脑缺血再灌注损伤；治疗；进展缺血性脑血管病是现代社会致死、致残的最主要疾病之一，其治疗原则是及时的恢复缺血区的血液灌注。然而在某些情况下缺血后再灌注不仅没有使组织功能恢复，反而使缺血所致的功能障碍和结构破坏进一步加重，这种现象即缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury），抑制再灌注损伤已成为缺血性中风治疗的重要环节。近年来针对脑缺血再灌注损伤的治疗研究取得一定成果，现将其综述如下。 1．自由基研究自由基（free radical）是外层轨道上有单个不配对价电子的原子、原子团和分子的总称，其化学性质极为活波，可与各种细胞成分（膜磷脂、蛋白、核酸）发生反应，导致细胞功能障碍和结构破坏。在脑缺血再灌注时，机体的自由基产生和清除系统遭到破坏，导致大量自由基的存在，造成脑组织损伤和功能障碍。由于再灌注治疗窗十分短暂(仅1-3小时)，因此清除自由基应在再灌注前或者再灌注早期即开始。自由基的清除主要靠自由基清除剂，包括酶性自由基清除剂，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、Prion蛋白（PrPc）等;低分子自由基清除剂，如维生素C、维生素E、谷胱甘肽等；其他如甘露醇、糖皮质激素等。有研究表明，褪黑素（Melatonin MT）能够清除羟自由基、过氧亚氮阴离子、降低单线态氧毒性和自由基引起的脂质过氧化反应，是有效的自由基清除剂和间接抗氧化剂，具有较好的神经元保护作用[1-2]。Cesario等[3]通过体内外实验观察发现，褪黑素的减轻脑缺血再灌注损伤作用，还与其对胶质细胞的保护作用有关，且胶质细胞对治疗比神经元更敏感。别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过阻止次黄嘌领转化为黄嘌呤，进而阻断自由基的产生。Allport等[4]的实验证明别嘌呤醇能够减少大鼠脑缺血再灌注模型的梗死面积和比率，对脑缺血和再灌注引起的脑损伤都具有保护作用。EGB761是银杏叶提取物的标准制剂，其主要活性物质是24%黄酮苷和6%萜烯内酯，具有较好的抗氧化作用。A. Ur′?kov等[5]的实验证明EGB761能够抑制脑缺血再灌注时的脂质过氧化反应，减轻自由基氧化作用对大鼠前脑的损害。 2．钙超载研究脑缺血再灌注时，ATP供应不足、N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体过渡兴奋介导与其偶联的钙通道开放、细胞膜通透性增大以及Na- Ca2＋交换异常等因素导致细胞内游离钙（[Ca2＋]i）浓度升高。细胞内钙超载一方面使血管收缩，进一步加重脑缺血缺氧；另一方面引起细胞结构和功能的破坏，导致细胞死亡。[Ca2＋]i浓度升高既是脑损伤的后果，同时又是

第十二章缺血-再灌注损伤

第十二章缺血-再灌注损伤一、名词解释 1. 缺血性损伤：因组织血液灌流量减少造成的细胞损伤。 2. 缺血再灌注损伤：指在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象，简称再灌注损伤。 3. 氧反常：组织器官或培养细胞经过定时间的低氧后，再恢复正常氧供应，反而使组织细的损伤更趋严重的现象。 4. 钙反常：用无钙溶液灌流组织器官后，再用含钙溶液壠流,组织细胞损伤反而加重的现象。 5. 自由基: 是在外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。 6. 氧自由基：指由氧诱发的自由基，例如超氧阴离子( )和羟自由基(0H· )。 7. 活性氧：指一类由氧形成的、化学性质较基态氧活发的含氧物质，包括氧自由基和非自由基含氧物质。 8. 呼吸爆发: 再灌注组织重新获得氧供应的短时间内，微活的中性粒细胞耗氧量显著增加,产生大量氧自由基,又称为氧爆发，这是再灌注时自由基生成的重要途径之一。 9. 膜脂质过氧化: 自由基与膜内多价不饱和脂肪酸作用使之发生过度氧化，造成不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调从而使磷脂膜的功能与结构发生改变。 10. 钙超载: 各种原因引起的细胞内钙含量异常增多,并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。 11. 无复流现象: 缺血组织恢复血流后，部分缺血区并不能得到充分血液施流的现象。 12. 再灌注性心律失常: 在心肌再灌注过程中出现的心律失常，以室性心律失常如心动过速和心室颤动最为多见，是造成猝死的重要原因。 13. 心肌顿抑: 遭受短时间可逆性缺血损伤的心肌,在流恢复或基本恢复后一段时间内出现的暂时性收缩功能降低。二、简答题 1、简述缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制? ①黄嘌呤氧化酶的形成增多，催化次黄嘌岭、黄嘌呤产生氧自由基； ②中性粒细胞聚集及激活，摄入的氧经细胞内NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化形成氧自由基； ③线粒体功能受损，氧经单电子还原形成氧自由基； ④儿茶酚胺增加和氧化产生氧自由基。 2、简述缺血与再灌注受损细胞内钙超载的机制？缺血-再灌注时的钙超载主要发生再灌注早期，主要是由于钙内流增加，其机制为: ①Na' /Ca''交换反向转运增强:缺血再溜注时细胞内高Na'高H'、PKC激活可直接或间接激话Na' /Ca''交换蛋白反向转运，可将大量Ca''运入胞浆； ②生物膜损伤:细胞膜、线粒体及肌浆网膜损伤，导致膜通透性增加、ATP生成减少和肌浆网Ca''泵失灵，可使钙内流增加和细胞膜、肌浆网Ca''转运功能障碍，促进钙超载的发生。 3、为什么再灌注时纠正酸中毒的速度不宜过快? 再灌注时纠正酸中毒的速度过快，组织间液H'浓度迅速下降，而细胞内H'浓度仍然很高，使细胞内外形成PH梯度差，由于Na'-H'交换，使细胞内Na'增加，后又通过Na' -Ca"交换而使细胞外钙大量内流，造成细胞内钙超载。所以，再灌注时纠正酸中毒的速度不宜过快。4、简述白细胞介导缺血-再灌注时微血管损伤的机制? ①微血管内血液流变学改变:激活的中性粒细胞表达粘附分子，使其流动减慢甚至与内皮细胞发生粘附，极易嵌顿、堵塞微循环血管，易形成无复流；

肝脏缺血再灌注的损伤机制及和防治

肝脏缺血再灌注的损伤机制及和防治摘要：缺血再灌注损伤是Jennings第一次提出的，是指组织或器官在缺血后紧接着得到血液供应，但是这时血液的供应不利于缺血的组织、器官的功能的恢复，甚至加重了代谢的障碍、结构的破坏。本文的肝脏缺血再灌注损伤是肝脏术后肝功能异常、原发性肝移植无功能、肝衰竭的重要原因之一【1】。肝脏缺血再灌注损伤的后果往往取决于缺血时间的长短、肝脏储备功能的强弱等【2】。目前。肝脏缺血再灌注损伤是肝脏外科的研究热点，普遍认为其病理机制是多种机制共同作用的结果，防治主要是缺血预处理、药物预处理和缺血后处理。 1.肝脏缺血再灌注损伤的机制肝脏缺血再灌注损伤的发生可能有部分原因是由于肝脏缺血过程中的损伤，另一部分原因是当缺血的肝脏得到血流再灌注时产生一系列损伤。研究指出，缺血再灌注使得肝细胞和kuffer细胞、中性粒细胞、肝窦状隙内皮细胞、贮脂细胞等细胞之间发生相互作用【3】。另外，血小板、补体也有参与。活化的细胞释放大量的促炎因子、脂质炎性因子，导致炎性介质反应和细胞的凋亡。损伤会使得肝窦状隙内皮细胞被破坏，肝脏微循环障碍，进而加重肝脏微循环的缺血且导致肝细胞再生受阻【4】。 2.肝脏缺血再灌注损伤与氧自由基研究指出，氧自由基在肝脏缺血再灌注损伤的时候发挥了较为重要的作用，主要来源于kuffer细胞、中性粒细胞和黄嘌呤氧化酶，主要包括超氧化物自由基、氢氧根离子、过氧化氢等。氧自由基造成肝细胞损伤的机制主要是：通过对细胞膜磷脂双分子结构中脂质的氧化，改变细胞膜通透性及流动性，从而直接损伤肝细胞；同时氧自由基损伤肝脏血管内皮细胞，特别是肝窦状隙内皮细胞，引起血液中血小板以及粒细胞等在微血管中聚集，阻碍肝脏微循环，氧自由基还可抑制线粒体氧化磷酸化，使肝细胞供能减少。 3.肝脏缺血与细胞内钙超载

心肌缺血再灌注损伤的机制研究进展

? 文献综述 ? 63 心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemic reperfusion in j ury ，MIRI ）指心肌缺血恢复血流供应后，造成代谢功能障碍及结构损伤加重的现象[1]。MIRI 是临床上常见的疾病，其病理过程与冠状动脉血管形成术，冠状动脉重建术，心脏移植等术后并发症密切相关[2]。MIRI 涉及的机制复杂，尚有待更深入的研究阐述。近年来，由于电生理学、基因组学和蛋白组学等技术的应用，对MIRI 机制的研究也获得了一定的进步，其主要机制概述如下：1 氧自由基与MIRI 自由基（free radical ），又称游离基，指在外层电子轨道上具有不配对的单个电子、原子、原子团或分子的总称[3] 。由机体内氧诱发化学性质活泼的自由基称为氧自由基，包括羟自由基和超氧阴离子。生理状态下自由基存在较少，在细胞缺血时，其氧自由基清除能力下降[4]。当组织恢复血液供应时，触发氧自由基“爆增”并累积，攻击自身和周围细胞，造成损伤[5]。自由基损伤细胞膜，致其结构破坏造成心肌酶溢漏；自由基氧化破坏机体蛋白，改变蛋白酶表面结构使功能受损；自由基诱导遗传物质DNA 、RNA 断键或破损，影响核酸正常功能[6]。自由基可导致心律失常，心肌损伤，细胞凋亡等事件[7]。2 炎症反应与MIRI MIRI 发生时心脏组织内皮结构受损触发功能障碍，而中性粒细胞趋集、黏附血管内皮是炎症“级联”反应的诱发阶段[8] 。激活的中性粒细胞合成释放肿瘤坏死因子、IL-1、IL-6 等炎症介质，介导其他炎症细胞共同攻击心肌组织[9] 。此外，白细胞浸润在MIRI 中涉及的主要机制为，MIRI 使细胞膜受损和膜磷脂降解，具有很强趋化作用的白三烯等代谢产物增多，使更多白细胞循环浸润，对心肌细胞造成多次损伤。MIRI 时，心肌缺血细胞生成大量的促炎介质如补体C 5a 、LPS 、IL-8等，激活并诱导心肌细胞多种黏附如ICAM-1，ICAM-2等分子表达[10]。膜表面的黏附分子作为受体和配体介导白细胞与内皮细胞、心肌细胞的黏附，并为炎性浸润提供物质基础。3 钙超载与MIRI 由于细胞内钙浓度显著升高并造成心脏功能代谢障碍的现象称为钙超载（Ca 2+ 超载）[11] 。生理条件下，钙浓度稳态维持着正常心功能。当心肌缺血时，钠泵功能障碍，Na + 与Ca 2+ 的交换紊乱，使细胞内Ca 2+大量积累，触发线粒体功能障碍、钙泵障碍等[12]。Ca 2+超载与细胞损伤有相关性。其可引起：①减少线粒体ATP 生成。②激活钙依赖性降解酶，损伤细胞结构。③诱导自由基生成，损害心肌细胞。④促使 Ca 2+与CaM 结合，影响细胞内信号转导。⑤引起心律失常。 4 能量代谢障与MIRI MIRI 发生时，心肌细胞依赖无氧代谢途径供能，但其生成ATP 的能力有限。而ATP 的明显不足会触发一系列代谢的异常和紊乱：①依赖性ATP 的细胞膜泵活性下降，膜电位改变。②Ca 2+内流增加，激活膜磷酶导致缺血性肌挛缩，并产生氧自由基进一步损害细胞。③酸中毒，破坏细胞的生存环境。④严重阻碍ATP 的生成[13]。研究表明，能量代谢障碍可造成有关基因及蛋白表达的异常，同时细胞内的ATP 含量是触发细胞凋亡促进因素之一。5 细胞凋亡与MIRI 细胞凋亡，又称程序性细胞死亡，指由促凋亡因素触发细胞内死亡程序而发生的细胞死亡过程[14]。细胞凋亡调控着机体中细胞稳态，并摒除体内有害的细胞、无功能的细胞、突变的细胞以及受损的细胞。而过度活跃的细胞凋亡进程会加重MIRI 病情。MIRI 中的细胞凋亡的机制涉及的凋亡途径多种途径，以多方式、多水平的交叉联系，构成复杂的信号通路网络。线粒体途径、细胞因子信号转导途径、JAK-STAT 途径、LOX-1通路、MAPKs 通路等均可介导心肌MIRI 发生发展，造成的心肌细胞凋亡。提示抗凋亡作用或特异性对抗有关信号通路是治疗MIRI 的有效措施之一。6 小结综上所述，心肌缺血再灌注损伤（MIRI ）的发生机制涉及多因素的复杂过程，需要广大科研攻关者更全面、更深入的科学研究，积极寻求更有效的防治措施，为MIRI 造福。近年来，随着科学技术的不断发展，在基因调控、细胞凋亡、信号转导等角度的深层次研究也在逐步开展，期待对MIRI 机制研究取得重要的突破。参考文献 [1] 赵亚玲,敖虎山.心肌缺血再灌注损伤的研究进展[J].中国循环杂志,2011,26(5):396-398. [2] C astedo E,Segovia J,Escudero C,et a1.Ischemia-reperfusion in j ury during experimental heart transplantation. Evaluation of trimetazidine's cytoprotective effect[J].Rev Esp Cardiol. 2005,58(8):941-950. [3] C hen AF,Chen DD,Daiber A,et a1.Free radical biology of the cardiovascular system[J].Clin Sci (Lond),2012,123(2):73-91.[4] V al ko M,Leibf r itz D,Moncol J,et a1.Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease [J].Int J Biochem Cell Biol, 2007,39(1):44-84. [5] D r?ge W.Free radicals in the physiological control of cell function[J].Physiol Rev, 2002,82(1):47-95. [6] 林灼锋,李校坤,孟娟.活性氧自由基对心肌细胞损伤效应研究[J]. 心肌缺血再灌注损伤的机制研究进展邓海英* 赖为国（钦州市第二人民医院药剂科，广西钦州 535099）【摘要】冠心病严重危害人类的生命健康，主要临床表现为心绞痛或心肌梗死。心肌缺血后再获取血液供应，常会出现心律失常、梗死面积扩大、心功能低下等心肌细胞损伤现象，即心肌缺血再灌注损伤（MIRI ）。国内外研究表明MIRI 发生机制较为复杂，目前认为与再灌注后机体氧自由基攻击，炎症反应浸润，Ca 2+超载，能量代谢障碍、细胞凋亡进程等有关。现对MIRI 的机制及治疗的研究进展综述如下。本文通过归纳并总结有关MIRI 研究进展的国内外文献，对MIRI 的机制做出综述。【关键词】心肌缺血再灌注；损伤；机制中图分类号：R542.2 文献标识码：A 文章编号：1671-8194（2013）01-0063-02 *通讯作者:E-mail: denghaiying2012@https://www.360docs.net/doc/8714979021.html,