我国仿制药一致性评价与衡量中关于某评价与衡量方法地选择

目录

1.引言 (1)

2.生物等效性试验 (2)

2.1什么是生物等效性试验 (2)

2.2我国仿制药生物等效性试验所面临的问题 (2)

2.2.1参比制剂难以寻找 (2)

2.2.2获得参比制剂困难 (2)

2.2.3临床基地资源短缺 (2)

2.3我国生物等效性试验所处问题的解决方案 (3)

3.体外溶出度试验 (3)

3.1体外溶出度试验含义 (3)

3.2我国体外溶出度试验现状 (4)

3.2.1溶出媒介单一 (4)

3.2.2参比目录不健全 (4)

3.3对我国体外溶出度试验现状的改善建议 (4)

4.对国外药品一致性评价方法分析 (4)

4.1美国仿制药一致性评价的方法 (4)

4.1.1以生物等效性评价为主 (4)

4.1.2生物等效性豁免理念 (5)

4.1.3更加重视体外溶出度试验 (5)

4.2日本仿制药一致性评价的方法 (5)

4.2.1采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验 (5)

5.仿制药一致性评价中两种评价方法的联系 (5)

5.1体外溶出度试验一致，则体内生物等效性多数情况下一致 (5)

5.2体外溶出度不一致，则体内生物等效性多数情况不一致 (6)

5.3体外溶出度试验与BE试验两种评价方法相辅相成 (6)

5.4仿制药一致性评价两种方法的内在联系 (6)

6.我国仿制药一致性评价的选择 (7)

7.结束语 (7)

参考文献 (8)

我国仿制药一致性评价中关于评价方法的选择问题

许国瑞

【摘要】2016年03月05日，国务院发布开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见，为我国仿制药一致性评价提出政策导向。本文从仿制药一致性评价方法出发，通过介绍我国对一致性评价方法选择的困境，国外一致性评价方法的选择以及两种评价方法的内在联系，为我国仿制药一致性评价选择

合理的评价方法提出建议。

【关键词】仿制药一致性评价；评价方法；生物等效性；溶出度

Generics consistency evaluation in our country

about the choice of evaluation method

[Abstract] March 05, 2016, promulgated by the state council to carry out the quality of generic drugs and curative effect of consistency evaluation opinions, put forward policy guidance for generics consistency evaluation in our country. This article embarks from the generic consistency evaluation method, through the introduction of the plight of consistency evaluation method in our country, foreign consistency, the selection of evaluation methods, two methods of evaluation of inner link, for our country to generics consistency evaluation to choose reasonable evaluation methods are also proposed.

【Key words】generics consistency evaluation; Evaluation method; Bioequivalence. dissolution

1.引言

2012年1月20日，国务院下发的《国家药品安全“十二五”规划》中首次明确提出将开展仿制药一致性评价工作。将对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价。[1]2012年11月，原国家食品药品监督管理局(SFDA)公布了《仿制药质量一致性评价工作方案(征求意见稿)》，2013年2月正式推出《仿制药质量一致性评价工作方案》，旨在通过仿制药质量一致性评价，促进我国仿制药整体水平的提升。2016年3月05号发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》中明确提出国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。目前，我国批准上市的药品有1.6万件，药品批准文号18.7万个，化学药品0.7万种，批准文号12.1万个。[11]这些药物中的绝大多数是仿制药，但总体质量比原研药相差很大，这就使得仿制药一致性评价工作刻不容缓。对仿制药的质量评价，通行的做法是：要求仿制药必须与原研药进行质量对比和生物等效性研究。主要评价方法是体外溶出度试验和体内生物等效性试验，这两项指标是反映药品等效的重要指标。[2]

药品一致性评价应合理选用评价方法。药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价，具体品种名单由食品药品监管总局另行公布。

2.生物等效性试验（BE试验）

2.1什么是生物等效性试验（BE试验）

生物等效性试验（BE试验）是仿制药一致性评价中重要的方法，是反映仿制制剂与参比制剂生物等效程度的药物制剂质量控制研究项目，它以生物利用度研究为基础，可以间接预测药物制剂的临床治疗效果。

生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验，试验对象为健康男性。

生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，以及药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。

2.2我国仿制药生物等效性试验所面临的问题

2.2.1参比制剂难以寻找。

参比制剂对于生物等效性试验非常关键。2007年之前国家基本药物目录中涉及参比的固体制剂约300个品种，17897个批准文号。但是现在能够按基本方法找到参比制剂的品种最多只占有百分之二十。[13]按照美国仿制药定义与FDA橙皮书中认定参比药品基本原则，仿制药与参比药品必须具有相同的活性成分、给药途径、规格、剂型、说明书。2007年之前申报的新药几乎未做过严格的生物等效性试验，所以现在想要往回找参比制剂的时候，是很难找到原来的参比制剂在哪里。

2.2.2获得参比制剂困难。

对于目前来说，尽管我们找到了参比制剂，但是如何获得参比制剂也时刻困扰着各个医药企业。一方面来说，有的原研药早就已经退出药品市场，已经几乎找不到原研药，或者很多都被仿制药取代，但是取代的仿制药是否可以作为参比制剂，现在还没有官方说明，政府也没给出合适的解决方案。另一方面，如果其原研药没有在国内上市，参比药品就要从国外购买，这里就涉及一次性进口药品审批。目前，我国一次性进口药品审批有严格的程序和要求，其中一项就是要求提供检测报告。而由于国外处方药监管极为严格，国内企业购买参比药品的渠道一般是药店和诊所，这些机构没有出具检测报告的能力和义务，企业根本拿不到报告。[13]另外，原研企业并不愿意提供参比药品，因为一致性评价完成后，随之而来的可能就是市场互换。

2.2．3临床基地资源短缺。

CFDA公告《关于药物临床试验数据自查情况的公告》（2015年第172号）涉及到承接人体生物等效性试验和一期临床试验的82家机构。经调研，只有53家临床试验机构表示可以承担BE/一期临床试验。正是因为资源有限，目前有消息称，BE临床价格已经从过去的几千元跳涨到5万元，并还在飙升中。同时，在前期临床数据核查风声鹤唳的背景下，临床基地对一致性评价反应冷淡。[13]

2.3 我国生物等效性试验所处问题的解决方案

2.3.1我国应尽快确定参比制剂目录，唯有确定了参比制剂才能评价该药品与谁相一致。按照完成一批，确定一批的原则，不断完善我国仿制药参比制剂目录。参比制剂最好使用国外原研药，必要时也可以选择经评估的国内标杆产品。当参比制剂难以确定时，企业可以将相关情况和建议报国家食品药品监督管理总局，经征询专家意见后审核确定，或者由行业协会提出和总局推荐的参比制剂，经征询专家意见后审核确定。

2.3.2企业确定参比制剂后在向国外购买参比药品。3月10日国家食品药品监督管理总局起草了《关于药物研制过程中所需对照药品一次性进口有关事项的公告(征求意见稿)》征求意见稿》明确其适用范围是：已在中国境外上市但尚未在中国境内批准上市的药品，并用于在中国境内药品注册相关研究中用于对照药品的药品和仿制药质量和疗效一致性评价研究中用于对照药品的化学药品。申报的流程为：申请人按要求准备申请资料，向各省级食品药品监管部门提出一次性进口申请。各省级食品药品监管部门对申请人提出的申请进行审核，并出具审核意见表。但《征求意见稿》对一次性进口药品的使用提出了特别的要求：若申请用于开展药学研究、非临床研究的对照药品，申请人须承诺所进口药品不得用于临床。申请人及实际使用者应负责对照药品的监督使用，并承担使用过程中风险的防范和处理。

2．3.3 要以企业为主体，政府主导对临床基地的扩大，加大投资力度，建立可以承接人体生物等效性试验的临床机构。合理分配临床基地资源，调动临床基地的积极性，严格监管临床试验作假，确保生物等效性试验的真实性。

3.体外溶出度试验

3.1体外溶出度试验的含义

溶出度是指在规定的条件下，药物活性成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂中溶出的速率与程度，它作为口服固体制剂质量评价的一个重要指标。而溶出度试验是一种控制药物制剂质量的体外检测方法。自1967药典中收载，现行的《中国药典》药品质量控制来说，体外溶出度试验主要有两个作用：一是作为药品质量控制手段，二是制定药品标准。崩解度合格的同一制剂的不同产品，药物溶出度的不同将严重影响药物的生物利用度，因此溶出度试验被列为质量控制的重要内容。[12]

3.2我国体外溶出试验现状

3.2.1溶出媒介单一。

目前，我国仿制药申报的质量标准只要求提供在一种溶媒下的溶出度数据即可，但在实际情况中，某些特定人群，特别是胃酸缺乏者、联合用药和年老体弱者，其胃肠道环境、蠕动等与健康者具有很大的不同。[3]如只研究药品在单一溶媒下的溶出度，只能保证该药品在特定人群胃肠道中的溶出和吸收，并不能保证在各种人群中都能溶出和吸收，也就无法保证对所有人群都有疗效。

3.2.2 参比目录不健全。

早期的仿制药研究中，由于对溶出度试验及溶出曲线比较的重要性认识不足，没有建立系统的参比目录，没有对上市药品建立溶出曲线数据库，从而造成药品体外溶出度曲线无从对比，也就起不到评价药品一致性的作用。

3.3 对我国体外溶出度试验现状的改善建议

3.3.1 采用制剂在4 种不同溶出介质下的溶出曲线的比较来评价仿制药与原研药质量的一致性。

3.3.2建立仿制药参比制剂目录。

组织专家对已完成一致性评价的企业数据进行审评，确定我国仿制药参比制剂目录。按照完成一批，确定一批的原则，不断完善我国仿制药参比制剂目录。建立上市药品溶出曲线数据库。以企业申报资料为基础，建立我国上市药品溶出曲线数据库，并对外公布，作为检查药品质量的依据。[5]

4.对国外药品一致性评价方法分析

4.1 美国仿制药一致性评价的方法

美国仿制药的评价，随着技术评价体系和注册审批体系的不断完善而不断进步。

4.1.1 以生物等效性评价为主。

1984 年美国政府签署的《药品价格竞争和专利期补偿法》，即《Hatch-Waxman 法案》。在该法案中，美国将之前仿制药申报中不合理的要求删除，规定仿制药可以采用以原

研药为参比进行的生物等效性研究而不再进行重复的临床安全性和有效性的研究，从而对仿制药的申请进行了科学的简化。[6]

4.1.2 生物等效性豁免理念。

尽管相对于临床试验而言，生物等效性研究已经具有相当的简化，但是还有需要投入大量的人力物力财力，限制了仿制药的发展。因此，FDA 基于生物药剂分类系统提出了口服制剂生物等效豁免的理念。在FDA 颁布的指导原则中指出，当口服固体速释制剂满足以下条件时可以提出生物等效性豁免: 制剂有效成分属于高溶解性、高渗透性 ; 且与参比制剂比较，受试制剂在pH（1.2，4.5，6.8 ）的3 种不同溶出介质中的溶出曲线均达到相似性要求。

[6]

4.1.3 更加重视体外溶出度试验。

美国于2004年1 月起，推出了“固体制剂溶出曲线数据库”。其中，详细罗列了溶出度试验各参数以及取样时间点，与日本的做法相似。不同于日本规定4 条曲线的方法，美国仅选取了质量标准中规定的溶出试验条件下的一条溶出曲线。同时，FDA 也有一系列的相关指导原则分别对不同类型制剂、工艺放大、工艺变更等详细规定了溶出曲线的要求。由此可以看出，溶出曲线的研究在口服固体制剂质量控制研究中发挥着越来越重要的作用。

4.2 日本仿制药一致性评价的方法

1998 年日本推出了名为“药品品质再评价工程”的仿制药一致性评价工程，以厚生劳动省为主导，由医药品医疗器械管理局PMDA) 组织，国立医药品食品卫生研究所负责实施。

4.2.1 采用体外溶出度试验来代替体内的生物等效性实验进行评价。

采用制剂在4 种不同溶出介质( pH 1.2，4.0，6.8 的溶出介质和水) 下的溶出曲线的比较来评价仿制药与原研药质量的一致性。，日本厚生劳动省制定了《医疗用医药品品质情报集》( 即日本橙皮书) ，公布药品的有效活性成分、理化性质、制剂类型与规格、药品生产厂家、溶出试验参数、溶出度试验质量标准、4 条标准溶出曲线特征等。[10]

5. 仿制药一致性评价中两种评价方法的关系

5.1 体外溶出度试验一致，则体内生物等效性多数情况下一致，即BE试验成功率高

当仿制药体外多条溶出曲线均与原研药一致，则两者体内生物利用度一致的概率将高达90％。[7]这一比对要求，已在各国的仿制药BE 试验指导原则中均予以明确。即在进行BE 试验前，需进行详尽的体外溶出比对研究，唯有如此才能最大限度地提高BE 试验的成功率。如果仿制药体外多条溶出曲线均与原研药一致，可基本上判定两者内在品质一致，体内生物利用度一致、临床疗效也基本一致。

5.2 体外溶出度不一致，则体内生物等效性多数情况不一致，即BE 试验成功率低

如果研制的仿制药体外多条溶出曲线与原研药均相差甚远，则两者体内生物利用度不一

致的概率也将高达90％，BE 试验的失败率极高。如仅一条曲线不一致，日本《仿制药生物等效性试验指导原则》明确规定，必须针对性选取相应受试者( 如胃酸缺乏的年轻人) 用于BE 试验，以模拟临床患者中的此类人群，该规定十分具有科学性与客观性。那么在用于质量评价中，以此类推，如多条曲线均不一致，体内生物利用度极有可能不一致，临床疗效也必将有差异。如仅一条曲线不一致，则可猜测在该pH 的患者体内生物利用度会有差异，对于此类患者的临床疗效也会有差异。[8]

5.3 体外溶出度试验与BE试验两种评价方法相辅相成

为弥补BE 试验的缺陷，现阶段只有通过对体外溶出度的严格要求，才能尽可能增加仿制药在年老患者、体质虚弱患者体内获得较高生物利用度的概率。只有体内外结合，才能促使仿制药研发不断深入、质量不断提升。体外溶出度试验比较得越充分、越全面、多角度、多层次，仿制药内在品质才能无限趋近于原研药，这就是采用该手段进行口服固体制剂仿制药一致性评价的科学性与可行性。

5.4仿制药一致性评价两种指标的内在联系

当仿制药体外多条溶出曲线均与原研药一致，则两者体内生物利用度一致的概率将高达90％。这一比对要求，已在各国的仿制药BE 试验指导原则中均予以明确。即在进行BE 试验前，需进行详尽的体外溶出比对研究，这样才能最大限度地提高BE 试验的成功的成功率。如仿制药体外多条溶出曲线均与原研药一致，可基本上判定两者内在品质一致，体内生物利用度一致。[7] 所以，只要体外溶出度试验比较得越充分、全面、多角度、多层次，就越可使仿制药内在品质趋近于原研药。[8]所以说溶出度试验是仿制药一致性评价的基础，为其建立了一道技术上的高标准。[9] 只有通过对体外溶出度的严格要求，才能尽可能地增加仿制药在年老患者、体质虚弱患者体内生物利用度高的概率，这一观点弥补了生物等效性试验的局限与不足。BE试验应建立在体外溶出度试验之上，一方面可以提高BE试验的成功率，另一方面又很好的反映了体外溶出度试验的必要性与科学性。这两项指标的一致性评价联系密切，互相支持验证。

6. 我国仿制药一致性评价方法的选择

6.1 《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》政策指导

我国仿制药一致性评价应合理选用评价方法。药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业

采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价，具体品种名单由食品药品监管总局另行公布。开展体内生物等效性试验时，药品生产企业应根据仿制药生物等效性试验的有关规定组织实施。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。[14]

6.2我国现阶段仿制药一致性评价工作取得了很大的进展，但还有很大的问题。在体外溶出度和体内生物等效性试验上难以平衡。要想从根本上解决长期束缚我国制药行业的“多、小、散、乱”的问题，就应该首先将溶出度试验作为仿制药一致性评价的基础，作为一道高标准的门槛，然后再进行BE试验的一致性评价，两者相互结合，可以更加科学有效地提高仿制药一致性评价的准确性。

7. 结束语

仿制药一致性评价对于我国而言，异常重要。这不仅仅是我国药品质量的保证，更是我国实现中国梦的必经之路。而仿制药一致性评价的方法如何选择更是值得我们探究。国外的评价方法侧重点有所不同，我们从中总结经验，深入分析了解，结合我国现阶段仿制药一致性评价工作的逐步展开，选择更加适合我国的评价方法与评价策略。要以公司为主体，调动医药企业的积极性，主动开展工作;政府给以政策上的解读和程序上的帮助，为企业铺顺道路。只有这样的齐心协力，我国仿制药一致性评价才能顺利的展开，我国药品质量才能有所保障，国民的用药安全问题才能得以解决。

参考文献：

[1]许鸣镝，牛剑钊，张启明. 仿制药质量一致性评价各部门职责中国药事2014年第28卷第6期

[2]郁庆华谢冉行. 开展仿制药质量一致性评价的探讨医药论坛：2014-02-18

[3] 郁庆华. 我国仿制药与原研药的一致性评价上海医药 2013年第34卷第5期（3月

上）

[4] 许明哲，牛剑钊，陈华，林兰. 浅谈仿制药质量一致性评价过程管理的原则及政策依托

Chinese Journal of New Drugs 2013，22( 21)

[5]郑洁，陈玉文. 日本药品品质再评价工程对我国仿制药一致性评价的借鉴2014 年9月

20日第23卷第18期

[6] 林兰，牛剑钊，许明哲,杨化新. 国外仿制药一致性评价比较分析

Chinese Journal of New Drugs 2013，22( 21)

[7] 谢沐风. 解读“口服固体制剂仿制药一致性评价技术手段——多条溶出曲线” Chinese

Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(4)

[8]谢沐风. 对“口服固体制剂仿制药质量一致性评价技术手段——多条溶出曲线”的理解

2013，Vol. 30，No. 2

[9]谢沐风，张启明，陈洁，田颂九. 国外药政部门采用溶出曲线评价口服固体制剂内在品

质情况简介中国药事2008年第22卷第3期

[10] 宋春黎，牛剑钊，张启明，许鸣镝. 日本药品再评价制度介绍中国药学杂志 2014年6

月第49卷第12期

[11]余珊珊，张正付，李正奇. 仿制药一致性评价现状调查及对策

中国临床药理学与治疗学2015Jan20（1）

[12] 黄晓龙，雷继峰.溶出度在药品评价中的作用探讨中国新药杂志2015 年第24 卷第14

期

[13] 方剑春，仿制药一致性评价进入思辨期中国医药报2016年02月17日

[14] 关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见中国政府网2016年03月05日