中国重症肌无力专家共识
中国重症肌无力诊断和治疗专家共识
【定义】
重症肌无力（myasthen gravis,MG）是指乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病。
【病因】
自身免疫、被动免疫（暂时性新生儿重症肌无力）、遗传性（先天性肌无力综合征）及药源性（D-青霉胺等）因素。重症肌无力在各个年龄阶段均可发病，发病率呈现双峰现象，在40岁之前，女性发病高于男性（男:女为3:7），在40-50岁之间男女发病率相当，在50岁之后，男性发病率略高于女性（男:女为3:2）。
【临床表现和分类】
1．临床表现
某些特定的横纹肌群表现出具有波动性和易疲劳性的肌无力症状，通常眼外肌受累最常见，晨轻暮重，持续活动后加重、休息后可缓解。
眼外肌无力所致非对称性上睑下垂和双眼复视是MG最为常见的首发症状（见于50%以上的MG患者），还可出现交替性上睑下垂、双侧上睑下垂、眼球活动障碍等，瞳孔大小正常。面肌受累可致鼓腮漏气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、
苦笑或面具样面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困难。咽喉肌受累出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。颈部肌肉受累以屈肌为著。肢体各组肌群均可出现肌无力症状，以近端为著。呼吸肌无力可致呼吸困难、发绀等。2．临床分类：改良Osserman分型
Ⅰ型：眼肌型，病变仅局限于眼外肌，无其他肌群受累和电生理检查的证据。
Ⅱ型：全身型，有一组以上肌群受累。
ⅡA型：轻度全身型，四肢肌群轻度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常无咀嚼、吞咽和构音障碍，生活能自理。
ⅡB型：中度全身型，四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常有咀嚼、吞咽和构音困难，自理生活困难。
Ⅲ型：重度激进型，起病急、进展快，发病数周或数月内累及咽喉肌，半年内累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理。
Ⅳ型：迟发重度型，隐袭起病，缓慢进展，两年内逐渐由Ⅰ、ⅡA、ⅡB型累及呼吸肌。
Ⅴ型：肌萎缩型，起病半年内可出现骨骼肌萎缩。
【辅助检查】
1．药理实验：甲基硫酸新斯的明试验时，成人皮下注射1-1.5mg，可同时皮下注射阿托品0.5mg以消除其M胆碱样副作用；儿童可按0.02-0.03mg/kg，最大用药剂量不超过1mg。
注射前可参照重症肌无力临床绝对评分标准（见表1）。记录一次单项肌力情况，注射后每10分钟记录一次，持续记录60分钟。以改善最显著时的单项绝对分数，依照公式计算相对评分。相对评分=（试验前该项记录评分-注射后每次记录评分）/试验前该项记录评分×100%，作为试验结果判定值。其中<25%为阴性，25%-60%为可疑阳性，>60%为阳性。2．电生理检查：
①低频重复电刺激（RNS）：使用低频重复电刺激（2-5Hz），常规检查面、腋、尺神经，持续时间为3秒，结果判断用第4或5波与第1波相比，波幅衰竭50%以上。服用胆碱酯酶抑制剂的患者需停药8-12小时后做此项检查。
②单纤维肌电图（SFEMG）：使用特殊的单纤维针电极通过测定“颤抖”（Jitter）研究神经-肌肉传递功能，“颤抖”通常15-20微秒；超过55微秒为“颤抖”增宽，一块肌肉记录20个“颤抖”中有2个大于55毫秒则为异常。
3．血清学检查：
①乙酰胆碱受体（AChR）抗体：约在30-50%的单纯眼肌型重症肌无力患者血中可检测到AChR抗体，约在80-90%的全身型重症肌无力患者血中可检测到AChR抗体。抗体检测阴性者不能排除重症肌无力的诊断。
②抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶（抗-MuSK）抗体：约在5 0%的乙酰胆碱受体抗体阴性的全身型重症肌无力患者血中
可检测到抗-MuSK抗体。其余患者可能存在某些神经肌肉接头未知抗原的抗体或因抗体水平/亲和力过低现有手段无法检测的抗体。
③抗横纹肌抗体：包括抗titin抗体、抗RyR抗体等。重症肌无力患者伴有胸腺瘤或病情较重且对治疗不敏感的患者此类抗体阳性率较高。
4．胸腺影像学检查：约15%左右的重症肌无力患者同时伴有胸腺瘤，约60%重症肌无力患者伴有胸腺增生；纵膈CT胸腺瘤检出率可达94%；约20-25%胸腺瘤患者出现重症肌无力症状。
【诊断与鉴别诊断】
1．诊断
（1）临床特征：某些特定的横纹肌群肌力表现出波动性和易疲劳性，通常以眼外肌最常受累，肌无力症状晨轻暮重，持续活动后加重，经休息后缓解。
（2）药理学特征：皮下注射胆碱酯酶抑制剂甲基硫酸新斯的明后，以改善最显著时的单项绝对分数计算相对评分，各单项相对评分中有一项阳性者，即定为新斯的明试验阳性。（3）电生理学特征：低频重复频率刺激可使波幅衰竭50%以上；单纤维肌电图测定的“颤抖”增宽。
（4）血清学特征：可检测到AChR抗体，或抗-MuSK抗体。
临床可能：典型的临床特征、同时具备药理学特征和/或电生理学特征，并排除其他可能疾病。
临床确诊：在临床可能的基础上，同时具备血清学特征。2．鉴别诊断
（1）眼肌型重症肌无力的鉴别诊断：见表2。
（2）全身型重症肌无力的鉴别诊断：见表3。
表1：重症肌无力临床绝对评分标准
表2：眼肌型重症肌无力的鉴别诊断
表3：全身型重症肌无力的鉴别诊断
（续上表）
【治疗】
1．药物治疗
（1）胆碱酯酶抑制剂治疗
溴化吡啶斯地明是最常用的胆碱酯酶抑制剂，用于改善临床症状，是所有类型重症肌无力的一线用药，特别是新近诊断患者的初始治疗，并可作为单药长期治疗轻型患者（C级推荐，Ⅲ类证据）。其使用剂量应个体化，不宜单独长期使用，一般应配合其他免疫抑制剂或/和免疫调节剂联合治疗。
（2）免疫抑制和调节药物
①糖皮质激素：需要使用免疫抑制剂治疗的重症肌无力患者，口服糖皮质激素，如强的松等是一线选择药物，可以使70-80%的患者得到缓解或显著改善（D级推荐，Ⅳ类证据）。联合使用双磷酸盐类药物或抗酸药物可以降低骨质疏松、胃肠道并发症（Ⅳ类证据）。口服强的松可从0.5-1mg/kg/d 晨顿服开始，视病情变化情况调整。如病情稳定并趋好转，可维持4-16周后逐渐减量，每2-4周减5-10mg，至20mg后每4-8周减5mg，直至隔日服用最低有效剂量。如病情危重，
可使用糖皮质激素冲击，期间须严密观察病情变化，因糖皮质激素可使肌无力症状在4-10天内一过性加重并有可能促发肌无力危象。甲基强的松龙使用方法为1000mg/天，连续静脉注射3天，然后改为500mg静滴2天，或者地塞米松1 0-20mg/天，连续静脉注射1周后改为强的松1mg/kg/d晨顿服。症状缓解后，维持4-16周后逐渐减量，每2-4周减5-10mg，至20mg后每4-8周减5mg，直至隔日服用最低有效剂量。
②硫唑嘌呤：硫唑嘌呤与糖皮质激素联合使用比单用糖皮质激素效果更好（A级推荐，Ⅰ类证据），单独使用硫唑嘌呤时虽有免疫抑制作用但不及糖皮质激素（Ⅲ类证据）。多于使用后4-12个月起效，6-24个月后达到最大疗效。其使用方法为：儿童1-3mg/kg/d，成人2-4mg/kg/d分2-3次口服，可长期使用。
③甲氨蝶呤：主要用于一线免疫抑制药物无效的患者，但目前缺乏在重症肌无力患者中使用的证据。其使用方法为：20 -50mg静脉滴注，每4天1次，连用2-4周。
④环磷酰胺：主要用于糖皮质激素与硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯或环孢菌素联合使用不能耐受或无效的患者。与糖皮质激素联合使用可以显著改善肌无力症状，并减少糖皮质激素使用剂量（B级推荐，Ⅱ类证据）。其使用方法为：成人1000mg静脉滴注每5天1次，200mg静脉滴注每周2-3次，或100mg/d口服，直至总量10g；儿童3-5mg/kg/d（不大于100mg）分2次口服，好转后减量，用2mg /kg/d维持（不大于50mg）。
⑤环孢菌素：主要用于硫唑嘌呤不能耐受或无效的患者。可以显著改善肌无力症状，并降低血中乙酰胆碱受体抗体的浓度（B级推荐，Ⅱ类证据）。其使用方法为：6mg/kg/d口服12个月。
⑥霉酚酸酯：可以试用于硫唑嘌呤不能耐受或无效的患者，但其在重症肌无力患者中的治疗作用未经明确证实（B级推荐，Ⅱ类证据）。
⑦FK506：病例报道和小的开放性研究表明可以改善临床症状，试用于临床症状控制不好，特别是RyR抗体阳性患者（C 级推荐，Ⅲ类证据）。
⑧针对白细胞抗原的抗体治疗：病例报道使用针对不同淋巴细胞亚群的单克隆抗体，如抗CD20抗体和抗CD4抗体，可以改善难治性重症肌无力患者的症状（Ⅳ类证据），但在推荐之前仍需更多的证据。
在使用上述免疫抑制剂时定期检查肝、肾功能和血常规。如果免疫抑制剂对肝、肾功能和血常规影响较大，如转氨酶升高或白细胞、血小板降低较明显，则应停用或者选用其他药物。
（3）静脉注射用丙种球蛋白：使用适应症与血浆交换相同，主要用于病情急性进展患者、胸腺切除术前准备、以及作为辅助用药。与血浆交换疗效相同但副作用更小（A级推荐，Ⅰ类证据）。在稳定的中、重度患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的使用量（Ⅰ类证据）。多于使用后10-15天起效，作用可持续约60天或更长。其使用方法为4 00mg/kg/d，连续静脉注射5天。
（4）血浆交换：适用于短期治疗，主要用于病情急性进展患者、肌无力危象患者、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期处理、以及免疫抑制治疗初始阶段（B级推荐，Ⅳ类证据）；长期重复使用并不能增加远期疗效（B级推荐，Ⅰ类证据）。通常1周内起效，持续1-3个月。血浆交换第一周隔日1次，共3次，其后每周1次。交换量每次用健康人血浆1500ml
和706代血浆500ml。需要注意的是在丙种球蛋白使用后三周内不进行血浆交换。
（5）胸腺摘除手术治疗：
确诊胸腺瘤患者应行胸腺摘除手术，而不考虑重症肌无力的严重程度，早期手术治疗可以降低肿瘤扩散的风险（A级推荐）。对于不伴有胸腺瘤的重症肌无力患者，轻型者（Os serman分型Ⅰ-Ⅱ）不能从手术中获益，而相对较重患者（O sserman分型Ⅱb-Ⅳ）特别是全身型合并乙酰胆碱受体抗体阳性的重症肌无力患者则可能在手术后临床症状得到改善或缓解（B级推荐，Ⅱ类证据）；对于MuSK抗体阳性的重症肌无力患者，胸腺摘除手术对肌无力的疗效不佳；而对于乙酰胆碱受体抗体和MuSK抗体均为阴性的全身型重症肌无力患者，也应早期行胸腺摘除手术治疗。未成年重症肌无力患者胸腺摘除手术仍存在争议。
（6）放射治疗：
①胸腺放射治疗：其作用机制与胸腺摘除相似，但其疗效并不肯定，并可能造成胸腺邻近组织损伤，副作用较大，国际上已弃用，国内仍有部分单位使用。
②全身放射治疗：适用于严重耐药而行胸腺摘除的重症肌无力患者，照射量0.1Gy，每周3次，总量1.8-2.3Gy。（7）其他：
呼吸肌训练和在轻型重症肌无力患者中进行力量锻炼，可以改善肌力（C级推荐，Ⅲ类证据）。建议患者控制体重、限制日常活动、注射季节性流感疫苗等。
2．治疗方法的选择
确诊为重症肌无力的患者，应给予乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗；如患者合并有胸腺瘤应行胸腺摘除手术；乙酰胆碱受体抗体阳性且对乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗不敏感的全身型患者，也可考虑在发病1年内行胸腺摘除手术。对于肌无力症状进行性加重的重症肌无力患者，应使用免疫抑制剂，推荐联合使用强的松和硫唑嘌呤，并加用双磷酸盐类药物或抗酸药物降低骨质疏松、胃肠道并发症；对于这一方案无效或不能耐受的患者，可以使用其他的免疫抑制剂。
（1）不同类型重症肌无力患者的药物选择。
①单纯眼肌型重症肌无力：任何年龄均可起病，相对的发病高峰是十岁之前的儿童和四十岁之后的男性，超过50%的重症肌无力患者以单纯眼肌型起病，患者病初可使用胆碱酯酶抑制剂治疗，剂量应个体化，如果疗效不佳可考虑联合应用糖皮质激素或甲基强的松龙冲击治疗。近年来回顾性研究表明，口服糖皮质激素，如强的松等，治疗新发的单纯眼肌型重症肌无力患者，相比于单纯使用抗胆碱酯酶药物或没有治疗者，可以明显改善眼部症状，并有效地预防向全身型重
症肌无力转化，但目前仍然缺乏前瞻性随机对照的研究结果。
②全身型重症肌无力：只用胆碱酯酶抑制剂不足以完全改善症状，需要在应用胆碱酯酶抑制剂的基础上，联合使用糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤或环孢菌素等免疫抑制剂治疗。部分全身型重症肌无力患者需要甲基强的松龙冲击治疗，其中有部分患者在冲击过程中病情出现一过性加重，甚至需行气管插管或气管切开，因此在治疗过程中要严密观察病情变化。经甲基强的松龙冲击治疗后疗效仍欠佳者，考虑大剂量丙种球蛋白冲击治疗。
③重症肌无力危象：呼吸肌功能受累导致严重呼吸困难状态，危及生命，应予以积极抢救治疗，严密监测动脉血气分析中血氧饱和度和二氧化碳分压情况，并判断是肌无力危象还是胆碱能危象（见表4）。如为肌无力危象，应酌情适量增加胆碱酯酶抑制剂剂量，直到安全剂量范围内肌无力症状改善满意为止；如不能获得满意疗效时考虑甲基强的松龙冲击；部分患者还可考虑同时应用血浆交换或大剂量丙种球蛋白冲击。如为胆碱能危象，应尽快减少或者停用胆碱酯酶抑制剂，一般5-7天后再次使用，从小剂量逐渐加量，并可酌情使用阿托品。
经以上药物治疗后仍有肌无力危象或胆碱能危象，动脉血气分析血氧饱和度和二氧化碳分压无明显改善的患者，应积