血浆中游离药物浓度相关参数分析及其在治疗药物监测中的应用

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研究论文血浆中游离药物浓度相关参数分析及其在治疗药物监测中的应用

引言 (9)

第一部分中空纤维离心超滤法直接分析蛋白结合型药物总浓度分析方法的建立

前言 (13)

材料与方法 (15)

结果 (19)

附图 (21)

附表 (24)

讨论 (26)

小结 (28)

参考文献 (29)

第二部分简单准确用于人体血浆中氨茶碱游离药物浓度定量分析方法的建立及其在临床治疗药物监测中的应用

前言 (32)

材料与方法 (34)

结果 (38)

附图 (40)

附表 (41)

讨论 (43)

小结 (44)

参考文献 (45)

第三部分单一中空纤维离心超滤法对患者中治疗药物的血浆蛋白结合率进行监测

前言 (49)

材料与方法 (51)

结果 (55)

附图 (57)

附表 (59)

讨论 (61)

小结 (64)

参考文献 (65)

结论 (69)

综述游离药物浓度的影响因素及其临床意义研究进展 (70)

致谢 (80)

个人简历 (81)

中文摘要

血浆中游离药物浓度相关参数分析及其在TDM中的应用

摘要

长期以来，临床治疗药物监测(TDM)一直是一项保障临床用药安全、有效的重要工作。目前，用药物总浓度(C t)去评价药效和指导临床用药是临床TDM常用的手段。然而，游离药物才是真正发挥药理学效应的部分，因此血浆中游离药物浓度(C f)被认为是药效学和安全性评估的直接依据。不管是C t，还是C f，其均为瞬时血药浓度，不能反映药物在体内的整体情况，且极易受到取样时间的影响，由于代谢速率的个体差异，在峰浓度或谷浓度处采集的样品并非真实的峰浓度或谷浓度。血浆蛋白结合率(PPB)作为表征药物与血浆蛋白结合程度的重要参数，在病情平稳的一段时间内是恒定的，可反映药物在体内的整体情况。然而，由于患者间疾病条件和生理状态不同，患者间的PPB个体差异较大，PPB的变化直接影响C f的变化，从而影响药物疗效的发挥和毒副反应的发生。因此，监测不同患者的PPB，对临床用药的安全性、有效性具有非常重要的临床意义。此外，用较长时间内恒定的PPB和直接起到药理学效应的C f同时指导个体化给药剂量的调整，比单一瞬时血药浓度(C f或C t)更具有科学性、准确性。

PPB分析首先需要进行C t的分析，临床TDM常用C t的分析方法包括沉淀蛋白法(PPT)、液液萃取法(LLE)、固相萃取法(SPE)等，这些方法步骤繁琐、耗时，且极易造成待测物在处理过程中的损失。随着分析技术的发展，直接进样技术越来越成为研究的热点及分析家们梦寐以求的。中空纤维离心超滤法(HFCF-UF)作为直接进样技术，通过改变pH使结合药物释放来实现对蛋白结合型药物头孢克洛C t的分析。然而改变pH的方法仅可用于水溶性蛋白结合药物C t的分析，并不适用于脂溶性蛋白结合药物C t的分析，这可能是由于药物与血浆蛋白结合于脂溶性区域，pH的改变并不能作用于该区域。此外，即使pH的改变使结合型药物释放，释放下来的脂溶性药物并不能复溶于水溶性的基质中，而聚集或附着在蛋白的表面无法进入中空纤维内部被分析测定。因此，脂溶性蛋白结合型药物C t的分析不得不选用繁琐、复杂、耗时、分析误差较大的PPT、LLE、SPE