有机合成理论基础

第二章有机合成反应理论基础

有机化学品种繁多，其合成涉及的有机化学反应也较多。有机化学反应大致可分为取代反应、消去反应、氧化-还原反应、加成反应等。其中取代反应是范围最广的一类反应。有机化学反应根据反应物中共价键断裂的方式不同，可分为离子型反应和自由基型反应。根据反应试剂性质的不同，离子型反应可分为亲核反应和亲电反应。

第一节脂肪族取代反应

一、亲核取代反应

(一)脂肪族亲核取代

脂肪族亲核取代反应中最典型的是卤代烷和与许多亲核试剂间发生的反应。表2-1是卤代烷的一些常见的亲核取代反应：

卤代烷中卤素电负性很强，C-X键中的共用电子对偏向卤素，使碳带部分正电荷，易受到亲核试剂的进攻，然后卤素带着一对电子离开。反应通式如下：

RX+Nu-RNu +X-

由于这个反应是亲核试剂对带正电荷的碳进行的进攻，因此称为亲核取代反应，用S N表示。在反应中，Nu-荷负电，进攻带正电荷的碳，称为亲核试剂或进入基团；卤代烷是受亲核试剂进攻的对象，称为作用底物；X-称为离去基团。

RX + OH- ROH + X-醇

RX + H2O ROH + HX 醇

RX + R1O- ROR1 + X-醚

RX + I- RI + X-碘化物

RX + SH- RSH + X-硫醇

RX +SCN- RSCN+X-硫氰化物

RX +CN- RCN +X-腈

RX +NH3 RNH2+HX 胺

RX +NO2-RONO,RNO2+X-亚硝酸酯，硝酸酯

RX +R1C≡C- RC≡CR1+X-炔化物

上述反应中以卤代烷的水解反应研究得较多，通过亲核试剂进攻反应的动力学测定，表明存在着两种不同类型的反应：

(1)S N1反应(单分子亲核取代反应)

叔丁基溴的水解是典型的S N 1反应。

(CH 3)3CBr+OH - (CH 3)3C- OH+Br

–

该反应的反应速度仅取决于叔丁基溴的浓度，而不受OH -浓度的影响。反应速度可用下式来表示：

反应速度=k[(CH 3)3CBr]

这种反应的动力学特性表明反应历程是分步进行的，卤代烷首先离解为正碳离子与带负电荷的离去基团，而离解过程需要消耗能量，是控制反应速度的步骤，也是速度最慢的步骤。离解生成正碳离子随后立即与亲核试剂反应，而这一过程速度极快。S

N 1反应历程可用下式来表示：

例如叔丁基溴的水解的历程为：

(CH 3)3CBr (CH 3)3C + + Br –

(CH 3)3C + + OH - (CH 3)3C- OH

在反应中，C-X 键离解需消耗能量，当能量达到最高点时，即相当于第一个过渡态R 3C ???X ，C-X 键离解生成正碳离子中间体，能量降低。当正碳离子与亲核试剂碰撞形成新的键时，又需要能量，形成第二个过渡态R 3C ???Nu ，当键一旦形成，就释放出能量得到产物。而正碳离子是反应过程的中间体，它的碳上只有六个电子，反应活性很高，所以在反应中只能暂时存在，一般不能分离得到。由于该亲核取代反应中控制反应速度的一步是单分子，因此这种反应称为单分子亲核取代反应。

(2) S N 2反应(双分子亲核取代反应)

溴甲烷、溴乙烷及异溴丙烷在碱性水溶液中的水解反应速度取决于两个反应物的浓度，该反应的反应历程可认为卤代烷和羟基离子都参与了限速步骤。S N 2反应历程可用

一般式表示： 该反应是一个同步过程，亲核试剂从反应物离去基团的背面向与它连接的碳原子进攻，先与碳原子形成较弱的键；与此同时，离去基团与碳原子的键有所减弱，两者与碳原子成直线形状，碳原子上另外三个键逐渐由伞形转变成平面，这一过程需要消耗能量(即RX +Nu

-慢Nu R X -快RNu +X -

RX +Nu -RNu

RX R ++X

-快

活化能)，所以这一过程较慢，是控制反应速度的步骤。当反应进行和达到最高能量状态(即过渡态)时，亲核试剂与碳原子之间的键开始形成，离去基团与碳原子之间的键发生断裂。碳原子上另外三个键由平面向另一边偏转，这时就释放出能量，生成反应产物，这一过程进行得很快。

当反应物形成过渡态时，需要吸收能量?E，处在能量最高点，因此形成过渡态的过程是最慢的一步，控制着整个反应的速度。过渡态一旦形成，随即释放能量，形成产物，这一过程进行得很快。反应物与产物之间的能量差为?E '。由于控制反应速度的一步是双分子，需要两个反应物分子碰撞，因此，这种反应称为双分子亲核取代反应。1．影响反应因素

(1)底物中烷基结构

卤代烷中的烷基结构对取代反应速度影响非常明显。在卤代烷的S N1反应中，正碳离子的生成是控制速度的一步，因此可以预计卤代烷的反应活性主要取决于生成的正碳离子的稳定程度。由于叔碳正离子上有较多的C-H键与正碳离子的空轨道发生超共轭作用，结果使正碳离子上的正电荷分散而稳定，因而碳正离子的稳定性顺序为：

叔碳正离子>仲碳正离子>伯碳正离子>甲基正离子

与离去基团相连的碳原子背面的空间阻碍越大，越不易发生S N2反应，而越容易发生S N1反应。因此，卤烷发生S N2反应的活性顺序为：

卤甲烷>伯卤烷>仲卤烷>叔卤烷

(2)亲核试剂

亲核取代反应中，亲核试剂提供一对电子与底物的碳原子成键。进入基团的给电子能力越强，成键速度越快，亲核试剂的亲核性就越强。在S N1反应中，由于亲核试剂不参与整个反应的速控步骤，因此亲核试剂的性质对反应速度没有影响。S N2反应则由于亲核试剂参与了过渡态的形成，亲核试剂的亲核性对反应速度影响显著。

在大多数情况下，离子碱性的大小与亲核性的大小是一致的。进入基团的碱性愈强,其亲核性能力也愈强。一些常见的亲核试剂的亲核性顺序为：

I->CN->OH->Br–>AcO->H2O

由于离子的碱性强弱与溶剂的关系很大，因此亲核性也受溶剂的影响，故离子的亲核性顺序不是固定不变的。

(3)离去基团

在亲核取代反应中发生C-X键断裂，X带一对电子离开，称为离去基团。C-X键弱，X-易离去，否则不易离去。C-X键的强弱取决于X-的电负性，即X-的碱性。离去基团的碱性愈弱，形成的负离子愈稳定，愈容易被进入基团取代。按离去基团的碱性大小排列次序为：

I->Br->Cl-

因此卤代烷的反应活性顺序为：

RX>RBr>RI

除卤代烷中的卤素外，硫酸酯及磺酸酯中的酸根均是很好的离去基团。

不论S N1反应还是S N2反应，变换离去基团都会对反应速度产生影响，且其影响基本相同。

(4)溶剂

亲核取代反应中，质子溶剂中的质子可以与反应中生成的负离子，尤其是由氧和氮形成的负离子通过氢键溶剂化，使负电荷得到分散，负离子变得稳定，因此有利于离解反应，有利于反应按S N1进行。增加溶剂的酸性，即增加质子形成氢键的能力，有利于反应按S N1进行。

增加溶剂的极性能够加速卤代烷的离解，对S N1反应有利，使原来极性较小的底物变为极性较大的过渡态。对于S N2反应，增加溶剂的极性，对反应并不有利，因为在S N2反应历程中形成的过渡态使电荷变得更加分散。

(二)脂肪族亲电取代反应

脂肪族亲电取代反应最重要的离去基团是外层缺少电子对而能很好存在的离去基团。重要是有氢作离去基团的反应，亲电取代常在酸性较强的位置上发生，例如羰基的 -位，炔位等。

下面是脂肪族亲电取代反应常见的四种反应历程。

1．S E2和S E i

脂肪族亲电取代中亲电试剂给底物只是一个空轨道，亲电试剂对底物的进攻的方向可以是前面，也可以是从后面。前面进攻的结果是立体构型保持不变，而后面进攻结果是构型发生转化。下面以以S E2为例，反应历程表示如下：

C

Y C

X

Y

S E 2(前面进攻) 构型保持

S E 2(后面进攻) 构型转化

2．S E 1

脂肪族亲电取代反应的单分子历程与脂肪族亲核取代反应的历程类似，反应的动力

学是一级的，也包括两步：慢的离解和快的结合。

3．有双键移动的亲电取代

当亲电取代发生在烯丙式底物上时，产物可能发生重排。

发生重排的方式有两种：一是类似于S E 1历程，此时离去基团先消除，生成共振稳定的烯醇式负碳离子，然后再发生亲电进攻。

二是Y 基团先进攻，产生正碳离子，然后再失去X 。

C X C Y X R X 慢

R -+X +R -+Y +快R Y C X +Y +C-C C +X +X C -C-C

C - Y Y C C C

第二节 芳香族取代反应

芳香族取代反应在有机合成中最为常见。不仅芳环上的氢可以被其他原子或官能团取代，而且芳环上除氢以外的原子或官能团也能发生取代反应。芳环上的取代包括亲电取代、亲核取代和自由基取代，其中以亲电取代最为重要。

一、芳环上的亲电取代反应

芳香环是一个环状共轭体系。由于芳环上∏-电子云的高度离域，电子云密度较高，具有较强的亲核性，容易受到亲电试剂的进攻，发生亲电取代反应。

1．反应历程

芳烃具有和一系列亲电试剂形成络合物的特性。根据芳烃的碱性强弱和亲电试剂亲电能力的大小，形成的络合物分为∏-络合物和σ-络合物两大类。芳环上的亲电取代反应大多数是按经过σ-络合物的两步历程进行的。首先是亲电试剂进攻芳环，生成σ-络合物，

然后离去基团变成正离子离开，离去基团在多数情况下为质子。下面以苯的亲电取代为例进行介绍。其反应通式为：

σ-络合物

第二步的速度比第一步的速度快，即k 2>k 1，k –1，因此，决定整个反应速度的是生成σ-络合物这一步。生成的σ-络合物存在两种可能性：当k 2<>k 1，k –1快速地脱去H +生成产物Ar-E ，发生了亲电取代反应。

2．芳环上取代基的电子效应

芳环上绝大多数取代基都具有诱导效应和共轭效应，烷基还具有超共轭效应。取代芳烃中的实际表现出的是取代基这些效应的综合结果。

(1)诱导效应 是由邻键的极化而引起的某个键的极化。诱导效应对邻键的影响最大，随着键的远离影响迅速减弱。凡芳环上的取代基使电子云向芳环偏移，从而增加芳环电子云密度，增强碱性，增大芳环亲电能力的，这类取代基具有给电子诱导效应。相反，取代基使芳环上电子云向取代基偏移，从而降低芳环电子云密度，这类取代基具有吸电子诱导效应。给电子诱导效应使芳环活化，吸电子诱导效应使芳环钝化。

(2)共轭效应 是由共轭体系内取代基引起的共轭体系的电子云密度的变化，

因+E +E H E

+K 1

K K 2

而对分子的电子云密度分布产生影响。芳环上已有取代基通过共轭效应供给芳环电子的称为给电子的共轭效应；移走芳环电子的称吸电子共轭效应。给电子的共轭效应使芳环活化，吸电子的共轭效应使芳环钝化。

当取代基为烷基时，烷基内的碳原子与极小的氢原子结合，对于电子云屏蔽的作用很小，所以这些电子容易与相连接的苯环上碳原子的∏-电子共轭，发生电子向芳环离域，使体系变得更稳定，这种∏键和σ键的共轭称为超共轭效应。超共轭效应一般是给电子的，而且超共轭效应的影响较共轭效应小得多。

3．定位规律

(1)苯的定位规律

取代基的诱导效应、共轭效应和烷基的超共轭效应统称为取代基的电子效应。取代基的电子效应使苯环活化或是钝化，它对引入的新的取代基具有定位作用。实验证明，凡是活化基常使新取代基进入它的邻、对位；凡是钝化基使新取代基进入它的间位。但有些取代基如卤素，虽使苯环钝化，但新取代基进入它的邻、对位。根据取代基的这种定位作用，可将取代基分为两类。具有邻、对位定位作用的取代基称为第一类定位基；具有间位定位作用的取代基称为间位定基。常见的定位基列于表2-2中。

取代基的实质是个反应速度的问题，如反应中邻、对位取代速度大，而间位取代速度小，结果就显现出邻、对位定位；反之，间位取代反应速度快，就显现出间位定位。

表2-2 常见邻、对位和间位定位基

当苯环上已有两个取代基，引入第三个取代基时，新取代基进入环上的位置主要取决于已有取代基的类型、定位能力的强弱和其相对位置。可以参照下列经验规律来进行确定。

苯环上已有取代基的定位效应具有加和性。即当芳环上已有的两个取代基对新取代基的定位效应一致时，可按上述规则进行确定。

2

例：

当苯环上已有两个取代基对新取代基的定位效应不一致时，新取代基进入芳环的位置取决于已有取代基定位效应的强弱。通常活化基的定位效应高于钝化基。活化基的定位效应强弱有下列强弱次序：

O->NH2>NR2>OH>OCH3、NHCOCH3>CH3>X

例：

3

当苯环上两个取代基都是钝化基时，很难再进入新取代基，而钝化基的定位效应有下列强弱次序：

N(CH3)3+>NO2>CN>SO3H>CHO>COCH3>COOH

例：

新取代基一般不进入1，3-二取代基的2位。

(2)萘环的定位规律

与苯环相比，萘环的电子云密度较高，更易发生亲电取代反应。萘的α位比β位的活泼，亲电质点优先进攻α位。

若萘环上已有一个取代基，再引入第二个取代基时，新取代基进入环上的位置不仅与已有取代基的性质有关，而且还与亲电试剂类型的反应条件有关。当萘环上已有一个邻、对位定位基时，则新取代基进入它的同环。如果已有取代基在α位，则新取代基进入它的邻位或对位，且常常以其中一个位置为主。

当已有取代基处在β位时，则新取代基主要进入同环与该取代基相邻的α位。

如果已有取代基的间位定位基，通常新取代基进入与之相邻的环上，且取代位置主要是α位。

二、芳香族亲核取代反应

芳香族亲核取代反应是亲核试剂对芳环进攻的反应，这类取代有：芳环上的氢亲核取代，芳环已有取代基的亲核取代和通过苯炔中间体的亲核取代。常用的亲核试剂有两类：

(1)负离子：OH-，RO-，ArO-，CN-等；

(2)极性分子中偶极的负端：NH3，RNH2，ArNH2等。

亲核试剂总是优先进攻芳环上电子云密度最低的位置。

1．芳环上氢的亲核取代反应

由于芳环上电子云密度较高，因此，芳环具有排斥亲核质点接近的倾向，亲核试剂对芳环上氢的亲核取代反应要比亲电取代反应困难得多。但若芳环上有强的吸电子基存在，则有可能发生亲核取代反应。

2．芳环上已有取代基的亲核置换

当芳环上有比H-更易离去的基团时，就能发生亲核置换。而且当芳环上连有其他吸电子基团时，反应更容易发生。表2-3列出了较重要的芳环上非氢的亲核置换。

第三节自由基反应

自由基反应也称为游离基反应，自由基反应也是有机合成中的一类重要的反应。饱和烷烃的取代反应，苄位氢的卤取代反应等均是自由基反应。

一、自由基反应历程

自由基是通过共价键均裂形成，成键的一对电子平均分给成键的两个原子。

A:B A·+ B·

均裂后生成的带一个电子的原子或原子团称为自由基或游离基。自由基的反应活性很高。所以，自由基一经引发，通常都能很快地进行下去。其反应历程通常包括链引发、链增长和链终止三个步骤。

1．链引发

链的引发过程就是生成活泼自由基的过程，自由基反应必须要首先产生一定数量的自由基。由中性分子生成自由基的最重要的方法有三种：

(1)热解

某些含有较弱键能的化合物及易于分解的偶氮化合物或过氧羧酸酯在一定温度下能发生热解生成自由基。此法产生自由基的最适宜的温度是50~100?C。例如：

C6H5CO-O-OCO C6H5 2 C6H5CO-O·

(2)光解

光解是产生自由基的一种重要方法。采用适当波长的可见光或紫外光就能使有机化合物生成自由基。例如：

Cl2 2Cl·

光解较热解相比有两个优点，一是它能在任何温度下进行，特别适用于在较低温度下不易或根本不能裂解的共价键；二是它能通过调节光的照射强度和吸收物种的浓度来控制生成自由基的速度。

(3)氧化还原反应

在此反应中涉及一个电子的转移。例如用Cu+可以明显加速酰基过氧化物的分解：C6H5CO-O-OCO C6H5 + Cu+ C6H5CO-O·+C6H5COO- +Cu2+

2．链增长与链终止

自由基与有机分子相遇，可发生取代、加成等反应。

自由基与饱和的有机化合物反应时，通常要从碳原子上夺取一个氢原子：

R·+ R'H RH+R'·

反应中自由基对不同的C-H键的进攻选择性主要取决于C-H键的离解能和极性效应。键的离解能越低，反应速度就越快。下面是四种简单烃的C-H键的离解能为：

因此，自由基反应的活泼性次序为：

异丁烷>丙烷>乙烷>甲烷

自由基可加成到各种不饱和基团上去，其中以自由基与碳碳双键的加成尤为常见。例如当自由基加成到烯烃CH2=CH2X，不论X的性质，反应几乎全部发生在亚甲基上：

R·+ CH2=CH2X RCH2HX

偶联反应是指两个自由基碰撞生成新键，形成二聚物R-R'。偶联反应不仅可以发生在相同的自由基之间，也可以发生在相同的自由基之间。偶联反应代仅需少量的活化能，或者不需活化能。

歧化反应是发生在β-氢原子由一个自由基转移到另一个自由基的过程。例如：

CH3-CH2? + ?CH2-CH3CH3-CH3 + CH2=CH2

生成的产物是非自由基产物。在这个过程中生成两个键和断裂一个键，在能量上是有利的，所需活化能几乎可以忽略。

可以看出两个自由基之间的偶联反应或者歧化反应，结果是导致生成非自由基产物；而夺取反应或者加成反应的结果是生成一个新自由基，这个新自由基又可进一步与周围的分子发生反应，如此周而复始便形成连锁反应。连锁反应的特点是在反应过程中，增长的自由基物种的浓度是极低的，所以链终止反应并不重要，通过链增长生成反应产物。另一方面，少量抑制剂的存在就足以减缓自由基反应的速度。酚类化合物常用作抑制剂。

二、自由基反应举例

自由基反应在有机合成中应用广泛，可形成C-X键，C-O键，C-S键，C-N键，C-C键，制取各种有机化工产品。

1．形成C-X键

大多数的有机卤化物可通过自由基取代或加成反应制得。反应通常是以光和热引发，可以是气相反应，也可以在液相中进行。

烷烃的卤代反应是最常见的自由基反应。反应产物往往不是单一产物，而是氯化程度不同的产物的混合物。而且，烷烃碳链越长，得到的产物越复杂。例如甲烷的氯化产物是一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳的混合物。

不饱和烃与卤化试剂的自由基加成也是形成C-X键的有效方法。这类反应首先引发出自由基，然后再进行自由基加成反应。反应取向是反马氏规则的。

2．形成C-O键

在有机化合物生成C-O键的反应中，有许多是属于自由基氧化的过程。例如有机物在空气中的自动氧化就是自由基的反应历程。自动氧化往往会受到光的照射或引发剂的引发而加速。

3．重氮基被氯或溴的置换

当重氮盐与氯化亚铜或溴化亚酮反应时，可分别制取芳基氯或芳基溴。

ArN2+X- ArX+N2(X=Cl，Br) 反应的历程一般认为是按下面的自由基反应进行的：

ArN2+X- + CuX Ar? + N2 +CuX2

Ar?+ CuX2ArX + CuX