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恶性淋巴瘤

引言

一般而言，恶性肿瘤分类的组织起源原理提示恶性淋巴瘤作为来源于免疫系统的恶性肿瘤，其分类与现今构成正常免疫系统的淋巴细胞的异质体是一致的。近年来，人们对免疫系统生物学研究和理解不断深入，毫不奇怪，淋巴瘤的分类方法层出不穷，甚至相当混乱。在过去的40年中，分类方法从原来简单的区分为2种细胞成分（淋巴细胞和组织细胞）到现在根据细胞的免疫表型区分为前体细胞和各系成熟细胞（B、T、NK）。联合单克隆抗体技术和分子生物学有助于更精确的分型。然而，人们对免疫系统某种特定成分的来源、功能及其恶性衍生体的了解还不是很精确。例如人们对γ/δT细胞、细胞毒T细胞、NK细胞恶性肿瘤和来源于结外淋巴组织的恶性淋巴瘤的认识刚刚开始，其原因一部分是因为病例相对较少，另外与识别的方法缺乏有关。直至2000年，WHO组织病理学专家与临床专家对上述的淋巴瘤进行了较为准确的分型。

淋巴瘤分型的历史

从60年代中期开始，最佳的分型方法一直争论不休。所有人能接受的有效分型方法应该是易于教育、易于理解、具有科学性并与临床密切相关。1956年Henry Rappaport提出了Rappaport 分型，主要根据肿瘤的生长模式（结节型和弥漫型）、细胞类型（淋巴细胞和组织细胞）、分化程度（分化良好、分化差和未分化型）。该方法提出后被美国的临床学家和病理学家广泛接受。主要的竞争来自由Karl Lennert提出的Kiel分型（被欧洲学者广泛接受）和由美国的Robert和Robert Collins提出的Lukes-Collins分型。后两者与Rappaport分型的区别在于严格地将细胞免疫学原理作为分型的基础概念。1974年的Kiel分型在单克隆抗体技术之前依据形态学特征将淋巴瘤按淋巴细胞分化阶段进行分型。随后，各种分型方法均增加了许多变异型，并没加以详细的解释。这种混乱的情况最终导致临床学家和病理学家共同对各种分型方法进行回顾。1982年提出了用于临床的工作分型（Working Formulation for Clinical Usage）。概括而言，WF 以Rappaport分型为基础，并引入了某些Lukes-Collins分型的免疫学概念。尽管该分型是各种分型的折中方案，但其基本的目的在于为临床工作者提供了对话，因此不仅很快被临床接受，而且病理学家也非常赞赏其将淋巴瘤分为3种预后模式。与Rappaport分型一样，WF分型也避开了与某些形式化的免疫学和单克隆抗体技术的关系。相反，Kiel分型坚持根据免疫生物学原理的精确组织起源分型，并将随后出现的免疫化学方法作为分析工具。随着免疫学的不断进展，Kiel分型分别在1988年和1992年进行两次修正。最近，随着单克隆技术和分子生物学对人们了解淋巴系统生物学的贡献不断深化，以免疫学和分子生物学为基础的分型方法受到重视。事实上，现在以基因为基础的治疗也需要此种分型。

1994年，国际上19名血液病理学家提出了修正的欧美淋巴瘤分型方法（Revised European-American Lymphoma Classification, REAL）。与WF不同，REAL分型丢弃了所有的临床预后的数据，仅仅依据病理学进行分类。REAL分型与以往各种分类方法的不同主要由两点：一、重点在于确定“真正”（REAL）疾病类别，而不仅仅关注形态学或免疫表型的细微差别、或生存期的长短。即代表了一种新的分型理念。二、意识到该领域的复杂性，希望该分型不仅使少数人成为完全的权威，而且能被多数病理学家所接受。该方法的主要依据是Kiel分型，并加入结外淋巴瘤和霍奇金病。这种分类采用了当时所有能获得的信息--形态学、免疫表型、基因特点和临床特点来定义一类疾病。在不同类型中上述信息的重要性不一，没有一个为“黄金标准”。一般而言，形态学是最重要的，某些类型主要依赖形态学，疑难病例需结合免疫表型。而有些类型具有特异的免疫表型，当缺乏免疫学依据时则很难诊断。有些类型的遗传学异常则是关键，相反其它类型缺乏特异的变化。另外，有些类型需要结合临床特点，如结内和结外、或者特殊部位。尽管REAL分型刚推出时争论很大，但经过6年的实践证明对有经验的血液病理学学家而言，其分类结果具有可重复性，而且各种类型的临床特点各不相同。因此尽管很复杂，

最终还是成为一种有用可行的方案。

1995年，WHO、美国血液协会和欧洲血液协会共同组织，对血液系统恶性疾病的分类进行讨论。在分型的过程中，WHO还专门组织了一个临床顾问委员会（Clinical Advisory Committee,CAC），对病理学家提出的分型意见进行复习，并让后者根据临床应用的建议进行修改。2000年，分型委员会结合无数的临床和研究文献以及全球100多位病理学家、临床专家和研究者在REAL分型的基础上提出了WHO分型。

非霍奇金淋巴瘤的工作分型（1982）

淋巴瘤的WHO 2000分型

2000年WHO淋巴组织肿瘤新分类是在Real分型的基础上修订的，但是强调新分类以疾病本质为基础。其原则是以形态学表现为基础，收纳免疫学、遗传学、分子生物学的各种发现来确定疾病的种类，以期达到临床与生物学行为的统一。

WHO分型方案将血液系统恶性疾病按细胞系分为髓系、淋巴系、组织细胞/树突状细胞系和肥大细胞系。因为许多淋巴系恶性肿瘤均可同时或先后出现实体瘤和白血病阶段（如B细胞慢淋和小B淋巴细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤和淋巴母细胞白血病、Burkitt淋巴瘤和Burkitt白血病等）。所以新分类将淋巴系统的肿瘤，包括白血病和淋巴瘤，统一归为一类。对淋巴系统肿瘤而言，“细胞起源”指的是肿瘤细胞所处的分化阶段。根据细胞起源，淋巴系肿瘤主要分为B 细胞肿瘤、T/NK细胞肿瘤和霍奇金病三大类。在B、T/NK细胞淋巴瘤中进一步分为前体细胞性和

成熟（周围）细胞性两大类。按照这种划分，HL划分为5型，B细胞肿瘤为20型，T细胞肿瘤为14型，其中常见淋巴瘤约14种。新分类不同于以往仅依据形态学加上一些免疫表型特进行分类的方法，强调结合形态学、免疫表型、染色体核型和基因变异以及临床特征来分型。

在“非霍奇金淋巴瘤”中有非常多的亚类，它们的流行病学、病因学、临床特征和对治疗的反应各不相同。仅仅根据组织分化程度或临床的侵袭性将淋巴肿瘤进行精确分类是不可能的，也是没有帮助的。CAC认为临床分型或预后分型是没有必要的，也是容易误导的。作为最有实践性的分型，成熟T/NK细胞和B细胞肿瘤主要根据其典型的临床表现：弥散为主、白血病、原发结外和淋巴结为主进行分型。

新分类引起了一些不同意见，一些临床和病理医师认为这种分类太繁杂，不利于普遍掌握。实际上大量的临床资料表明，形态学和免疫表型相同的或者相近的淋巴瘤，由于发病部位不同，生物学行为会有很大差距，临床表现和治疗预后会有很大不同。例如，在新分类中根据肿瘤出现的部位将淋巴结外的粘膜相关组织淋巴瘤（MALT）称为MALT结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT-MAL)，将与其形态学免疫表型特征都相近的脾边缘区B细胞淋巴瘤（SMZL）和淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤（MMZL）单列为另外的类型。尽管三种类型的免疫表型类似，但MALT-MAL预后较好，和另外2种完全不同。T细胞淋巴瘤中，原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤临床发展缓慢，属于低度恶性淋巴瘤，而同样形态的间变性大细胞淋巴瘤若发生在淋巴结或其他部位则侵袭性强，临床表现为高度恶性。临床表现在T细胞和自然杀伤细胞淋巴瘤的分型也非常重要，单纯从形态学上很难区别成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL）与人类 T细胞淋巴瘤病毒-l (HTLV-l）感染阴性的T细胞淋巴瘤。根据临床情况可大致将成熟T淋巴细胞淋巴瘤分为白血病型或播散型、结节型、结外型和皮肤型，预后各不相同。这些形态学类似的淋巴瘤随临床的发病部位变换而恶性度不同，说明单纯以形态学和免疫表型划分淋巴瘤类型是不够的。

WHO Classification of Neoplastic Diseases of the Lymphoid Tissues (Proposed)

I. B-CELL NEOPLASMS

A.PRECURSOR B-CELL NEOPLASM

Procusore B lymphoblastic leukemia/lymphoma

B.PERIPHERAL B-CELL NEOPLASMS

1.chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma

Variant: with monoclonal gammopathy/plasmacytoid differentiation

2.prolymphocytic leukemia

3.Lymphoplasmacytic lymphoma

4.Mantle cell lymphoma

Variant: Blastic

5.Follicular lymphoma

Variants: Grade Ⅰ

Grade Ⅱ

Grade Ⅲ

6.Cutaneous follicle center lymphoma

7.Marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type

8.Nodal marginal zone lymphoma +/- monocytoid B-cells

9.Splenic marginal zone B-cell lymphoma

10.Hairy cell leukemia

Variant: Hairy cell variant

11.Diffuse large B-cell lymphoma

Variants: Centroblastic

Immunoblastic

T-cell or histiocyte-rich

Anaplastic large B-cell

12.Diffuse large B-cell lymphoma, Subtypes:

Mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma

Intravascular large B-cell lymphoma

Primary effusion lymphoma

13.Burkitt's lymphoma

Variants: Endemic

Sporadic

Atypical (pleomorphic)

Atypical (with plasmacytoid differentiation) (AIDS-associated) IMMUNOSECRETORY DISORDERS (CLINICAL OR PATHOLOGIC VARIANTS)

14.Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)

15.Plasma cell myeloma

Variants: Indolent myeloma

Smoldering myeloma

Osteosclerotic myeloma (POEMS syndrome)

Plasma cell leukemia

Non-secretory myeloma

16.Plasmacytoma

1Solitary plasmacytoma of bone

2Extramedullary plasmacytoma

17.Waldenstr?m's macrogiobulinemia (lymphoplasmacytic lymphoma, see above)

18.Heavy Chain Disease (HCD)

1Gamma HCD

2Alpha HCD

3MuHCD

19.Immunoglobulin deposition diseases:

1Systemic light chain disease

2Primary amyloidosis

II. T-CELL NEOPLASMS

A. PRECURSOR T-CELL NEOPLASM

Procusore T lymphoblastic leukemia/lymphoma

B. PERIPHERAL T-CELL AND NATURAL KILLER CELL NEOPLASMS

1. T-cell prolymphocytic leukemia

Variants: Small cell

Cerebriform cell

2. T-cell large granular lymphocytic leukemia

3. Aggressive natural killer cell leukemia

4. T/naturai killer cell lymphoma, nasal and nasal-type (angiocentric

lymphoma)

5. Sézary syndrome

6. Mycosis fungoides

Variants: Pagetoid reticulosis

MF-associated follicular mucinosis

Granulomatous slack skin disease

7. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma

8. Peripheral T-cell lymphoma (unspecified)

Variants: Lymphoepithelioid (Lennert’s)

T-zone

9. Adult T-cell leukemia/lymphoma (HTLV1 +)

Variants: Acute

Lymphomatous

Chronic

Smoldering

Hodgkin-like

10. Anaplastic large-cell lymphoma (ALCL) (T- and null-cell types)

Variants: Common type

Lymphohistiocytic

Small cell

Giant cell

Mixed type

Hodgkin's like

11. Primary cutaneous CD30 positive T-cell lymphoproliferative disorders

Variants: Lymphomatoid papulosis (type A and B)

Primary cutaneous ALCL

Borderline lesions

12. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma

13. Enteropathy-type intestinal T-cell lymphoma

14. Hepatosplenic γ/δ T-cell lymphoma

III. HODGKIN'S LYMPHOMA (HODGKIN DISEASE)

A. NODULAR LYMPHOCYTE-PREDOMINANT HODGKIN'S LYMPHOMA

B. CLASSICAL HODGKIN'S LYMPHOMA

1.Hodgkin lymphoma, nodular sclerosis (Grades I and II)

2.Classical Hodgkin lymphoma, lymphocyte-rich

3.Hodgkin lymphoma, mixed cellularity

4.Hodgkin lymphoma, lymphocytic depletion

淋巴瘤分期

分期侵犯范围

I期病变侵犯一个淋巴结区（I）或一个淋巴组织（如脾、胸腺、咽淋巴环）或一个淋巴结外部位（IE）

II期病变侵犯横膈同侧的2个或更多淋巴结区（II）（纵隔是1个部位；肺门淋巴结双侧受累是2个部位），侵犯的解剖部位数目应标明（如II2）

III期病变侵犯横膈两侧的淋巴结区

III1：伴有或不伴有脾门、腹腔或门脉区淋巴结受累

III2：伴有主动脉旁、髂窝、肠系膜淋巴结受累

IV期侵犯淋巴结（脾）以外的器官

A：无症状

B：发热、盗汗、体重减轻（6月内下降10％以上）

X：巨块病变

纵隔肿物最大横径>胸廓内径1/3

淋巴结肿块最大直径>10cm

恶性淋巴瘤临床表现

恶性淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤（HD）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）二大类。两者有相同的分期系统和相似的临床症状及表现特征。了解恶性淋巴瘤的临床表现特征，对合理选择临床诊断技术和治疗方法具有非常重要的意义。

浅表淋巴结肿大

HD有90％的患者以浅表淋巴结肿大为首发症状，其中60％～70％发生于颈部淋巴结，腋窝和腹股沟淋巴结分别占10％～15％。NHL有50％～70％的患者以浅表淋巴结肿大为首发症状。原发于结外器官的NHL占NHL的40％～50％。在原发于韦氏环的NHL中，80％的患者合并颈部淋巴结肿大。在恶性淋巴瘤中，约1/5的病例起病时即有多处淋巴结肿大，临床上很难确定何处为首发部位。

一般来说，肿大淋巴结无痛，亦无压痛；质韧或中等硬度，富有弹性；一般与皮肤无粘连，初期和中期互不融合，可活动；以上特点有别于淋巴结转移性癌。肿大淋巴结的生长速度于不同的病例，会有所不同，在不同程度上也反映了肿瘤的生物学行为及恶性程度。肿瘤生长迅速的病例，患者诉说每天都会感到肿块在增大；也有一些病人肿瘤生长缓慢，1年以上才发现肿瘤有增大。部分HD患者肿大的淋巴结可出现一过性缩小或相对稳定，而后继续增大，即称为“时大时小”（waxing and waning）现象。这种情况也可见于抗炎或抗结核治疗后，往往被误诊为反应性淋巴结炎或淋巴结结核。若合并全身症状，淋巴结快速增长时，往往症状明显；而在淋巴结缩小时症状减轻或消失。原发于腹股沟的HD较少见，其特征为多见于男性，病理诊断淋巴细胞为主型或混合细胞型。滑车淋巴结受侵于HD少见，但在滤泡性淋巴瘤中较常见。

全身症状

恶性淋巴瘤的全身症状有发热、盗汗、体重减轻、皮肤瘙痒，而在 Ann Arbor分期系统中，“B”症状只包括前3项。HD患者约l/3起病时伴有全身症状，而有10％的患者以全身症状为最早出现的临床表现。NHL患者，全身症状多见于晚期，占NHL的10％～15％。

约1/4的HD患者起病时有发热，起初往往表现为午后低热，午夜后，体温可以恢复正常或接近正常，并伴有盗汗。部分病例可以表现为弛张热，午后体温可高达40oC～41oC ，次日早晨体温恢复到接近正常水平。间歇热，即Pel-Ebstein热，表现为周期性发热，发热期和间歇期长短相近，为1周～2周。这种类型的发热临床上较少见，仅见于晚期病例。由于退热药物在临床上广泛应用，典型的热型已较少见。HD发热的原因尚不清楚，有人提出发热是由于肿瘤组织产生的白介素1（IL-1）所致。盗汗是发热患者在夜间退热后而引起的（也有部分患者并没有感觉到有发热）。盗汗明显者，诉说夜间可湿透睡衣或被单；部分患者仅表现为轻微的盗汗。10％～20％HD患者伴有体重减轻，皮肤瘙痒者仅为10％～15％。既往有较多的病例在病程的不同时期会出现皮肤瘙痒，随着现代治疗的应用，其发生率及严重程度均明显减轻。皮肤瘙痒往往是全身性的，查体可发现躯干和四肢有多处皮肤抓痕，但也有部分病例表现为上肢或下肢局部性皮

肤瘙痒，这种情况常被忽视。

饮酒后肿大淋巴结疼痛被认为是霍奇金淋巴瘤的一种特别的临床表现，事实上这种病例仅见于少数。70年代以前的资料报道，其发生率为10％～30％；而后的报道发生率较低，为1.6％～5.3％，这可能与早期病例增加有关。该症状多见于女性，纵隔病变和结节硬化型，其产生机制尚不清楚。

临床分期中，将不明原因的发热（＞38oC），不明原因的体重减轻（半年内体重减轻超过原体重的10％）和盗汗作为“B”症状，单独皮肤瘙痒不作为“B”症状。全身症状的发生与病期有关。

纵隔病变

纵隔病变是霍奇金淋巴瘤最常见的临床表现之一，1/2～2/3的病人在诊断时伴有纵隔淋巴结受侵，因此胸部X线检查被认为是必须的检查项目。胸部CT或MRI检查，对发现小的病灶以及明确病变累及范围，具有非常重要的价值。纵隔病变起初发生于前纵隔、气管旁及气管支气管淋巴结。X线胸部平片表现为纵隔轻度增宽。临床上若未及时发现，病变发展可扩散到肺门淋巴结（支气管一肺淋巴结）。临床上，纵隔受侵的病例中约有l/4合并累及肺门，并且以单侧肺门受累为常见，单独肺门受侵的病例则非常少见。

纵隔病变的早期，可以没有任何临床症状。随着病变发展，肿瘤增大到一定程度可因压迫气管、肺、食管，出现干咳、吞咽不畅等症状。

NHL的纵隔受侵发生率低于20％。在T淋巴母细胞淋巴瘤中，纵隔淋巴结肿大是常见的首发症状，发生率＞50％。其特点是纵隔肿块大，浸润性生长，生长速度快，常伴有胸腔积液和气道阻塞。

脾和腹腔淋巴结病变

霍奇金淋巴瘤，脾是最常见的隔下受侵部位。在应用剖腹探查、脾切除作为分期检查的病例中，1/3以上的病例伴有脾受侵。临床上判定脾是否受侵是比较困难的，CT和MRI检查能够诊断脾内结节性病灶，而对弥散性脾浸润和微小病灶的检出，却无能为力。脾大并不能作为确诊脾受侵的指标，因为许多因素可以引起牌大。Kaplan等报道，临床和影像学诊断为脾大的病例，经脾切除组织学检查，仅60％为阳性；临床检查脾正常大小的病例，却有30％为病理学阳性。有肝和骨髓受侵的病例可以肯定伴有脾受侵。有膈下淋巴结受侵者，其中70％～80％有脾受侵。下列因素易合并脾受侵：病理为混合细胞型，腹主动脉旁淋巴结受侵，有全身症状，隔上多个区域的淋巴结受侵。锁骨上窝有巨大肿块者可能也是好发脾受侵的一个因素。

NHL中，脾受侵较少见，多发生在晚期病例。原发于脾的NHL较罕见，其病理类型多为中、低度恶性，预后较好。

腹主动脉旁淋巴结是HD常见受侵部位，约1／4的病例在确诊时有腹主动脉旁淋巴结受侵；肠系膜淋巴结受累较少见，发生率约为l％。腹膜后淋巴结是HD治疗后常见的复发部位。腹主动脉旁淋巴结受侵与脾受侵有关，认为病变是经血行到达脾，由脾到脾门淋巴结再至腹主动脉旁淋巴结。这是因为脾受侵的病例中约50％伴有腹主动脉旁淋巴结受侵，而腹主动脉旁淋巴结受侵者多伴有牌受侵；脾未受侵，而腹主动脉旁和牌门淋巴阳性者，其发生率仅为4.9％和1.6％。

肺和胸膜病变

10％～20％的HD病例在确诊时表现为肺或胸膜受侵。肺和胸膜受侵往往是由于纵隔和肺门

病变发展所致，可由纵隔肺门病变直接侵犯，也可因肺门淋巴结受侵，瘤细胞沿淋巴管逆流至肺实质。临床上将这种病变看作是相邻器官的直接侵犯，而不认为是血行扩散。在治疗和预后上两者也有不同，因血行扩散造成的肺实质受侵较少见。对于单独应用放射治疗医治纵隔巨大肿块或肺门受侵的病例，肺内复发是治疗失败的一个重要因素，肺内复发多发生于受侵肺门的同侧，肺预防照射或化疗的合并应用可以减低复发率。霍奇金淋巴瘤合并胸腔积液主要由2种因素形成，其一是肿瘤侵犯所致，其二为肿瘤阻塞淋巴管而致淋巴液逆流漏出，临床上以后者为多见。区分2种不同性质的胸腔积液很重要，但也很困难，胸腔积液细胞学检查发现恶性细胞或胸膜穿刺活检可予以证实。

NHL在病变的晚期，可出现肺实质受侵或胸腔积液，纵隔T淋巴母细胞淋巴瘤由于病变进展快、恶性度高，往往可合并胸膜和肺、心包的直接侵犯或胸腔积液，并易合并气管压迫、呼吸困难及上腔静脉阻塞症状。原发于肺的NHL非常少见，仅占NHL的0.3％～0.4％。

肝病变

肝受侵是恶性淋巴瘤的晚期表现，尸检发现60％HD和50％NHL有肝受侵，而原发于肝的恶性淋巴瘤则非常罕见。霍奇金淋巴瘤在确诊时约有3％的病例合并肝受累。对霍奇金淋巴瘤肝受侵的诊断仍存在一定的困难，仅在非常晚的病例中可见到黄疸表现。影像学检查，肝肿大与组织学上霍奇金淋巴瘤侵犯相关性不大，肝功能异常并不能作为肝受侵的指标。超声、CT、核素扫描对诊断肝受侵其敏感性都不高。由于对肝病变尚无令人满意的诊断方法，1971年Carbone提出肝病变诊断的 Ann Arbor指标：即 2项主要的肝功能异常，肝肿大伴有1项肝功能异常，肝扫描异常加1项肝酶学异常。该指标精确度较低，Fabian报道56％的肝活检阳性病例Ann Arbor指标均为阴性。

在分期性剖腹探查无脾受侵的病例中，几乎没有肝受累的病例；而脾受侵的病例中有50％合并肝受侵。

NHL病例中，肝受侵发生率为11％～42％，肝受侵的阳性率与肝活检取材的大小及取材部位的多少有关。滤泡性和弥漫性小核裂淋巴细胞淋巴瘤，经皮肝穿刺活检的阳性率大约为30％；而在弥漫大细胞淋巴瘤中其阳性率仅为6％。腹腔镜引导下肝活检术可使前者的阳性率提高30％。在淋巴造影阳性而肝穿刺活检和腹腔镜引导下的肝活检阴性的滤泡性淋巴瘤病例中，经剖腹探查术有20％的肝活检阳性。所有NHL病例，弥漫大细胞型淋巴瘤肝受侵率最低。

骨髓病变

霍奇金淋巴瘤骨髓受侵的比例为5％～15％，一组2662例骨髓检查结果，其阳性率为13％。骨髓受侵一般见于III期和IV期病变，常伴有发热、盗汗，几乎所有骨髓受侵的病例均伴有脾受侵。骨髓受侵的病例，通常外周血象可在正常范围，如果血小板低于150×109/L，或血细胞比容低于0.29，则往往合并骨髓受累。对治疗后的病人，出现全身症状，经仔细的检查又未发现具体病灶，则提示骨髓受侵的可能。对不明原因、全血细胞减少者，应注意骨髓受侵的可能，应行骨髓活检。对骨髓受侵的诊断，最根本的是能取得真正的活检标本。可通过手术或Trephine 针穿刺方法，而普通的骨穿则意义不大。

I期和II期的病例，骨髓阳性率不足2％。病理分型为结节硬化型者，骨髓受侵相对少见。骨髓阳性的病例，约90％伴碱性磷酸酶升高。

骨髓受侵的发生，NHL与病理类型有很大的相关性。小淋巴细胞淋巴瘤，其发生率最高，可达40％～100％；而在弥漫大细胞淋巴瘤中发生率最低，仅有5％～15％。不同的病理类型其骨髓侵犯的表现有各自的特征，滤泡性淋巴瘤其特征为骨小梁旁的受累，T细胞淋巴瘤表现为骨髓腔浸润。弥漫进展型淋巴瘤表现为骨髓的广泛受侵，并可伴有局灶性或广泛性的骨髓纤维化。

虽然弥漫大细胞型的骨髓受侵发生率低，但其骨髓受侵与中枢神经系统受侵有关，约35％骨髓受侵的弥漫大细胞淋巴瘤病例伴有中枢神经系统受侵。对这类病例应做脑脊液检查，并作为中枢神经系统预防性治疗的指征。与HD一样，骨穿作为检查骨髓受侵的方法是不适当的，应采用骨髓活检，并以同时行双侧骼棘取材为宜。

霍奇金淋巴瘤较少累及的淋巴区域

对于霍奇金淋巴瘤，不同的淋巴区受累的概率不同，颈部、纵隔淋巴区为好发部位，其他部位则发生率非常低。而非霍奇金淋巴瘤，上述现象则不是那么显著。其机制尚不清楚。霍奇金淋巴瘤较少受累的几个淋巴区中，滑车淋巴结是其中的一个，文献报道其发生率为0.4％；胭窝淋巴结则是更为罕见的受累部位。腹腔内、肠系膜淋巴结受累的发生率约为l％，即使在腹主动脉旁淋巴结受累情况下，也仅有2.3％的病例有肠系膜淋巴结受侵。骶前淋巴结是一个少见的受累部位。内乳淋巴结受侵可表现为胸骨旁隆起性肿块。

与非霍奇金淋巴瘤形成明显的对比，霍奇金淋巴瘤韦氏环受累则很少见，Cionini等于 1985年报道了750例HD，其中发生率仅为3.7％。韦氏环受累的HD，常合并上颈或耳前淋巴结受侵，病理类型多为混合细胞型。

皮肤病变

恶性淋巴瘤的皮肤病变，可分为非特异性皮肤表现和皮肤受侵。前者可表现为糙皮病样丘疹、皮肤色素沉着、非特异性痒疹、鱼鳞癣、结节性红斑、皮肌炎、黑棘皮症、剥脱性皮炎、带状疱疹等，带状疱疹常可见于HD放、化疗过程中或治疗后。

对于恶性淋巴瘤的皮肤受侵，HD和NHL表现特点各不同。HD中因肿瘤引起的皮肤结节比较少见，且仅发生于晚期病例。临床较常见的是胸壁皮肤受侵，并不可避免地伴有锁骨下区或腋窝淋巴结肿大。其发生机制是肿瘤细胞沿淋巴管逆流至该区域的皮肤和皮下组织所致。若存在上述状况，在考虑临床分期及确定治疗方法时，应区别于肿瘤血行扩散形成的皮肤受侵。NHL、T 细胞淋巴瘤易出现皮肤侵犯，临床上可表现为躯干（常见于背部和前胸）与四肢皮肤和皮下浸润性硬节，往往局部无明显隆起，仅可触及一浸润性结节，周围界限不清，表面皮肤可呈淡红色或暗红色。患者可有局部皮痒和触痛的症状。B细胞淋巴瘤晚期皮肤侵犯可表现为多发性皮肤结节，当肿块增大到一定程度，肿瘤表面可出现溃破和糜烂。

霍奇金淋巴瘤的扩散方式

放射治疗（简称放疗）学家很久以前就发现，给予受累淋巴区局部放疗，嗣后出现的病变部位常常是相邻区域的淋巴结。Rosenberg和 Kaplan （1963年），最早对这一现象进行了系统的临床分析，证实了霍奇金淋巴瘤扩散的规律性，即一个区域的淋巴结受累后，淋巴管连接的相邻淋巴区很容易同时或相继受累。一些结外器官（如肺、肝等）的受侵与某些淋巴结的受累有关，提出了沿相邻淋巴区扩散的理论（Contiguity theory）。Smither（1970年）则提出另一种假说，认为霍奇金细胞可以像正常淋巴细胞那样，通过血流进人或移出淋巴结，不同部位的淋巴结有内在的易感性的差异，因而一些淋巴区发生率高，另一些淋巴区发生率低。这一争议虽然尚未解决，但对霍奇金淋巴瘤临床表现规律的认识，无疑对其治疗是非常有价值的。根据临床研究结果，目前仍倾向于沿相邻淋巴区扩散理论。

当一个淋巴结部位发现为霍奇金淋巴瘤时，最可能受累的下一部位是其相邻的淋巴结部位。如发现左上颈淋巴结病变，左下颈锁骨上、左耳前淋巴结比左腋下、右颈淋巴结更易受累；左腹股沟出现病变，左骼、左腹主动脉旁淋巴结比右骼、右腹主动脉旁淋巴结更易受累。很长一段时间内，人们认为左锁骨上淋巴结与上腹主动脉旁淋巴结有相关性，并被用于支持沿相邻淋巴区扩散理论，但在后来的研究中并没能证实这种相关性。相邻淋巴结区扩散的规律性，仅限

于有少数淋巴结部位受侵的情况下。Hutchinso(1972年）报道，当有4个或4个以上的淋巴结部位同时受侵，即失去了这种规律性。病理亚型与扩散方式有关，结节硬化型多见于纵隔及颈部受侵，并易扩散至肺实质。隔下和脾病变，易见于混合细胞型和淋巴细胞衰减型。淋巴细胞为主型常见于I期病例，侵犯部位多为颈部、锁骨上或腋窝等浅表淋巴结。脾病变，与脾门和腹主动脉旁淋巴结受累有很强的相关性。肝受侵与脾受累有关。不论其扩散方式是从淋巴结到淋巴结，还是其他尚不清楚的生物学机制，了解以上临床规律，对具体病人的评估及处理非常有用。

非霍奇金淋巴瘤的扩散方式与霍奇金淋巴瘤有所不同。可以表现为通过淋巴道向相邻淋巴结或淋巴组织扩散，或通过血液循环向远处组织扩散。非霍奇金淋巴瘤的扩散方式与病理类型及原发部位有一定的相关性：①低度恶性淋巴瘤多原发于淋巴结，新病灶的出现或治疗后复发仍多见于不同部位的淋巴结；②T淋巴母细胞淋巴瘤常原发于纵隔，易出现骨髓及脑膜受侵，脑膜受侵的病例可以表现为头痛伴有或不伴有脑神经损害，但CT检查往往不能发现具体病灶；③原发于韦氏环的病例，10％～20％的病例同时或相继出现胃肠道病变，这种现象被认为是瘤细胞的“回归”（Homing），因为韦氏环的病变多为B细胞淋巴瘤，而胃肠道被认为是人类B细胞发育成熟的器官；④外周T细胞淋巴瘤易出现皮肤侵犯，表现为单发或多发的皮肤浸润性结节。

非何杰金氏淋巴瘤独特临床表现

非何杰金氏淋巴瘤包括许多临床亚型，这些亚型往往各有自己特殊的临床特征。总体上，非何杰金氏淋巴瘤的症状和体征取决于肿瘤细胞的增殖率和原发部位。为方便临床应用，目前仍采用惰性淋巴瘤、进展型淋巴瘤和非常进展型淋巴瘤这样的分类法。

淋巴结惰性淋巴瘤经常表现为广泛的浅表和深部淋巴结肿大，而且包括一些罕见部位，如滑车淋巴结肿大。某些亚型淋巴瘤，如MALT淋巴瘤，经常表现为典型的淋巴结外浸润。1/3惰性淋巴瘤病人早期可表现为外周血、骨髓累及和脾脏肿大。肿大的淋巴结可表现出长期的自然消长现象（肿块时大时小），而全身症状（盗汗、发热和体重减轻）不常见，如果有明显的全身症状，往往是提示疾病转化（如慢淋幼淋变等）。

结外MALT型惰性淋巴瘤初发常见部位为胃、腮腺、甲状腺或肺，而淋巴结MALT型惰性淋巴瘤常常病变教局限。伴有白血病样表现的淋巴增殖性疾病，淋巴结肿大往往不明显，但脾脏肿大很明显，因此可有严重的脾功能亢进的相关表现（中性粒细胞减少、血小板减少等）

进展型淋巴瘤起病时通常有全身症状和压迫症状（下肢肿胀、上腔静脉压迫综合征等），自然病程较短。T细胞性淋巴瘤更容易出现淋巴结外累及和严重的全身症状，有时可伴有噬血现象，外周淋巴结肿大一般不广泛，极少会累及少见部位。很多病人往往不表现为浅表淋巴结肿大，只表现出深部（后腹膜、前纵隔等部位）淋巴结肿大。淋巴瘤最终的诊断虽依赖于组织活检，但某些发病部位可提示特殊的组织类型，如伴中线结构破坏的鼻咽区域的淋巴瘤（也称致死性中线肉芽肿），多数是EB病毒相关的T或NK细胞淋巴瘤；肺部或皮肤累及可能为淋巴瘤样肉芽肿。

高度进展型淋巴瘤（高度恶性）多发于年轻和儿童患者。Burkitt淋巴瘤是所有恶性肿瘤中增殖最快的淋巴瘤，国内散发性病例中，主要表现为快速增长的腹部巨块、乳房浸润和神经系统侵犯，早期累及外周血和骨髓很常见，血清LDH水平极度增高（可达5－10倍），如此高水平的LDH极少在其他类型的淋巴瘤中出现。早期或治疗期，极易出现肿瘤溶解综合征。早期就可累及中枢神经系统，与其他淋巴瘤不同，累及中枢神经系统并不提示预后差。

特殊器官受侵表现

1．脊髓压迫症状因硬脊膜外受侵造成的脊髓压迫症状在霍奇金淋巴瘤中并不多见，病人表现为腰背部疼痛，进而出现下肢活动受限。X线检查仅少数伴有椎体骨质破坏；CT或MRI检查可以明确病变的范围，肿瘤往往是经椎间孔侵人椎管内造成脊髓压迫。非霍奇金淋巴瘤在晚期

也可出现脊髓压迫症状，临床表现与霍奇金淋巴瘤合并脊髓压迫症状相同。原发于硬脊膜外的非霍奇金淋巴瘤较少见。淋巴瘤治疗后患者出现脊髓神经功能损害时，应注意与放射性脊髓炎鉴别，两者在处理上有着根本区别。

2．上腔静脉阻塞上腔静脉阻塞是由于纵隔病变压迫上腔静脉所致，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌等均可以引起此症状。霍奇金淋巴瘤并纵隔病变很常见，但发生上腔静脉阻塞症状者则较少。其原因是霍奇金淋巴瘤淋巴结病变相对发展缓慢，质软，富有弹性，纵隔肿块常很大而不伴有上腔静脉阻塞症状。对于具体病例，其临床及影像学上的表现则无特异性。上腔静脉综合征患者，常伴有颈部肿大淋巴结，通过活检可以明确诊断，给予地塞米松能够减轻症状和使肿块缩小。

血液学检查项目

大多数恶性淋巴瘤病例，血液检查结果正常。10％～20％的病例在就诊时伴有贫血，其原因是多方面的，如胃肠道非特异性病变的慢性失血、铁的利用障碍（机体内贮存铁的利用障碍和红细胞铁的再利用不良，表现为血清铁降低）；自身免疫性溶血性贫血在晚期病例中并非少见，51Cr红细胞生存试验、Coombs试验以及尿胆原分泌试验，可作为诊断溶血的指标；脾功能亢进、红细胞破坏增加、叶酸缺乏、骨髓广泛受侵、造血功能障碍等因素均可造成贫血。有报道，约有25％的患者出现白细胞增高，少数患者表现为类白血病反应，白细胞减少的病例不足10％。有人认为，白细胞明显增高是预后不良的指征，与病期晚或病变进展有关；白细胞减少同样对预后不利，这类患者很难顺利完成放、化疗治疗。约有20％霍奇金淋巴瘤患者出现血淋巴细胞减少（1×109/L），其发生与病期有关，个别病例可出现嗜酸粒细胞增高，但无特别的临床意义。有报道，发现外周血中有大量类似于免疫母细胞的大的淋巴样细胞，其临床意义尚不清楚。特发性血小板减少性紫癫见于部分病例，血小板减少是自身免疫所致，但也应考虑骨髓受侵的可能。血小板突然明显增加同时伴有血沉加快可能预示新的淋巴结区受侵，缓解期血小板趋于正常。

红细胞沉降率（ESR）是疾病活动的非特异性指标，对于霍奇金淋巴瘤，血沉升高已被证实是预后不良的因素之一。Le Bourgeois和Tubiana （1977年）报道，霍奇金淋巴瘤治疗后的复发病例中，80％的患者 ESR＞30 mm／1h，而ESR升高的病例，其中90％发现有复发，从ESR升高到发现复发的平均时间是4.5个月。鉴于ESR是一非特异性指标，单独ESR的波动并不应作为复发的肯定指标而给予进一步治疗。感染、妊娠等原因均可引起ESR升高，因此，在有ESR升高时，应排除其他引起ESR升高的因素，并努力寻找复发部位，只有在确定复发后方可给予进一步的治疗。

血清铜升高（铜蓝蛋白）、血清锌降低常出现于HD患者，血清铜作为HD近期疗效的随诊指标比ESR更为敏感。α2球蛋白、纤维蛋白原的变化，白细胞碱性磷酸酶升高，粒细胞中锌含量降低，尿中羟基卟啉升高都尚在研究中，其意义有待进一步确定。乳酸脱氢酶（LDH）升高及血中β2微球蛋白的变化对预后均有一定影响。

霍奇金淋巴瘤与非霍奇金淋巴瘤临床特征的比较

霍奇金淋巴瘤与非霍奇金淋巴瘤在临床特征上有着根本的区别。HD的病理特点为单一疾病，Reed-Stenterg细胞为肿瘤细胞，其在肿瘤中所占比例较少，而反应性成分在肿瘤中占较大比例。NHL病理上为一组疾病，形态学上表现为多样性。形态学特征与肿瘤所起源的淋巴细胞的种类、瘤细胞所对应淋巴细胞分化的阶段、产生肿瘤的原发器官等因素有关。HD绝大多数原发于淋巴结并具有一定的扩散规律，仅在晚期才出现结外器官的受累。NHL常有原发结外器官的表现，较早出现经血源广泛扩散，易出现骨髓受侵。

恶性淋巴瘤的治疗进展

一、中度恶性淋巴瘤的综合治疗

过去20年中，随着人们对NHL生物学行为认识的深入、有效的化疗药物不断出现以及综合治疗的合理实施，使NHL的总体治疗效果有了很大的提高。NHL是一种全身性的疾病，所以化疗在综合治疗中占有重要的位置，而放射治疗则可有效地控制局部病变，二者的有机结合，使Ⅰ、Ⅱ期患者的疗效优于任何单一治疗。Nisson等的随机分组研究结果显示，对于Ⅰ、Ⅱ期的中度恶性NHL，化放疗结合的5年生存率为88％，而单纯放疗组仅为32％，表明化放疗的结果优于单纯放疗。Glick等报告了ECOG对Ⅰ、Ⅱ期中度恶性NHL随机分组的研究结果，患者首先接受8个周期的CHOP方案化疗，达到CR或PR后随机分为两组，一组继续接受原发部位3 000cGy(CR者)或4 000cGy(PR者）的放疗，而另一组则停止治疗，5年无病生存率分别为73％和58％(P=0.03)，疾病无进展生存为73％和58％（P＜0.04），总生存率为84％和70％（P＝0.06），显示了化放疗联合较单纯化疗更好的疗效。中国科学院肿瘤医院报告的931例NHL的治疗结果也与此相似。尽管如此，对Ⅰ、Ⅱ期中度恶性NHL最佳的治疗方案仍然存在争论，比较趋于一致的观点是，如果病人的受侵部位<3处或无巨大肿块，可以仅接受短疗程的CHOP方案化疗，继续以受侵部位的放疗：如果有巨大肿块（直径>10cm）或伴有其它的不良预后因素，则应按照Ⅲ、Ⅳ期中度恶性NHL以化疗为主，诱导化疗后辅以局部放疗。

70年代诞生了第一代的化疗方案（CHOP方案），80年代后逐渐产生了第二代（m-BACOD和ProMACE-MOPP 方案）、第三代（ProMACE－cytaBOM和MACOP－B方案）的化疗方案。Fisher等选择了899 例中度恶性淋巴瘤的患者，随机比较了CHOP、m-BACOD、ProMACE-cytaBOM和MACOP-B 方案的远期疗效，6年总生存率分别是33％、36％、34％和32％，没有显著差异。但毒副反应却有不同，治疗相关死亡分别为1％、5％、3％和6％，所以认为CHOP方案仍然是中度恶性NHL首选的化疗方案。对于具有明显不良预后因素的初治患者（IPI中高危及高危组)，诱导化疗达CR后实施高剂量化放疗联合自体造血干细胞移植可以明显提高其长期无病生存率和总生存率，但对于诱导化疗后仅达PR的患者，选择造血干细胞移植时要根据病人的具体情况而定，接近CR的PR 患者，移植后的疗效与移植前达CR者相似。

复发耐药的中度恶性NHL的解救化疗方案包括IMVP-l6、MIME、DHAP、ESHAP、CEPP (B)及CAMP 等，各个方案间的疗效和长期生存情况基本相似。自体造血干细胞移植比单纯常规解救治疗会取得更好的疗效。近来正在进行的临床研究是化疗联合抗CD20单抗治疗复发的中度恶性B细胞NHL。

二、高度进展型淋巴瘤的诊断和治疗

高度恶性NHL的预后不良，常规方案化疗的效果不佳，由于缺乏大样本随机对比的临床研究，对于淋巴母细胞型NHL的标准一线治疗方案还缺乏系统的研究，但无论如何单纯的CHOP方案显然是不够的。由于其恶性程度很高，早期即可以出现远处播散，并常侵及骨髓和中枢神经系统，所以即使很早期的患者也应按Ⅳ期对待，在选择化疗方案时必须考虑到这些因素，自体或异基因造血干细胞移植是人们正在探索的治疗方法。

在WF分类中，三种疾病被称为高度恶性淋巴瘤：淋巴母细胞性淋巴瘤、免疫母细胞性淋巴瘤和弥漫小无裂细胞淋巴瘤。淋巴母细胞性淋巴瘤一般是T细胞性，而免疫母细胞性淋巴瘤在REAL分类中不再采用，目前大多数人认为是与弥漫性大细胞性淋巴瘤密切相关，因此治疗也是类似，但已有报道认为免疫母细胞性淋巴瘤比其他弥漫性大B细胞淋巴瘤的预后更差。许多T细胞性免疫母细胞性淋巴瘤目前已被分为是间变性T细胞淋巴瘤和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。

Burkitt淋巴瘤有三种变异型，地方性（非洲型）Burkitt淋巴瘤与EB病毒的感染有密切相关性，主要表现为下颌骨和腹部肿块；散发性Burkitt淋巴瘤与EB病毒感染的关系不大，主要表

现为腹部肿块和骨髓累及；第三种为AIDS相关的淋巴瘤。

在REAL分类中，弥漫性小无裂细胞淋巴瘤分为Burkitt淋巴瘤和类似Burkitt的高度恶性B 细胞淋巴瘤。明确分区两者的临床意义并不大。Burkitt淋巴瘤细胞的形态独特，类似于ALL-L3，为成熟的B细胞表型，多数病例可有染色体易位（累及c-myc原癌基因和免疫球蛋白基因）。

大部分非常进展型淋巴瘤都是T细胞淋巴母细胞性或B细胞（Burkitt）性淋巴瘤。两者的鉴别诊断并不困难，T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤表现为纵隔肿块，而Burkitt淋巴瘤经常表现为腹腔内肿块或其他部位肿块，纵隔肿块在Burkitt淋巴瘤中非常罕见。由于肿瘤进展迅速，分期检查应该快速进行，大多数情况下，检查外周血或骨髓经常可以确诊。外周血或骨髓细胞的免疫分型、分子和细胞遗传学分析应常规进行。Burkitt淋巴瘤的特征是表现为L3的形态，成熟B 细胞免疫表型（表达表面免疫球蛋白），和t(8;14)、t(2;8)，或 t(8;22)。淋巴母细胞性淋巴瘤表现为L1形态，T细胞免疫表型。鉴别诊断还应包括其他类型的非常进展型淋巴瘤，如NK细胞淋巴瘤或成人T细胞性淋巴瘤，或不同类型的急性淋巴细胞白血病等。

治疗前准备：治疗前应放置深静脉导管，为预防肿瘤溶解综合征，常规应用别嘌呤醇600mg 口服2天后，改为300mg口服，直到化疗结束。化疗前和化疗期间常规应用碳酸氢钠等碱性药物，预防尿酸结晶。化疗方案：采用M.D. Anderson推荐的Hyper-CVAD方案；其他可共选择的治疗方案还有：LMB84和LMB86方案，对高度恶性淋巴瘤也有较高的诱导缓解率，治疗相关的死亡率也在15％左右。

三、进展型B细胞淋巴瘤的表现和治疗

最常见的进展型非何杰金氏淋巴瘤是弥漫大B细胞淋巴瘤，在所有类型淋巴瘤中占40％左右。治疗进展型非何杰金氏淋巴瘤前，应该对疾病作出准确的诊断，也包括免疫分型，如果有可能还需进行细胞遗传学分析。进展型淋巴瘤中各亚型的治疗策略是类似的，但例外的是外套细胞淋巴瘤和免疫增殖性小肠病，这两种类型属独特的亚型，需要采用不同的治疗方法。

诊断明确后，必须对疾病进行准确分期。开始治疗之前，建议对每个病人进行IPI积分或肿瘤积分系统分析（具体参考上面描述）。进行该一步骤是为了是否初治时采用CHOP方案，采用肿瘤积分系统分析比较简单，如果积分小于3，CHOP或CHOP-Bleo方案治疗预计有80％以上病人可获得长期生存；如果积分大于3，CHOP方案效果不佳，建议采用其它的不含蒽环类的方案，比较常用的是一些解救治疗的方案，如MINE、ESHAP、DHAP等。

（1）预后较好病人的治疗：参照IPI或肿瘤积分系统，对预后较好的病人一般采用CHOP或CHOP-Bleo方案。但还要考虑到两种情况，一种为局灶性病变（I-II期），另一种为相对进展期（III-IV期），这两种情况的疗程应该不同。局灶性病变的预后很好，估计有85％的病人可治愈，应此治疗的时间相对较短，一般采用CHOP三个疗程后，随后再进行病变累及部位放射治疗；而相对进展期的病人，采用CHOP六个疗程，不需额外放射治疗，总体上这类病人预后还是比较好的。

（16）预后较差病人的治疗：肿瘤积分或IPI≥3的任何类型淋巴瘤，均属预后较差。这类病人如果采用传统的CHOP方案，一般效果不佳，总体治愈率不到30％。迄今为止，尚没有标准的方案治疗效果优于CHOP。M.D. Anderson推荐采用三联方案交替治疗（即所谓的ATT 方案），采用ASHAP、M-BACOD和MINE三个方案交替使用，共九个疗程。采用该方案，在非老年病人组中，显示出明显优于CHOP。在预后不良的老年病人中，ATT方案疗效病没有优于CHOP，文献报道3年生存率仅为28％。最近研究结果，在ATT方案中，用IDA替代阿霉素后， 3年生存率为50％，可能会改善疗效。

四、复发性和难治性淋巴瘤的治疗

对于复发的非何杰金氏淋巴瘤患者，应该再次活检。再次活检的目的，一方面是为了获得疾病复发的客观依据，另一方面是再次确认组织学类型是否有转变。对于惰性淋巴瘤，病程中经常会向大细胞性淋巴瘤转化，而大细胞性淋巴瘤在复发时，也有可能同时伴有惰性细胞类型存在。原因是在初诊时，本身已混合有少量这类惰性细胞，治疗以后这类细胞明显增多，以致出现复发。

细胞类型明确后，有必要进行再次分期，目的是为了预测对解救治疗的反应性。初治时的一些异常实验室检查，还需重复检测。评估患者的心功能，以决定是否再次使用蒽环类，或能否耐受高剂量环磷酰胺。肾功能检查，以决定在解救治疗方案中是否要包括顺铂。

检测血清LDH和β2-MG水平有助于预测解救治疗后的预后。骨髓活检、血小板计数和白细胞计数可预测患者对高强度化疗的耐受力。

采用何种方案治疗取决于多种因素，除了组织学类型和病变的广泛程度外，还包括其它一些因素，如以前的治疗史、对一线治疗的反应质量、病人的年龄、全身状况、心功能、肾功能和骨髓造血功能等。总体上，复发时的解救治疗方案中要包括一线治疗方案中不曾用过的有效药物。一线方案治疗后一年以上复发的病人，一般情况下对原方案仍然有效。

Ara-C和铂类为基础的联合化疗（如ESHAP），对惰性和进展型淋巴瘤均有效。

（1）进展型和高度进展型淋巴瘤复发时的治疗：对年轻，初次治疗疗程较短，而且治疗反应性较好的病人组，再次缓解的几率较高，预后相对较好。这类病人可采用标准剂量的解救治疗（如ESHAP、MINE、ICE、EPOCH和这些方案的变化型）均有较高几率获得第二次缓解，尤其对于预后因素较好的病人（如LDH和β2-MG正常或轻度增高），缓解率更高。一旦获得缓解，目前一致的观点都是：立即进行外周血干细胞或骨髓采集、保存，随后进行高剂量化疗（方案如BEAM或BEAC）和自体干细胞支持治疗。采用这样的方法治愈率为30-50％。

某些类型淋巴瘤，如原发性纵隔淋巴瘤对大剂量的化疗尤其敏感。一般情况下，常规剂量的解救治疗失败的病人，对大剂量化疗的反应也较差。对这类病人的治疗目前尚没有统一的意见。异基因造血干细胞移植对这类病人可能有效，但也没有肯定的意见。

对老年病人，如果以前只使用过一种方案治疗，通常采用常规剂量的解救治疗。DHAP 是以前最常用的方案，但M.D. Anderson最近研究的结果表明，ESHAP的效果更好，而且毒副作用更低。M.D. Anderson最近推荐一种较新的治疗方案：MINE-ESHAP交替治疗。该方案需注意的是心脏毒性和肾毒性，对年轻病人一般不会发生严重的毒副作用，但对老年病人要主要监测，要求血清肌酐水平一定在2mg/dl以下。对一般状况较好的老年病人，巩固治疗时也考虑采用大剂量化疗，在加强支持治疗的前体下，该方案也可在年龄大于70岁的病人组中使用。

治疗最困难的是以前曾使用过大剂量化疗和肿瘤有耐药表现的病人。通常情况下，常规剂量或大剂量解救治疗对这类病人均是无效。这类病人的治疗及其困难，可能要尝试一些新的治疗方法。如一些新药Topotecan和Taxol可能对复发的进展型淋巴瘤有一定的效果。最近的报道，采用单克隆抗体（如抗CD20抗体）单药治疗复发的大细胞淋巴瘤，总体反应率为37％。

（2）惰性淋巴瘤复发时的治疗：解救治疗复发的惰性淋巴瘤的意见和观点很多，包括高剂量化疗和造血干细胞支持、年轻病人采用异基因骨髓移植、单克隆抗体治疗、嘌啉类似物为基础的化疗或其他有效药物化疗（包括Ara-C和顺铂的联合化疗），甚至也可以采用观望的治疗策略等。因为肿瘤细胞具有惰性的特性和治疗选择意见的不一致，制定最佳的治疗方案就很困难。在制定治疗方案时，必须考虑到两个因素：一是病人的年龄，其次是如果采用常规剂量的化疗，预计生存时间有多少。如果采用保守治疗预期可能有较长生存时间的，

不推荐使用有较高治疗相关死亡率的治疗方法，如异基因造血干细胞移植等。据文献报道，惰性淋巴瘤第一次或第二次复发时，平均生存时间为36月，第三次复发时平均生存时间为14月。复发后预期可能的生存时间受多种因素影响，提示生存时间段的因素有：出现全身症状、巨大肿块、复发超过2次、LDH大于400mg/ml、血红蛋白少于10g/dl等。如果有这些因素中的任一个，平均生存时间为28月，超过2个因素存在，平均生存时间为8.5月。然而，即使不存在这些不良因素，复发时平均生存时间也不会超过6年。

（3）非老年病人（年龄小于65岁）复发时的治疗：对于年龄小于65岁病人复发时，是否要采用异基因骨髓移植尚有很多争议。一般认为异基因骨髓移植只针对年龄小于55岁，全身状况良好的病人。如果没有造血干细胞供者，需考虑采用高剂量化疗和自体干细胞支持。但目前尚没有明确的依据证实该方法能确实延长病人的生存时间和治愈疾病。已有的文献报道复发后采用高剂量化疗， 4年无病生存率最高达45％，似乎高于标准治疗。采用该方法的一大限制是有很大可能会种植肿瘤细胞。通过单克隆抗体（CD20）净化骨髓或外周血，可以某种程度上减少肿瘤细胞的污染，但总体的有效性尚未得到证实。采用常规剂量化疗，如Fludarabine与其他药物的联合，常用的有：FMD方案（氟达拉宾、米托蒽醌和地塞米松），Ara-C/铂类联合，或异环磷酰胺为基础的方案。这些方案对复发病人均有明显的效果，但没有一个可证实有治愈的可能。也可采用单克隆抗体（抗CD20）与这些方案的联合。

（4）老年病人（年龄大于65岁）复发时的治疗：这组病人的治疗选择相对简单，因为对化疗的耐受力差，推荐采用单克隆抗体（抗CD20）治疗，可减少化疗相关的死亡率。另一种方案是FMD，文献报道在任何年龄组中，总体反应率为94％。

五、B细胞惰性淋巴瘤的治疗

惰性淋巴瘤治疗前的准备也与其它淋巴瘤一样，主要是确定淋巴瘤的组织学类型、免疫分型和细胞遗传学分析。惰性淋巴瘤中，最常见的类型是滤泡型和小淋巴细胞性淋巴瘤。决定惰性淋巴瘤治疗策略的最重要因素为Ann Arbor临床分期，因此做到准确的分期是关键。

惰性淋巴瘤极易累及骨髓，骨髓活检需常规进行，而且最好进行多部位检查。

（1）早期惰性淋巴瘤的治疗：推荐采用COP-Bleo方案，连续10周期。第三周期结束时，病变累及区域进行放射治疗。对高危组病人（高LDH、巨块型、结外累及）和

小淋巴细胞性淋巴瘤病人，每周期均需加用阿霉素50mg/m2，直到总剂量达到

450mg/m2（CHOP-Bleo方案），如果病人年龄超过60岁，不加用Bleomycin。对III

期病人，推荐采用CHOP-Bleo方案，共8周期，阿霉素总剂量为400mg/m2，然后再采

用COP2个周期。年龄大于60岁的病人同样不使用Bleomycin。在第二、第四，有可

能第六周期结束时，病变累及的淋巴结区域进行放射治疗。如果进行腹部放射治疗

时， CHOP-Bleo的剂量减少20％。该方案可使50％以上的病人延长生存期。

（2）进展期惰性淋巴瘤的治疗：治疗IV期惰性淋巴瘤的最佳方案仍有争议，没有一种治疗方案能达到非常满意的效果。M.D. Anderson提供一种新的治疗方法，（35）目

的是为了能达到持续缓解。该方案包括连续的三个方案交替使用：第一方案为

CHOP-Bleo，随后进行Ara-C/铂类为基础的方案（ESHAP），第三为NOPP方案（米

托蒽醌，10mg/m2 IV，D1；VCR，2mg IV，D1；甲基苄肼，100mg/m2PO，

D1-14；强的松， 100mg PO，D1-5）。完成后间歇1月左右，总疗程为12周

期，然后干扰素维持治疗1年。在138例的病例分析中，采用该方法可有2/3病人达

到完全缓解， 13/19病例获得PCR阴性状态。另一个治疗方法为FMD方案，比较两种

方法治疗效果类似，但FMD方案的毒性作用相对较低，可作为另一种治疗选择。T和NK细胞淋巴瘤的表现和治疗

淋巴母细胞性淋巴瘤：T细胞非何杰金氏淋巴瘤的克隆性增殖与T细胞不同成熟时期相对

应。根据定义，周围型T细胞性淋巴瘤为T细胞发育的后胸腺期，因此缺少T细胞受体基因重排中的重要酶——TdT。与此相反，T淋巴母细胞性淋巴瘤相对应的是T细胞发育的胸腺内或前胸腺期，表达TdT。T淋巴母细胞性淋巴瘤最好发于年轻人和儿童，表现为纵隔肿块（巨块），容易累及骨髓和外周血。与Burkitt淋巴瘤类似，快速诊断很重要，如有可能，首先检查骨髓和外周血（包括免疫分型），经常可以确诊。与其他高度恶性淋巴瘤一样，腰穿也是常规项目。该病与急性淋巴细胞性白血病有密切相关性，因此也是参照急性淋巴细胞白血病的治疗，即使在个别病人只是单独累及纵隔区域的情况下，也应如此。另一种治疗方法，就是所谓的Stanford方案，该方案是先采用类似CHOP的方案（蒽环类剂量加大）进行诱导治疗，然后头颅放射治疗，进一步用CHOP进行巩固化疗，最后采用类似急性淋巴细胞白血病的维持治疗方案。

NHL的免疫治疗

NHL的免疫治疗包括：单克隆抗体治疗、放射免疫治疗和肿瘤疫苗治疗三部分。

单克隆抗体治疗

1．单克隆抗体治疗惰性淋巴瘤机理

单克隆抗体（Monoclonal antibody，McAb）能特异地结合细胞上的靶抗原，并利用其内在的细胞毒性作用，补体介导的细胞溶解作用（CDC），或抗体介导细胞毒性作用（ADCC）杀伤肿瘤细胞。它具有化学组成均一性、单一性及特异性强的特点。

根据1982年NCI作分类，中、低度恶性NHL即所谓“惰性淋巴瘤”，约占NHL的38％。它包括B细胞CLL/小淋巴细胞淋巴瘤，淋巴浆细胞淋巴瘤，脾边缘区B细胞淋巴瘤，滤泡型淋巴瘤及套状细胞淋巴瘤。它的特点是生长缓慢，初治反应率高，但经常复发。约90％的惰性淋巴瘤初治时分期即为Ⅲ或IV期，其中约为50％至60％的患者骨髓受累，治愈率极低。惰性性淋巴瘤以 B 细胞为主，其表达的B细胞抗原为单克隆抗体提供了较好的靶分子。而随着针对靶抗原如 CD19、CD20、CD37、CD52和HLA－DR等高亲和抗体的出现，以单克隆抗体为代表的免疫治疗无疑受到了人们的关注。

2．单克隆抗体临床应用

早在1980年文献中已有关于运用单克隆抗体治疗淋巴瘤的报道，但当时并没有成功。随着单克隆抗体制备技术的逐渐成熟，从最初的鼠源性单抗到目前广泛应用的人鼠嵌合抗体，以及近几年研制成功的噬菌体抗体库，单抗的制备经历了从分子水平到基因组水平的发展，大大提高了临床疗效，在对惰性淋巴瘤的治疗上更是取得了令人可喜的成绩。

3．将来研究方向

单克隆抗体作为一种全新的免疫生物学治疗，在惰性淋巴瘤治疗中的作用将日愈重要。但我们不得不承认，目前大部分对单克隆抗体的研究尚处于临床试验阶段，如何将其推广至临床，并广泛应用于惰性淋巴瘤患者，将是我们今后努力的方向。尤其在单克隆抗体制备方面，如何应用现代基因工程技术，以简便、高效、价廉的方法制备出人源化单抗，降低HAMA反应及非特异性毒性反应；以及提高免疫偶联物中效应分子对肿瘤的亲和性；如何在联合治疗中最大限度的发挥单抗疗效，限制其它治疗副反应的发生；这些都是今后研究的重点。但我们相信，通过不懈的努力，单克隆抗体必将为惰性淋巴瘤的治疗开创崭新的前景。

疫苗方法

多数疫苗都是针对使用独特型来作为活性疫苗靶子。抗独特型疫苗需要足够的淋巴结标本通过杂交瘤分泌带有独特型的免疫球蛋白，与异种蛋白结合后可被机体识别。

41例滤泡型NHL接受 CVP治疗，继之给予疫苗治疗，14例产生特异免疫反应，12年OS100％，显著高于18例无反应或未接受疫苗的患者。为了更好的增加有反应病人的数目并且改善免疫反应的质量，新的疫苗方法在不断地提出，例如使用的二代“分子救援”独特型蛋白、裸DNA、基因的蛋白密码作为疫苗，或利用树突细胞作为免疫方法的一部分，其他改善免疫的方法将会被通过改变配体来改善兔疫反应，例如GM-CSF，IL-12，IL-18，或者CPG-寡聚蛋白，热裂解蛋白也在被用干淋巴瘤治疗的实验中。

预后评估模式

影响淋巴瘤预后的因素很多，组织学类型和对治疗的反应性是最重要和最可靠的预后指标。非何杰金是淋巴瘤具有复杂性和肿瘤细胞生物学行为的高度异质性，很难用单一的指标来预测所有类型淋巴瘤的临床预后。

采用多种因素建立淋巴瘤预后模式是为了在开始治疗之前能更好地预测病人的预后结果。一个理想的预后模式应该满足许多标准，至少应该包括：（1）能够明确区分为预后良好和预后不良，有利于治疗决断；（2）应该相对简单和重复性较好。

国际预后指标（IPI）和年龄调整后的国际预后指标，作为预测大细胞性淋巴瘤的预后的一种工具，近几年已被广泛接受。IPI包含的5个参数分别为：年龄、全身状况、血清LDH水平、超过一个结外部位累及和疾病的分期。原则上，国际预后指标只用于进展性非何杰金氏淋巴瘤，但对其他亚型的淋巴瘤也有一定的应用价值。

另一种指标称肿瘤积分系统，最初由M.D. Anderson癌症中心提出，该指标也包括5个参数：全身症状、肿瘤为III或IV期、肿块体积大于7cm、LDH水平大于正常的1.10倍以上、β2-MG高于正常的1.5倍以上。