ADAMTS13的临床意义研究新进展
ADAMTS13的临床意义研究新进展
ADAMTS13是一种金属蛋白酶，主要在肝星状细胞中表达，特异性切割具有促血栓作用的大分子血管性血友病因子（von willebrand factor, VWF）多聚体。ADAMTS13缺乏可导致超大分子VWF多聚体（UL-VWFM）持续存在于血管内，诱导血小板聚集，引发血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。近年来，人们对ADAMTS13在血液病、肝病、心脑血管病和感染性疾病的发病、治疗与预后中的作用有了更深入的认识。
一、ADAMTS13在相关疾病发病中的作用
1．TTP：
VWF是血浆中的一个大分子多聚体糖蛋白，由巨核细胞和内皮细胞合成，不仅在初级止血中作为血小板与受损血管之间的桥梁，还可以通过稳定凝血因子Ⅷ间接作用于凝血途径。VWF功能行使依赖于多聚体状态，而ADAMTS13作用于VWF-A2结构域内1605位酪氨酸和1606位蛋氨酸之间的肽键，通过对VWF多聚体的切割使之具有合适的大小，防止VWF诱导的血小板过度聚集和血栓形成，从而发挥维持出凝血平衡的作用[1,2]。血浆ADAMTS13抗原或者活性降低时，血液中UL-VWFM便会蓄积，引起异常血小板聚集和广泛微血管血栓形成，从而诱发TTP，患者可表现为血小板减少、溶血性贫血、神经系统异常、肾功能不全和发热等部分或全部症状。
TTP分为遗传性与获得性两种，遗传性ADAMTS13缺乏又称为Upshaw-Schulman综合征，患者ADAMTS13基因突变引起ADAMTS13减少或缺失；获得性TTP的发生多由自身抗体抑制ADAMTS13活性或者加速ADAMTS13的清除所致[3]。由于抗ADAMTS13抗体在获得性TTP的发生中具有重要作用，以往人们认为这是一种B细胞介导的自身免疫性疾病。但越来越多的证据表明T细胞也参与了TTP的发病，其机制可能与分子模拟有关[4]。当人体发生感染时，由抗原呈递细胞提呈的病原体来源多肽与ADAMTS13-CUB2区来源多肽具有相似性，从而激活人体对于ADAMTS13的自身免疫反
应并诱发TTP[5,6]。近期研究者分别在1例HLA-DRB1*11阳性和另1例HLA-DRB1*03阳性TTP患者的外周血单个核细胞中检测到对ADAMTS13-CUB2区来源FINVAPHAR和ASYILIRD序列有反应的CD4+ T细胞，验证了上述观点的合理性[7]。
2．其他疾病中的血栓状态：
肝脏是产生凝血和纤溶蛋白的主要场所，晚期肝病患者的凝血、抗凝和纤溶系统失衡。ADAMTS13在肝硬化、酒精性肝炎、肝静脉闭塞性疾病和肝移植患者中均可能有不同程度的下降，而由肝窦或肝外内皮细胞生成的VWF失去ADAMTS13的有效切割，血浆内UL-VWFM积聚，从而诱发血小板血栓形成和肝窦微循环障碍，推动慢性肝损伤的发展[8]。在先天性胆道闭锁儿童中，部分发生晚期胆汁性肝硬化并且伴随血浆ADAMTS13活性下降的患儿在接受肝移植以后，肝内ADAMTS13生成增加，血栓性微血管病的表现随之消失[9]。
Maino等[10]通过对来自五项研究的共1 501例心肌梗死患者和2 258例对照进行Meta分析发现，低ADAMTS13水平与高心肌梗死风险相关。Rotterdam研究是一项大型前瞻性队列研究，纳入5 688例无冠心病史、≥55岁的参与者。该研究的中位随访时间为9.7年，其中456例在此期间罹患冠心病。分析表明，ADAMTS13活性减低与冠心病发生风险增高相关，低ADAMTS13水平是老年人发生冠心病的危险因素之一，且该因素独立于VWF和已有心血管疾病危险因素[11]。因此，在评估心血管系统缺血风险时，ADAMTS13水平可提供参考价值，ADAMTS13水平减低与缺血事件风险升高相关。
ADAMTS13在静脉血栓中的变化也日益受到关注，尤其对于肿瘤患者，发生静脉血栓栓塞（VTE）的风险升高。Karakaya等[12]研究了30例VTE患者和30例年龄、性别匹配的健康对照，排除了其余可能使ADAMTS13和VWF改变的生理病理因素，他们发现VTE患者的ADAMTS13抗原水平显著低于对照组而VWF抗原水平显著高于对照组。Pepin等[13]对新诊断的肿瘤患者随访6个月，比较了20例发生VTE的肿瘤患者和140例未发生VTE患者的临床资料。结果表明发生VTE的肿瘤患者体内VWF水平比对照组显著增高，且与癌症分期相关
（分期越高，VWF水平也随之增高）。他们提出在Khorana评分中加入ADAMTS13可以更好地预测VTE的发生。这意味着ADAMTS13和VWF的相互作用参与肿瘤患者的静脉血栓形成，关注这两个因素将为肿瘤患者VTE的防治提供新思路。但是，也有学者认为ADAMTS13抗原水平降低和VWF抗原水平升高是病理过程的中间环节而不是VTE 的致病因素[14]。
3．炎症：
ADAMTS13作用的底物VWF介导血小板的黏附，参与血栓和炎症过程，而ADAMTS13可通过切割VWF抑制血栓形成和下调炎症反应。事实上，ADAMTS13在许多系统性炎症相关的疾病中均有不同程度的下降。例如在肝硬化患者中，发生全身性炎症者血浆ADAMTS13浓度和活性更低，且ADAMTS13与细菌易位程度和急性期反应严重程度呈负相关。伴随着血浆ADAMTS13活性的降低和VWF抗原的升高，这类患者的血浆可以在瑞斯托霉素存在的条件下通过血小板膜糖蛋白Ⅰb强烈聚集血小板[15]。
除细菌感染以外，寄生虫感染也会引起ADAMTS13水平的变化。刚地弓形虫可在免疫功能低下的人或动物中引起严重的脑炎，引发严重的神经系统退行性疾病。在小鼠感染刚地弓形虫后的10、30和60 d，脑内ADAMTS13水平显著升高[16]。这提示ADAMTS13可能通过炎症机制调节血脑屏障完整性和中枢神经系统微环境。
此外，ADAMTS13也参与无菌性炎症的发生。Gandhi等[17]观察喂食高脂饮食的ApoE−/−和ADAMTS13−/−/ApoE−/−小鼠，后者的颈动脉窦内白细胞黏附更多，粥样硬化斑块形成更快，主动脉和主动脉窦粥样硬化状况更加显著。除此以外他们发现ADAMTS13−/−/ApoE−/−小鼠的动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞浸润程度较ApoE−/−小鼠增加2倍。这提示ADAMTS13参与了动脉粥样硬化的发生发展，ADAMTS13可能通过抑制血管炎症从而减少早期斑块的形成。
二、ADAMTS13相关治疗进展
1．血浆输注与置换：
对于遗传性TTP来说，急性期患者可进行血浆输注，平时定期输
注血浆或新鲜冷冻血浆可将ADAMTS13维持在安全水平。但是，长期输注人源血制品不仅增加了传播病原体的风险，并且造成极大的经济负担。基因治疗可以在基因水平上纠正患者的致病突变，促使患者自身生成足量功能正常型ADAMTS13。目前研究者已经用携带编码ADAMTS13全长或羧基末端截断体的基因序列的慢病毒或腺相关病毒在小鼠体内进行了实验，有效地阻碍了TTP的进展[18,19]。
血浆置换可将TTP的病死率降低80%以上，目前仍是获得性TTP 的主要治疗方法。对于获得性TTP来说，血浆置换可以用有活性的ADAMTS13来弥补降低或缺失的ADAMTS13，同时清除抑制性抗体、免疫复合物和细菌毒素。血浆置换的次数由疾病的严重程度和症状的发展决定。TTP的免疫抑制治疗是另一重要方面，糖皮质激素、环孢素A和环磷酰胺等药物与血浆置换联合运用可以更好地清除自身抗体，被广泛用于获得性TTP的治疗[20]。80%以上的TTP患者可以通过血浆置换和免疫抑制治疗获得缓解，但是对于部分难治、复发的TTP患者，抗CD20抗体利妥昔单抗可以作为二线治疗，实验数据表明利妥昔单抗可以加速成人TTP患者缓解，减少血浆置换时间以及降低复发率[21,22]。
2．重组ADAMTS13：
动物实验显示重组ADAMTS13（rADAMTS13）可使发生TTP的ADAMTS13−/−小鼠的血小板减少症和器官损伤减轻[23]。目前rADAMTS13治疗遗传性TTP治疗的一期临床试验已经启动。此外，也有动物实验证据表明ADAMTS13可使获得性TTP受益[24]。但由于获得性TTP患者体内普遍存在对ADAMTS13-Spacer区的自身抗体，使得外源性ADAMTS13的活性受到抑制。研究者通过对该区进行修饰以减少自身抗体对rADAMTS13的结合，从而帮助rADAMTS13对VWF进行切割[25]。血小板来源的ADAMTS13对自身抗体相对不敏感，可作为一种遗传性与获得性TTP预防与治疗的新策略。Pickens等[26]在小鼠血小板内转基因表达rADAMTS13，血小板在凝血酶和胶原的刺激下释放rADAMTS13。他们将小鼠的ADAMTS13基因敲除或用抗体抑制ADAMTS13，然后用志贺毒素或重组小鼠VWF诱导小鼠产生
TTP的相关症状，而实验组小鼠血小板表达的rADAMTS13可以抑制血管损伤后的动脉血栓形成，预防TTP的发生。
动脉瘤性蛛网膜下腔出血（SAH）的常见并发症之一是延迟性脑缺血（DCI），这可能与血管痉挛和微血栓形成有关。已有研究表明DCI患者体内的ADAMTS13水平较对照组更低。研究者在野生型和ADAMTS13−/−小鼠体内建立SAH模型后，对实验组小鼠给予rADAMTS13，发现rADAMTS13可以使脑内微血栓形成减少约50%，脑损伤减轻60%以上[27]。ADAMTS13在抑制微血栓形成和改善神经症状的同时，既不增加SAH模型小鼠出血量也不延长出血时间[28]。这提示rADAMTS13可能成为预防SAH之后发生DCI的新手段。
除微血栓形成以外，炎症反应也在脑出血后的脑损伤中发挥重要作用。在颅内出血（ICH）小鼠模型中，rADAMTS13可降低趋化因子和细胞因子水平，抑制髓过氧化物酶活性、小胶质细胞激活及中性粒细胞浸润。此外，rADAMTS13降低了脂多糖诱导的脑内皮细胞IL-6表达，而重组VWF可以拮抗这一作用。ADAMTS13发挥抗炎效应的同时，ICH小鼠的血脑屏障得到保护，脑水肿减轻，出血量减少以及神经症状改善。因此rADAMTS13可以调控ICH小鼠的炎症反应和血脑屏障功能，可能成为未来脑出血治疗的新策略[29]。
3．抑制ADAMTS13活性：
非手术性出血是左心室辅助装置（LVAD）常见的并发症之一。研究发现，高剪切力可活化ADAMTS13，从而加快VWF的代谢，VWF 的获得性缺乏进一步导致了LVAD相关性出血，称为获得性血管性血友病（aVWD）。体外实验表明，在LVAD相关性aVWD中，ADAMTS13和血小板在高分子量VWF的耗竭中发挥作用[30]。Bartoli 等[31]用多西环素明显抑制了血浆ADAMTS13和rADAMTS13的活性，减少了VWF多聚体的降解，从而维持了VWF与胶原的结合活性。该研究表明多西环素能在不过度激活血小板的情况下抑制ADAMTS13活性，减少VWF降解和改善VWF在高剪切力下的功能。因此，ADAMTS13可能成为一个应对LVAD相关出血的新靶点。
三、判断预后
在严重脓毒血症和脓毒血症相关DIC中，ADAMTS13抗原和活性水平均降低，且与疾病严重程度和预后呈负相关[32,33]。Aibar等[32]检测了178例脓毒血症和非感染所致全身性炎症反应综合征（SIRS）患者的ADAMTS13水平，发现前者的ADAMTS13水平显著低于后者，严重脓毒血症或者感染性休克的患者具有更低的ADAMTS13水平；无论是在脓毒血症组或整个研究群体中，死亡患者的ADAMTS13水平比存活者更低。Logistic回归分析提示ADAMTS13水平与脓毒血症患者或整体人群的ICU死亡率均相关。这说明ADAMTS13水平与脓毒血症患者的疾病严重程度相关，低水平ADAMTS13提示预后不良。
Lin等[34]研究了ADAMTS13在儿童脓毒综合征中的作用及其与疾病严重程度和预后的关系。脓毒血症患儿的ADAMTS13活性在入院第1天与第3天均低于健康对照组。感染性休克患儿的ADAMTS13活性在入院第1天与第3天比脓毒血症和严重脓毒血症的患儿更低。死亡患儿在入院第1天的ADAMTS13活性显著低于存活者。该研究提示脓毒血症患儿的ADAMTS13活性均有不同程度下降，且ADAMTS13活性与患儿脓毒症的严重程度呈负相关，入院第1天的ADAMTS13活性显著下降与死亡风险增加相关。
门静脉血栓（PVT）与肝硬化患者预后密切相关，尤其是等待肝移植的患者。Lancellotti等[35]比较了24例发生PVT和60例未发生PVT肝硬化患者血清ADAMTS13、VWF水平，发现PVT组的ADAMTS13活性显著降低而VWF活性显著增高，但是两组之间的VWF抗原活性、凝血因子Ⅷ水平和静脉血栓栓塞危险因素没有显著性差异。多因素Logistic回归分析提示，只有ADAMTS13活性是肝硬化患者发生PVT的独立负相关因素。
最近，Stoll等[36]应用靶向基因测序对48位卒中儿童和未受累的兄弟姐妹进行分析，在ADAMTS13基因中确定了241个变异（单核苷酸多态性或碱基插入与缺失）。随后，他们选取了21个ADAMTS13的常见变异进行分析，发现10个单核苷酸变异与儿童卒中显著相关，其中2个ADAMTS13的单核苷酸变异（rs2285489和rs28793911）还与ADAMTS13水平相关。这提示ADAMTS13在儿
童卒中诊断与预后评估方面的价值有待发掘。
四、结语
ADAMTS13在TTP发病机制中的核心作用已有广泛研究，同时越来越多的证据表明ADAMTS13也在其他众多病理生理过程中发挥作用。目前研究主要涉及ADAMTS13在血栓以及炎症方面的作用，而这牵涉到众多疾病，因此ADAMTS13在这些疾病发病、治疗与预后中的利用价值有待深入研究。另一方面，以ADAMTS13为靶点的治疗手段正在试验阶段，未来的治疗方向是以这种新的治疗手段处理相关疾病，并且筛选可能从ADAMTS13相关治疗中获益的最佳患者群体。
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ADAMTS13的临床意义研究新进展 ADAMTS13是一种金属蛋白酶，主要在肝星状细胞中表达，特异性切割具有促血栓作用的大分子血管性血友病因子（von willebrand factor, VWF）多聚体。ADAMTS13缺乏可导致超大分子VWF多聚体（UL-VWFM）持续存在于血管内，诱导血小板聚集，引发血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。近年来，人们对ADAMTS13在血液病、肝病、心脑血管病和感染性疾病的发病、治疗与预后中的作用有了更深入的认识。 一、ADAMTS13在相关疾病发病中的作用 1．TTP： VWF是血浆中的一个大分子多聚体糖蛋白，由巨核细胞和内皮细胞合成，不仅在初级止血中作为血小板与受损血管之间的桥梁，还可以通过稳定凝血因子Ⅷ间接作用于凝血途径。VWF功能行使依赖于多聚体状态，而ADAMTS13作用于VWF-A2结构域内1605位酪氨酸和1606位蛋氨酸之间的肽键，通过对VWF多聚体的切割使之具有合适的大小，防止VWF诱导的血小板过度聚集和血栓形成，从而发挥维持出凝血平衡的作用[1,2]。血浆ADAMTS13抗原或者活性降低时，血液中UL-VWFM便会蓄积，引起异常血小板聚集和广泛微血管血栓形成，从而诱发TTP，患者可表现为血小板减少、溶血性贫血、神经系统异常、肾功能不全和发热等部分或全部症状。 TTP分为遗传性与获得性两种，遗传性ADAMTS13缺乏又称为Upshaw-Schulman综合征，患者ADAMTS13基因突变引起ADAMTS13减少或缺失；获得性TTP的发生多由自身抗体抑制ADAMTS13活性或者加速ADAMTS13的清除所致[3]。由于抗ADAMTS13抗体在获得性TTP的发生中具有重要作用，以往人们认为这是一种B细胞介导的自身免疫性疾病。但越来越多的证据表明T细胞也参与了TTP的发病，其机制可能与分子模拟有关[4]。当人体发生感染时，由抗原呈递细胞提呈的病原体来源多肽与ADAMTS13-CUB2区来源多肽具有相似性，从而激活人体对于ADAMTS13的自身免疫反
VWF和ADAMTS13相互作用机制的研究
VWF和ADAMTS13相互作用机制的研究 第一部分血管性血友病因子裂解蛋白酶的真核稳定表达及其活性检测目的:本研究旨在得到重组的血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13),进一步研究其在血栓止血中的作用。方法:利用脂质体将编码ADAMTS13全长序列的重组质粒p Sec Tag-ADAMTS13转染Hela细胞,用潮霉素(hygromycin-B)筛选得到阳性克隆细胞株,并扩大培养,收集上清。 利用Ni-NTA琼脂糖柱,梯度咪唑淋洗法纯化蛋白,SDS-PAGE和Western blotting鉴定纯化产品纯度和免疫学活性,采用GST-His双抗夹心法测定蛋白剪切活性。结果:成功获得一株能恒定分泌重组ADAMTS13蛋白的细胞株ADAMTS2-4,每1 L培养上清可纯化到5.8 mg重组蛋白。 Western blotting结果显示,ADAMTS13多抗能与重组蛋白在190 k Da处显单一条带,并且蛋白具有6.4 U/m L的剪切活性(每m L正常人混合血浆中ADAMTS13活性为1U)。结论:重组蛋白具有较好的免疫原活性和酶活性,为进一步研究ADAMTS13作用机理和运用奠定了良好的基础。 第二部分2B/2M型VWD的A1区突变联合血小板膜糖蛋白GPIbα影响ADAMTS13水解VWF的功能研究目的:血浆中,血管性血友病因子(VWF)多聚体分子大小由金属蛋白酶ADAMTS13特异性调节。血小板膜糖蛋白(GP)Iα重组片段结合VWF的A1区后可以增强ADAMTS13水解VWF的能力。 而2B型和2M型血管性血友病(VWD)分别是由于GPIα与VWF亲和力增强或减弱而引起出血异常的。然而,2B/2M型VWD在A1区的突变与GPIα对ADAMTS13水解VWF的影响仍需作进一步的研究。 方法:真核表达了不同类型的全长人重组VWF(r VWF),包括3个2B型突变
新型金属蛋白酶ADAMTS家族研究进展
新型金属蛋白酶ADAMTS家族研究进展 摘要含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶ADAMTSs ( a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs)是一类新的Zn2+依赖的金属蛋白酶家族, 广泛存在于哺乳动物和无脊椎动物体内。从1997年发现第一个ADAMTSs家族成员以来, 迄今共有19个成员被发现,在保持凝血系统的稳态、器官生成、炎症、生育等方面有重要作用。尽管其中大部分酶的功能尚不清楚, 但已有研究显示该家族成员与多种疾病密切相关。ADAMTSs与基质金属蛋白酶MMPs、解聚蛋白样金属蛋白酶ADAM s同属金属蛋白酶家族, 但在结构组成、组织细胞分布、底物作用的特异性、酶活性的调节等方面有明显差别。本文综述了其在结构功能及与疾病关系的研究进展。 关键词细胞外基质；金属蛋白酶; ADAM TS 。 基质的合成和降解参与了一系列生理和病理生理过程,包括血管生成、细胞凋亡、肿瘤转移、炎症发生等,而降解基质的蛋白酶在其中起着关键性的作用。目前已知的参与基质重构的蛋白水解酶包括丝氨酸蛋白酶﹑酪氨酸蛋白酶﹑半胱氨酸蛋白酶﹑金属蛋白酶等。ADAMTS ( a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs,ADAMTS) 意为含Ⅰ 型血小板结合蛋白基序( TSP )的解聚蛋白样金属蛋白酶,
是继基质金属蛋白酶MMPs后新发现的一类Zn2+依赖的分泌型金属蛋白酶。ADAMTSs家族与解聚蛋白样金属蛋白酶ADAMs 及基质金属蛋白酶MM Ps同属于金属蛋白酶家族, 但对它的了解远不如后两者清晰。ADAMTSs区别于MMPs和其他金属蛋白酶的主要结构特点是羧基端含有至少一个TSP基序。与MM Ps相比, ADAMTSs 底物谱相对狭窄; 与锚定在细胞膜上的ADAMs 相比, ADAMTSs 属于分泌型蛋白酶, 可由巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等多种细胞合成和分泌，通常结合于基质上。目前在人类已找到19个ADAMTSs成员,部分成员的特异性底物及重要功能正逐步被人们认识,但仍有一些新基因被陆续克隆并等待功能的揭晓。ADAMTS家族与疾病有着密切的关系, 如ADAMTS-2 基因突变可以导致羊和牛的皮肤脆性综合征,而在人类则可以导致V IIc 型Ehlers-Danlos 综合征( EDS) ; ADAM TS-13 的功能缺失则导致血栓性血小板减少性紫癜( TTP ) ; 在关节炎病人的关节滑液中则可以发现ADAMTS-4和ADAM TS-5 的明显升高等等,这些证据表明ADAMTS家族可能在体内多种疾病中发挥着关键性作用, 也为疾病的诊断和治疗提供了新的靶点。以下将对ADAMTSs 家族的主要成员就其结构、作用底物、生理功能及与疾病关系的研究进展作一综述。 一、ADAMTSs的结构ADAMTSs家族一共有19个成员, 大多以无活性的酶原形式存在。ADAMTS的结构域依
血栓性微血管病的诊疗进展
血栓性微血管病的诊疗进展 血栓性微血管病以微血管病性溶血性贫血，血小板减少以及由于微循环中血小板血栓造成的器官受累为主要表现。临床分为两大类：溶血性尿毒症综合征和血栓性血小板减少性紫癜。 溶血性尿毒症综合征以儿童为主，肾功能损伤更为明显，血栓性血小板减少性紫癜主要发生于成人，神经系统症状突出。多种病因可以导致血栓性微血管病的发生，如感染（大肠埃希杆菌O157:H7、人类免疫缺陷病毒多见）、药物、妊娠、自身免疫性疾病、H因子和ADAMTSl3缺乏、其他疾病（恶性高血压、肿瘤、造血干细胞移植术后等）。虽然病理上血栓性微血管病的病变一致，但病因多种多样，其发病机制也不尽相同。下面就近年来血栓性微血管病的诊治进展作一介绍。 一、血栓性微血管病临床特征 血栓性微血管病主要为微血管病性溶血性贫血，血小板减少，肾脏及中枢神经系统损害。末梢血涂片有破碎红细胞，血清乳酸脱氢酶水平升高。90%以上的溶血性尿毒症综合征发生急性肾衰竭，常表现为持续少尿或无尿；而血栓性血小板减少性紫癜肾脏损伤较轻，80%——90%的血栓性血小板减少性紫癜仅表现为尿检异常和轻度肾功能不全。 典型溶血性尿毒症综合征出现神经症状相对较少，而血栓性血小板减少性紫癜多见。约98%血栓性血小板减少性紫癜可出现发热，溶血性尿毒症综合征发热则少见。溶血性尿毒症综合征分为典型和非典型两类，典型的溶血性尿毒症综合征主要与大肠埃希杆菌O157:H7感染有关，常见于婴儿和儿童。
非典型溶血性尿毒症综合征与调控肾脏内皮细胞的补体系统缺陷有关，即因子H、因子I和膜辅助因子缺乏或存在自身抗体。血栓性微血管病的诊断主要依赖典型临床表现及实验室检查，检测ADAMTSl3活性有利于鉴别诊断。 血栓性微血管病的定义起始于1952年尸检后发现的广泛弥漫的微血管血栓。内皮细胞受损以及血栓形成使微血管的剪切力异常增加，导致血小板积聚和红细胞破裂。 由于这种溶血过程是非免疫介导的，因此Coombs试验阴性。若Coombs试验阳性，则提示可能有自身免疫参与溶血反应，如系统性红斑狼疮。另外，血清乳酸脱氢酶升高反映溶血和（或）组织缺血，并用来检测疾病活动。 二、血栓性微血管病肾脏病理特征 光镜下，血栓性微血管病组织学特点主要表现肾小球毛细血管内皮细胞增生肿胀，内皮细胞与基底膜分离，内皮下间隙增宽，导致毛细血管外周袢呈“双轨样”改变或明显分层。可伴节段性纤维素样坏死和毛细血管内微血栓形成，使袢腔狭窄或完全阻塞并导致肾小球缺血。 肾血管的病变对血栓性微血管病有特殊的病理诊断价值，细动脉或人球小动脉内皮细胞增生和肿胀，基底膜内疏松层增宽，管腔狭窄，是本病的常见的较轻的血管病变，细动脉的纤维素性血栓形成是进一步发展和较特异的病变。 间质病变和血管病变相一致，轻重不一，急性期表现为肾小管上皮细胞变性、坏死，肾间质水肿，可见单核细胞浸润，重者可出现肾皮质大片坏死。慢性期主要表现为肾小管萎缩，间质纤维化。
血栓性血小板减少性紫癜的诊断与治疗进展
血栓性血小板减少性紫癜的诊断与治疗进展 丘伟平 【期刊名称】《《血管与腔内血管外科杂志》》 【年(卷),期】2018(000)004 【总页数】5页(P374-378) 【关键词】血栓性血小板减少性紫癜; 诊断; 治疗进展 【作者】丘伟平 【作者单位】[1]厦门市第五医院风湿免疫科福建厦门361101 【正文语种】中文 【中图分类】R554.6 血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）是以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集消耗性减少，以及微血栓形成造成器官损害为特征的一种血栓微血管病。好发于10～39岁，男女比例约1∶2，预后差，如不 及时有效地治疗死亡率达90%，近年发病率大约为5/100万[1]。目前明确的主要发病机制为血管性血友病因子金属蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 repeats, member 13, ADAMTS13）基因突变或相应自身抗体产生，导致ADAMTS13活性缺乏或降低，使超大分子血管性血友病因子（ultralarge vWF,UL-vWF）不能被剪切，聚集的 UL-vWF促进血小板黏附聚集，在微血管内形成血小板血栓，导致血小板消耗性
减少，微血管病性溶血性贫血，受累组织器官损伤或功能障碍[2]。为了更新TTP 的部分诊断与治疗理念，了解TTP的新药研发，本文将对TTP的诊断与治疗进展 进行综述。 1 TTP的诊断 1.1 TTP的临床表现 TTP的经典的临床表现为发热、血小板减少、溶血性贫血、神经系统症状以及肾 功能损害“五联征”，但是许多研究表明真正符合的“五联征”的患者不足10%。然而，几乎所有TTP患者都有严重的血小板减少及以破碎红细胞为特征的溶血性 贫血，以及相应的皮肤黏膜出血症状。相关的器官血栓栓塞或缺血大多数表现为神经系统症状，可出现为头痛、头晕，甚至抽搐等[3]；另外，肾功能损害主要表现 为蛋白尿和（或）血尿，虽然急性肾功能损害在TTP患者中并不常见，但是没有 急性肾功能损害也不能完全排除TTP，Zafrani L等[4]研究报道在严重的TTP患者中只有10%～27%的患者会发生急性肾功能损害。除了上述各种TTP相关的器官血栓栓塞或缺血的临床表现，约50%的患者也出现了伴随疾病发生的但不是TTP 特有的一些表现，其中最常见的细菌感染、自身免疫性疾病（如SLE、抗磷脂综合征等）、妊娠、药物（如环孢霉素、氯吡格雷等）、肿瘤及器官移植等被认为是TTP的触发因素。目前根据发病机制可将TTP分为遗传性和获得性两种，遗传性TTP是ADAMTS13基因突变导致其活性降低或缺乏所致。获得性TTP根据有无 原发病分为特发性和继发性，特发性TTP是主要的临床类型，多因体内存在抗ADAMTS13自身抗体（主要是IgG）导致ADAMTS13活性缺乏或降低；继发性TTP系为因感染、自身免疫性疾病、妊娠、药物及肿瘤等因素而引发。 1.2 TTP的实验室检查 TTP患者除了溶血性贫血及消耗性血小板减少外，常用的实验室检查指标还有网 织红细胞、血清乳酸脱氢酶（LDH）及间接胆红素的增高，以及外周血涂片中破
肺癌患者ADAMTS-13的改变及其意义
肺癌患者ADAMTS-13的改变及其意义 衡伟;王兆钺;刘芳;白霞;董宁征 【期刊名称】《中国血液流变学杂志》 【年(卷),期】2006(016)003 【摘要】目的探讨肺癌患者在不同病理状态下血管性血友病因子(vWF)水平及其裂解酶(ADAMTS-13)活性的改变及临床意义.方法以残余胶原结合实验及ELISA 分别测定78例肺癌血浆ADAMTS-13和vWF,以ELISA测定血清TNF-α值.结果肺癌患者vWF抗原(vWF:Ag)(107.7±43.7)显著高于正常对照组(713±49.5)及肺良性疾病组(82.4±413)(P＜0.05),而ADAMTS-13在肺癌患者(59.2±21.5)显著低于正常对照组(86.6±1.8)和肺良性疾病组(79.4±13.3)(P＜0.05);肿瘤坏死因子(TNF-α)在肺良性(59.7±18.3)及恶性(74.2±19.7)疾病组均显著高于正常对照组(43.8±17.1).(2)三指标在肺癌晚期广泛转移时较局限期均有显著性差异.结论肺癌患者血浆vWF:Ag升高、ADAMTS-13降低及血清TNF-α水平升高,并与疾病进展有关. 【总页数】3页(P390-392) 【作者】衡伟;王兆钺;刘芳;白霞;董宁征 【作者单位】苏州大学附属第一医院呼吸科;江苏省血液研究所,江苏,苏州,215006;江苏省血液研究所,江苏,苏州,215006;江苏省血液研究所,江苏,苏州,215006;江苏省血液研究所,江苏,苏州,215006 【正文语种】中文
【中图分类】R734.2 【相关文献】 1.肺癌患者血清和胸腔积液膜联蛋白A2水平改变及其临床意义研究 [J], 金高娃;秦迎春;葛永利;栾巍;乌云高娃 2.肺癌患者血清和支气管灌洗液中高迁移率族蛋白-1水平改变的临床意义 [J], 迟玉华;杨朝霞;张秀彦;杜立法;王善贵;丁兆军 3.胰岛素样生长因子1在老年非小细胞肺癌患者外周血中的改变及临床意义 [J], 何仲琴 4.肺癌患者血清和支气管分泌物中HE4蛋白水平改变及临床意义研究 [J], 靖璟;袁林;刘永彪 5.早期非小细胞肺癌患者血清miR-494水平改变及临床意义研究 [J], 赵华谦; 陈浩舟; 唐红涛 因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买
临床研究新进展报告
临床研究新进展报告 近年来，随着科技的不断发展和医学领域的进步，临床研究领域也 取得了许多新的突破。本报告将介绍一些近期的临床研究新进展，以 期提供一个全面了解临床研究领域动态的机会。 1. 基因编辑技术在治疗遗传性疾病中的应用 随着基因编辑技术的发展，临床研究中开始对遗传性疾病进行基因 编辑治疗的尝试。通过CRISPR-Cas9等新型技术，研究人员成功修复 了一些遗传性疾病导致的基因突变。这一突破为治疗先天性疾病提供 了新的思路和方法。 2. 免疫疗法在癌症治疗中的突破 免疫疗法成为近年来临床研究的热点之一。通过激活患者自身免疫 系统，免疫疗法在癌症治疗中取得了显著的突破。例如，CAR-T细胞 疗法通过改造患者自身的T细胞，使其能够主动攻击癌细胞，取得了 令人瞩目的治疗效果。 3. 人工智能在医学影像诊断中的应用 人工智能作为新兴技术，已经在医学影像诊断领域取得了许多进展。通过深度学习等技术，计算机可以从大量的医学影像中识别出病变特征，并提供可靠的诊断结果。这一技术在肿瘤检测、心脑血管疾病等 方面具有广阔的应用前景。 4. 双侧同步脑电刺激对帕金森病的疗效
帕金森病是一种神经系统疾病，对患者生活产生了严重的影响。最近，研究人员发现通过双侧同步脑电刺激可以缓解帕金森病患者的症状。这一疗法通过对患者大脑中的神经元进行电刺激，改善了患者的 运动能力和日常生活质量。 5. 血液液体活检在肿瘤检测中的应用 传统的肿瘤检测需要进行肿瘤组织活检，操作复杂且有创伤性。而 血液液体活检作为一种无创的检测方法，通过分析患者血液中的循环 肿瘤DNA来检测肿瘤的存在和变化。这一方法具有高效、简单的特点，并且可以监测肿瘤治疗效果及预测预后。 总结： 以上只是近期临床研究领域中的一些新进展，展示了科技和医学的 快速发展。随着技术的不断进步，我们有理由相信，在不久的将来， 临床研究将继续取得更多重要的突破，为人类的健康提供更好的服务。 注：本报告仅为对临床研究新进展的简要介绍，不涉及具体案例和 数据支持。请读者在实践中谨慎应用相关技术，并遵循科学的方法进 行进一步研究和探索。
ADAMTS-13活性水平检测在SLE中的临床意义
ADAMTS-13活性水平检测在SLE中的临床意义 崔宇杰;刘芳;白霞;阮长耿 【期刊名称】《苏州大学学报（医学版）》 【年(卷),期】2005(025)002 【摘要】目的探讨vWF裂解蛋白酶(ADAMTS-13,vWF-cp)活性水平的检测在系统性红斑狼疮(SLE)中的临床意义.方法采用残余胶原结合实验(residual-collagen binding assay)对38例SLE患者血浆ADAMTS-13活性水平进行检测,同时以6例血栓性血小板减少性紫癜(TTP)患者为阳性对照,以32例健康人为正常对照.结果SLE及TTP患者血浆ADAMTS-13活性水平[(71.34 ±12.85)% 、 (12.54±11.69)%]显著低于正常人[(78.60±10.03)%](P<0.01),SLE血浆ADAMTS-13活性水平明显高于TTP患者(P<0.01),SLE血浆ADAMTS-13活性水平阳性率[18.42% (7/38)]明显低于TTP患者[100%(6/6)](P<0.01).结论ADAMTS-13活性水平检测对研究SLE血栓形成过程具有重要意义,也可能有助于SLE与TTP的鉴别诊断. 【总页数】3页(P256-257,293) 【作者】崔宇杰;刘芳;白霞;阮长耿 【作者单位】苏州大学附属第一医院,江苏省血液研究所,江苏苏州,215006;苏州大学附属第一医院,江苏省血液研究所,江苏苏州,215006;苏州大学附属第一医院,江苏省血液研究所,江苏苏州,215006;苏州大学附属第一医院,江苏省血液研究所,江苏苏州,215006 【正文语种】中文
【中图分类】R593.24 【相关文献】 1.ADAMTS-13活性水平检测在ITP与TTP鉴别中的意义 [J], 崔宇杰;刘芳;白霞;阮长耿 2.SLE、RA患者血清ALP活性水平变化特点及临床意义 [J], 贾杰芳;马庆海;杨文东 3.ANCA水平检测在SLE活动期和SLE引起的新月体肾炎中的临床意义 [J], 刘燕婕;胡丽华;沈凌讯;周慧 4.血浆ADAMTS-13活性和NLR在急性肺血栓栓塞症中的诊断价值 [J], 胡子旋;何婉媚;曾勉 5.SLE患者血清锌、铜、铁和SOD活性的测定及临床意义 [J], 刘涛;钱立群;钱大伟 因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买
重组ADAMTS13治疗镰状细胞病的应用
(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利说明书 (10)申请公布号CN 114206377 A (43)申请公布日2022.03.18 (21)申请号CN202080052150.0 (22)申请日2020.06.05 (71)申请人武田药品工业株式会社 地址日本国大阪府大阪市 (72)发明人P·罗萨托 W·赫尔里格尔 F·沙伊夫灵格 (74)专利代理机构31300 上海华诚知识产权代理有限公司 代理人汤国华 (51)Int.CI A61K38/48(20060101) A61K9/00(20060101) A61K45/06(20060101) A61P7/02(20060101) A61P11/00(20060101) 权利要求说明书说明书幅图(54)发明名称 重组ADAMTS13治疗镰状细胞病 的应用 (57)摘要 本发明提供了一种用具有血小板反 应蛋白1型基序的解聚素和金属蛋白酶成 员13(ADAMTS13)治疗镰状细胞病的方 法。本发明提供了一种通过施用
ADAMTS13在患有镰状细胞病的受试者中 增加ADAMTS13介导的血管性血友病因 子(VWF)裂解的方法。本发明还提供了一 种通过在VOC发作后施用ADAMTS13来 治疗患有镰状细胞病的受试者的血管闭塞 危象(VOC)的方法。本发明还提供了通过 在VOC发作前施用ADAMTS13来预防患 有镰状细胞病的受试者VOC的方法。本发 明还提供了一种确定小鼠模型中VOC的治 疗功效的方法。 法律状态 法律状态公告日法律状态信息法律状态 2022-03-18公开国际专利申请公布 2022-06-10实质审查的生效IPC(主分 类):A61K38/48专利申请 号:2020800521500申请 日:20200605 实质审查的生效
一种检测ADAMTS13酶活性的荧光底物及检测方法
（19）中华人民共和国国家知识产权局 （12）发明专利申请 （10）申请公布号 CN102533937A （43）申请公布日 2012.07.04（21）申请号CN201210024435.0 （22）申请日2012.02.03 （71）申请人苏州大学附属第一医院 地址215006 江苏省苏州市十梓街188号 （72）发明人苏健;白霞;阮长耿 （74）专利代理机构北京集佳知识产权代理有限公司 代理人常亮 （51）Int.CI C12Q1/37; C07K14/47; C07K1/107; 权利要求说明书说明书幅图 （54）发明名称 一种检测ADAMTS13酶活性的荧光底物及检测方法 （57）摘要 本发明属于生物技术领域，尤其涉及一种 检测ADAMTS13酶活性的荧光底物及检测方法。一 种检测ADAMTS13酶活性的荧光底物，包括如SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列，并且其氨基酸序列 N端第4位和第15位的半胱氨酸的巯基结合有荧 光素-5-马来酰亚胺。本发明所述荧光底物的
Q1599C与N1611C修饰位点更为接近，同时所述 荧光底物N端序列不含额外氨基酸GS，可更有效 的被ADAMTS13所酶解。因此可提高检测 ADAMTS13酶活性的灵敏度。本发明所述检测 ADAMTS13酶活性的方法，操作简便，检测结果准 确，灵敏度高，适用于各级医院、卫生部门和医 学科研单位快速检测血浆中ADAMTS13酶活性。 法律状态 法律状态公告日法律状态信息法律状态 2012-07-04公开公开 2012-09-05实质审查的生效实质审查的生效 2015-07-15发明专利申请公布后的驳回发明专利申请公布后的驳回
ADAMTSs 家族与心血管疾病关系的研究进展
ADAMTSs 家族与心血管疾病关系的研究进展 刘瑜婷;高艳香(综述);郑金刚(审校) 【摘要】含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶ADAMTSs（ a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin-like motifs）是一 类依赖Zn 2＋的分泌型多结构域蛋白水解酶，在组织形态形成、病理性重塑、炎 症反应和血管病生理等方面起着重要作用。人类的ADAMTSs家族包含19个成员，其中蛋白聚糖酶ADAMTS-1、4、5、7、8、9、13、15与心血管系统疾病的发 生发展关系密切。现综述近几年ADAMTSs家族与心血管疾病关系的研究进展。%A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin-like motifs(ADAMTSs),a novel family of metalloproteinases that includes 19 members in humans ,evolved as a non-integral membrane proteins and multi-domain proteins with common structural motifs that include a special catalytic domain with Zn binding site .ADAMTSs is associated with a variety of physiological and pathological processes , which play a very important role in tissue morphogenesis and patho-physiological remodeling ,in inflammation and in vascular biology .This re-view provides a perspective on the relevance of ADAMTSs family to the cardiovascular disease . 【期刊名称】《心血管病学进展》 【年(卷),期】2016(037)006 【总页数】4页(P611-614)
TTP的研究进展(周郁鸿)
血栓性血小板减少性紫癜的研究进展 浙江省中医院血液科周郁鸿 血栓性血小板减少性紫癜(TTP)由Moschcowrtz在1925年首先报道此病，故又称为Moschcowrtz综合征，是一种微血管血栓-出血综合征，90％病人发病年龄为30- 40岁(男女比为3：1)，儿童占10％，如不及时有效治疗，病死率达90％以上，TTP缓解后复发率为30％～60％。 病因 (一)获得性 1．胰腺炎相关TTP：胰腺炎可促进TTP的发生。McDonald等报道了7例急性胰腺炎相关的TTP，人院时没有TTP的临床和实验室特点，大约中位3天后发生TTP，此时检测ADAMTS13活性，发现ADAMTS13活性减低。 2．药物相关TTP：临床上约有50多种药物可引起TTP，有些药物引起TTP与剂量相关毒性有关，如吉西他滨。有些药物与剂量相关毒性无关，而与免疫介导有关，如噻吩吡啶的衍生物噻氯匹定和氯吡格雷。其它药物有西罗莫司(Sirolimus)、他克莫司(Tacrolimus)环孢素、丝裂霉素和喹啉等。 3．自身免疫导致的TTP (1)成人Still’S病：在英文文献中有8位作者报道了，TTP发生在成人Still’S病后，用血浆交换和糖皮质激素治疗有效，作者们认为成人Still’s病可导致内皮细胞的损伤而产生TTP。 (2)系统性红斑狼疮(SLE)相关TTP：Kwok等调查了1203例TTP中有26例为SLE相关TTP，12例死亡(死亡率为46．1％)。多因素分析感染是SLE相关TTP死亡率的独立风险因素，SLE处于活动期或累及肾功能可增加发生TTP的风险。 (3)抗磷脂综合征相关TTP(APS—TTP)：有关抗磷脂综合征相关TTP的英文文献中报道了7例。Carvalho等报道了一例女性APS病人，具有复发的脑血管异常、明显的网状青斑以及抗心肌磷脂抗体和狼疮抗凝物，口服抗凝治疗后出现TTP表现，用激素和血浆交换治疗后，获得完全缓解。 4．感染相关TTP (1)艾滋病毒：Benjamin系统回顾了TTP病人中所有HIV感染的报道，326例成人TTP病人中有6例(1.84％)HIV感染，作者认为HIV感染可以促发TTP的急性发作。 (2)腺病毒：Fassas等报道了一例在异基因HSCT后4周出现发热、肝损害和血栓性微血管病的表现，从病人血和尿中分离出2型腺病毒，肝活检显示肝实质坏死和核内可见病毒包涵体，
5、血栓性微血管病治疗指南解读[管理资料]
5、血栓性微血管病治疗指南解读[管理资料] 血栓性微血管病治疗指南解读 (2012) 血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)是一组急性临床病理综合征,主要表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、微循环中血小板血栓造成器官受累。常见的疾病为溶血尿毒综合征 (hemolytic uremic syndrome, HUS) 及血栓性血小板减少性紫癜 (thrombotic thrombocytopic purpura, TTP)。其它少见疾病恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠、移植、HIV相关的血栓性微血管病等。 本文对2012年英国血液病学会发布有关TTP以及相应的其它TMA治疗指南进行解读。 1.发病机制 TTP罕见发生，发病率为6/百万人，未治疗患者死亡率为90%，在英国半数死亡在发病24小时内死亡，近15年来对于发病机理的研究有了突破性进展，先天性TTP是由于遗传性血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)缺乏，后天获得性TTP 是由于抗ADAMTS13抗体产生，导致超大血友病因子多聚体(vWF)产生，形成大量vWF富集型血栓，引起血小板减少、溶血性贫血，心、脑、肾缺血性改变。 2.TTP的诊断 TTP的诊断较为困难，可能有其它重叠诊断出现， TTP其特征为经典的五联征，即血小板减少、微血管性溶血性贫血(MAHA)、神经系统症状、肾脏损害和发热。然而约有35% TTP患者不出现神经症状或体征，肾脏损害和发热并非TTP的主要指标。修订的标准必须包括血小板减少、微血管性溶血性贫血(MAHA)单独存在，因此临床上出现不明原因的MAHA和血小板减少时也可诊断为TTP。
ADAMTS家族对肿瘤作用的研究进展
ADAMTS家族对肿瘤作用的研究进展 王乐 【期刊名称】《实用癌症杂志》 【年(卷),期】2013(028)002 【总页数】4页(P209-211,214) 【关键词】ADAMTS;肿瘤 【作者】王乐 【作者单位】050017,河北医科大学第四医院 【正文语种】中文 【中图分类】R730.2 细胞外基质不仅具有连接细胞及维持细胞间相对位置的作用，而且还参与许多的生理过程，如：细胞的分化、增殖等，近年来研究表明细胞外基质还参与了炎症及肿瘤的侵袭、转移过程[1]。细胞外基质的溶解能在一定程度上促进肿瘤的生长及转移。含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶(a disintegrin and metallo-proteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS)家族具有金属蛋白酶的特性，能溶解细胞外基质，但是ADAMTSs家族中的一些成员在一些肿瘤中表现出肿瘤抑制因子的作用，发挥肿瘤抑制作用的主要机制是一些成员的抗血管生成作用[2]。 1 ADAMTS家族
ADAMTS是一类分泌蛋白，广泛存在于哺乳动物中，并且有复杂的作用，与ADAM有类似的结构，是一类新的Zn2+依赖的金属蛋白酶家族。它有2个区域，在N-端有催化域，在C-端有辅助区域。C-端的辅助区域与它能催化的特异性反应有关，并且通过辅助区域的1型血小板重复序列( thrombospondin type 1 sequence repeat，TSR)，与ADAM区分[3]。自从1997年发现第1个ADAMTSs成员以来，已经有19个成员被发现，在人体的许多正常及病理的生理活动中起着重要的作用。近年来研究发现一些ADAMTS家族的成员表现出抑癌基因的特性[2]，在一些组织中有些家族成员表现为表达沉默，并且表达沉默与启动 子区域的甲基化有关联。 金属蛋白酶具有降解细胞外基质的作用，而基质的合成和降解参与了一系列生理和病理生理过程，包括血管生成、细胞凋亡、肿瘤转移、炎症发生等。目前已知的参与基质重构的蛋白水解酶包括丝氨酸蛋白酶、酪氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、金属蛋白酶等[4]。细胞外基质存在于细胞与细胞之间的结缔组织。 基质金属蛋白酶为降解细胞外基质蛋白的重要酶类，通过降解细胞外基质(extracellular matrix，ECM)促进新生血管生成及通过细胞之间黏附等机制促进肿瘤的浸润、侵袭和转移，帮助肿瘤细胞逃避机体的免疫[5]。 ADAMTS与基质金属蛋白酶(MMPs)有相同的金属蛋白酶结构，越来越多的证据 表明蛋白水解酶(如MMPs和ADAMS、ADAMTS)在肿瘤的发生发展中有重要的 作用[6]。ADAMTS家族中的一些成员的缺陷会导致人类遗传性疾病的发生，而一些成员的表达异常与关节炎及肿瘤的发生有关。一些成员为肿瘤及代谢的抑制因子，而抑制因子的作用在基因突变或肿瘤发展的过程中会丧失[7]。 ADAMTS家族不同成员在不同的组织及年龄段有不同的表达状态。表达分析显示这些ADAMTS家族在胚胎组织，特别是肺组织(ADAMTS-14，16，17，18，19)，肾组织(ADAMTS-14，15，16)以及肝组织(ADAMTS-13,15,18)中表达较多。
利妥昔单抗治疗难治及复发性血栓性血小板减少性紫癜的疗效和安全性
利妥昔单抗治疗难治及复发性血栓性血小板减少性紫癜的疗效 和安全性 崔静;朱铁楠;邹农;陈苗;赵永强 【摘要】目的评价利妥昔单抗治疗难治及复发性血栓性血小板减少性紫癜(TTP) 的疗效及安全性.方法采用利妥昔单抗,每周375 mg/m2,连续2～4周治疗3例难治及复发性TTP,并进行每3个月1次的随访观察.结果 3例患者均获得完全缓解, 利妥昔单抗治疗后血小板中位恢复时间是在首次输注利妥昔单抗的第7天(4～ 12d).中位随访12个月(9 ～18个月),3例患者疾病均无复发,治疗期间和随访期内均无不良反应.结论利妥昔单抗可有效治疗难治性或慢性复发性TTP,且耐受性良好.%Objective To evaluate the efficacy and safety of rituximab in treating patients with refractory and/or relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura (HP). Methods Totally three patients received rituximab as salvage therapy in our hospital. Rituximab was administered at a weekly dose of 375 mg/m for 2 or 4 consecutive weeks. After clinical remission, patients were followed up every 3 months. Results All three patients achieved complete remission. The median time to platelet count recovery was 7 days (4-12 days) after the first rituximab infusion. During the follow-up (median; 12 months; range; 9-18 months) , no patients experienced relapse. No side effect was noted during treatment and follow-up period. Conclusion Therapy with rituximab is effective and well tolerated for patients with refractory or relapsing TTP. 【期刊名称】《中国医学科学院学报》
特发性膜性肾病患者ADAMTS13的血浆水平及其临床意义
特发性膜性肾病患者ADAMTS13的血浆水平及其临床意义 特发性膜性肾病（Idiopathic membranous nephropathy，IMN）是一种常见的慢性肾小球疾病，其特征为肾小球滤过膜 的弥漫性增厚以及免疫电镜下可见的免疫电子密度。 ADAMTS13（a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13）是一种由肝细胞合成的酶，其主要功能是调节细胞外基质中的维里蛋白原（von Willebrand factor，vWF）的大小，从而防止血栓形成。ADAMTS13的功能缺陷或活性降低会导致vWF在血管内聚积， 从而引发与血管内皮细胞的亲和性增加，促进血小板黏附和聚集，最终导致微血管栓塞性疾病。一些最新的研究发现，ADAMTS13也可能在IMN的发生和发展中起到重要作用。 一项研究中，研究人员通过ELISA方法检测了30例IMN 患者和30例健康对照组的ADAMTS13水平。研究结果显示，IMN患者的ADAMTS13水平明显降低（P<0.01），而健康对照 组的ADAMTS13水平正常。此外，IMN患者的ADAMTS13水平与 肾小球病变的严重程度呈负相关（r=-0.648，P<0.05）。这些结果表明，ADAMTS13在IMN的发生和发展中可能起到保护作用。 进一步的分析显示，ADAMTS13水平低下的IMN患者在临 床指标上表现出更严重的肾功能衰竭。他们的尿蛋白排泄量显著增加（P<0.05），尿白蛋白/肌酐比值也显著升高 （P<0.01）。此外，他们的血肌酐水平明显升高（P<0.01），肾小球滤过率明显降低（P<0.01）。这些结果提示ADAMTS13 的水平可能与IMN患者的肾功能衰竭程度密切相关。 目前，关于ADAMTS13在IMN发病机制中的具体作用机制
血栓性微血管病的诊断及治疗
本课件首先对血栓性微血管病的发病机制进行了详细阐述，然后分别介绍了不同类型血栓性微血管病的临床特点，对血栓性微血管病的诊断与治疗进行系统描述，课件紧密结合最新研究进展，内容丰富新颖，层次分明。学员通过本课件的学习，可以很好地掌握血栓性微血管病的诊断与治疗。 试述产神经氨酸酶肺炎链球菌引起HUS的机制。 一、概述 （一）背景 1925 年，首次报道血栓性微血管病，一位16 岁女孩临床表现为贫血、紫癜、发热伴肾脏受累，检查发现急性溶血性贫血，病理检查发现伴有小动脉及毛细血管血栓形成。 1936 年，发现类似疾病，临床表现除贫血和血小板减少性紫癜外，还有血栓- 血小板聚集。 1947 年，singe 发现一类疾病临床表现除发热、紫癜、肾脏受累外还有出血倾向，定义为血栓性血小板减少性紫癫（TTP ）。 1952 年，svmmers 根据该类疾病的临床表现，进一步定义为血栓性微血管病，即TMA 。 1955 年，Gasser 发现疾病的临床症状包括血小板减少、溶血性贫血和肾衰竭，命名为溶血性综合征（HUS ）。 （二）定义 血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy ，TMA ）是一组急性临床病理综合征，主要特征有： (1) 微血管病性溶血性贫血、血小板下降以及微血管内血栓形成。 (2) 肾脏受累时多引起急性肾衰竭。 (3) 经典的TMA ：溶血尿毒综合征, 血栓性血小板减少性紫癜（TTP ）。 (4) 其它类型TMA ：恶性高血压、硬皮病肾危相、妊娠相关肾病等。 (5) 尽管病因和发病机制多样，最终均可导致微血管内皮细胞损伤，诱发微血栓形成。 （三）发病机制 （1 ）病因未明。 （2 ）微血管内皮细胞损伤是血栓性微血管病发生的关键。与该疾病相关的致病因素包括细菌、外毒素和内毒素抗体、免疫复合物、药物、病毒等。 （3 ）病因不同，其发病机制也不完全一致，但都涉及到内皮细胞损伤的机制和遗传异感因素。
ADAMTS家族在肿瘤中的研究进展
ADAMTS家族在肿瘤中的研究进展 郭丽丽(综述);郭胜利;郭炜(审校) 【摘要】In recent years, the relationship between A disintegrin and metalloproteinase with throm-bospondin( ADAMTS) gene abnormal expression and the tumor angiogenesis, occurrence, development, lymph node metastasis became a research hotspot for many scholars.Many research results pointed out the direction for finding new tumor markers,and also provided theoretical basis for molecular targeting therapy for cancer.Here is to make a review of the structure and function of the ADAMTS family and its research pro-gress in tumor.%近年来，含凝血酶敏感素基序的去整合素金属蛋白酶（ ADAMTS）基因的异常表达与肿瘤的血管新生、发生发展以及淋巴结转移之间的关系成为很多学者的研究热点。诸多研究结果为寻找新型肿瘤标志物指明了方向，也为肿瘤分子靶向治疗提供了理论依据。该文就 ADAMTS 家族的结构、功能及其在肿瘤中的研究进展进行综述。 【期刊名称】《医学综述》 【年(卷),期】2015(000)011 【总页数】5页(P1975-1979) 【关键词】去整合素金属蛋白酶;肿瘤;血管新生 【作者】郭丽丽(综述);郭胜利;郭炜(审校)
血栓性血小板减少性紫癜（TTP）转载于吴学宾医生
血栓性血小板减少性紫癜（TTP）转载于吴学宾医生 展开全文 看了许多ttp文献，个人认为吴学宾医生这篇最为详细。 希望对大家有帮助 一、概述 血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一种以微血管性溶血性贫血，血小板减少性紫癜，神经系统异常，伴有不同程度的肾脏损害及发热为主要临床表现的严重的血栓性微血管病。其组织病理学检查发现，TTP患者微循环的微小动脉和毛细血管中有玻璃样嗜酸性物质的形成，并证实这种病理变化是以血小板血栓形成为主。 TTP是一种罕见的疾病，1924年Eli Moschcowitz报道了第一例本病患者。本病发病率早期报道 1/100万，但近年来 TTP的发病率有上升的趋势，约2-8/100万，据美国20世纪90年代的调查显示，其发病率约为3．7／100万，仅据2004年统计结果，国外发病600余例国内发病100余例。目前，国内尚未见到相关的流行病学统计。病人以女性为多，任何年龄均可发病，但最常见的发病年龄多为20～60岁，没有地域或种族的差异。 本病起病急聚，病情险恶，如不能及时治疗，病死率高达95％。1976年间，Bukowski、Hewlett等采用血浆置换来治疗TTP患者，取得了很大成功，病死率明显下降，目前通过血浆置换治疗，其病死率已逐渐下降到10％～20％,存活率已超过90%。近年来随着对TTP 发病机制的不断深入研究，使之在对本病的诊断与治疗方面也得到了不断的完善和提高。 二、发病机制 TTP的发病机制长期以来并没有得到明晰的认识，从而带来在临床诊断和治疗中的困惑。直到1982年Joel Moake等在TTP患者的血清中发现并证实了存在一种超大分子的vWF因子(ultralarge multimers of von Willebrand factor, UL-vWF)，才逐渐