肠道微生态系统与肠黏膜免疫关系研究进展_洪南-2

综

述

肠道微生态系统与肠黏膜免疫关系研究进展

洪

南综述，

湛先保审校［摘要］肠道微生态系统参与肠黏膜免疫系统的发育，促进肠黏膜分泌型免疫球蛋白A （secreted IgA ，sIgA ）的合成，并

与肠黏膜免疫细胞相互调节，是维持肠道稳态的重要机制，在炎症性肠病、肠易激综合征、小儿过敏性疾病等疾患的发生发展中发挥重要的作用。文中对肠道微生态系统与肠黏膜免疫功能关系的进展作一综述。

［关键词］肠道微生态；肠黏膜；免疫；炎症性肠病［中图分类号］Ｒ333．3［文献标志码］A ［文章编号］1008-

8199（2014）04-0444-03作者单位：200433上海，

第二军医大学临床二队（洪南、湛先保）

通讯作者：湛先保，

E －mail ：zhanxianbao@126．com Correlation of gut microflora and intestinal mucosal immunity

HONG Nan reviewing ，ZHAN Xian-bao checking

（Clinical second team ，Second Military Medical University ，Shanghai 200433，China ）

［Abstract ］Gut microflora ，an important part in maintaining the intestinal homeostasis ，can participate in the development of intestinal mucosal immune system ，promote the synthesis of secreted IgA （sIgA ）and interact with intestinal immune cells．Gut micro-flora also plays a significant role in the development of inflammatory bowel diseases ，irritable bowel syndrome ，pediatric allergic disea-ses and other disorders．This paper reviews the advances about the correlation of gut microflora and intestinal mucosal immunity．

［Key words ］Gut microflora ；Intestinal mucosa ；Immunity ；Inflammatory bowel disease

0引言

微生态系统是由正常微生物群与其宿主的微环

境（组织、

细胞、代谢产物）2类成分组成。研究正常微生物群的结构、功能及其与宿主相互依赖和相互制约关系的科学称为微生态学。大量微生物群分布在口腔、皮肤、泌尿道、胃肠道等部位，构成人体的微生态系统。肠道微生态系统主要由肠道菌群构成，包括3大类：①与机体共生的生理性菌群；②潜在的条件致病菌群；③侵入性病原菌群。肠道微生态系统功能多样，其不仅起着调节肠黏膜免疫，维持肠道稳态的作用，还与炎症性肠病、肠易激综合征、小儿过敏性疾病等疾患的发生发展密切相关。1

肠道微生态系统对肠黏膜免疫的作用

肠道微生态系统与肠黏膜免疫系统相互作用，参与肠黏膜免疫细胞的发育，启动调节肠黏膜免疫

功能的信号传导通路［1］

。肠道微生态系统与肠黏

膜屏障共同组成完善的肠道防御机制，

以直接和间接2种方式共同抵御致病菌的侵袭。直接方式为肠道共生菌群与致病菌竞争消耗营养物质，抑制致病菌的增殖；间接方式为肠道共生菌群通过分解代谢糖类以获得短链脂肪酸，主要是乙酸，从而抑制毒素

在肠道内的移位［2］

。同时肠黏膜在肠道共生菌群

的刺激下增加黏液的分泌，加强肠道的屏障作用。

1．1肠黏膜淋巴组织肠道淋巴组织（gut-associ-ated lymphoid tissues ，GALTs ）构成肠道免疫系统，是捕获和提呈抗原的场所，并可促进淋巴细胞发挥免疫功能，参与炎症和免疫耐受的形成。基于无菌小鼠的实验发现，肠道菌群对GALTs 的产生和成熟

有不可替代的作用［3］

。目前已知GALTs 包括派尔集合淋巴结（Peyer's patches ）、隐窝细胞集合淋巴结（crypt patches ）和孤立淋巴滤泡，其中以隐窝细胞集合淋巴结和孤立淋巴滤泡的发育与肠道菌群的刺激

关系最为密切［4］

。一方面，

肠道菌群可诱导肠道淋巴滤泡上皮细胞高度表达核苷酸结合寡聚化结构域

蛋白1（Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 1，NOD-1），并在革兰阴性杆菌的刺激下诱导淋巴滤泡的生成［5］

。另一方面，

当肠黏膜上皮细胞受损后，肠道菌群通过刺激Toll 样受体（Toll-like receptors ，TLＲs ）诱导上皮细胞增殖，加固肠黏膜上皮细胞之间的连接，从而减少病原菌对肠

黏膜的损害，维护肠道稳态［6］

。因此，目前认为肠道微生态系统主要是通过与肠黏膜上皮细胞TLＲs 和NODs 2种受体的结合，增强肠黏膜淋巴组织抵御病原体入侵的能力，减轻肠道的炎症反应，维持肠道

稳态［7］

。

1．2免疫球蛋白A （secreted IgA ，sIgA ）sIgA 是

·444·医学研究生学报2014年4月第27卷第4期J Med Postgra ，Vol．27，No．4，April ，2014

DOI:10.16571/https://www.360docs.net/doc/9f17191347.html,ki.1008-8199.2014.04.009

由肠道黏膜固有层浆细胞分泌的一种重要的免疫球

蛋白，

是肠黏膜免疫的重要组成部分。sIgA 可以调节肠道微生态系统的组成和功能［8］

。sIgA 的缺失或功能障碍将引起活化诱导性胞苷脱氨酶的缺失或

突变，进而导致肠道菌群组成成份的变化［9］

。sIgA

覆盖在肠道内可溶性抗原的表面，

阻止其与肠黏膜上皮细胞的结合，防止其侵入肠黏膜固有层，因而可

增强肠黏膜的屏障功能［10］

。

肠道微生态系统通过多种复杂机制促进sIgA 的合成。近来研究发现肠道菌群可通过刺激肠道淋巴滤泡树突状细胞上的髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MYD88）促进sIgA 的合成［11］

。肠道菌群的鞭毛蛋白亦可刺激肠道固有层树突状细胞合成维甲酸，维甲酸又可以诱导肠黏膜

固有层B 细胞的分化成熟而促进sIgA 的合成［11］

。1．3肠道微生态系统与肠道辅助性T 淋巴细胞（T helper 17cell ，T H 17）肠道T H 17细胞是一类

积聚在肠道的CD4+

T H 细胞，可以产生促炎因子，如IL-17A 、IL-17F 、IL-22，是肠黏膜免疫系统的重要组成部分，对人体自身免疫疾病的发生起着重要的作用［12］

。另有研究表明相比于正常小鼠，

无菌小鼠肠道内T H 17细胞的数量明显减少，

提示T H 17细胞的增殖分化过程与肠道菌群的调控有关，肠道中的分节丝状菌（segmented filamentous bacteria ，SFB ）对肠

道T H 17细胞的增殖分化起重要作用［13］

。SFB 黏附在肠道黏膜上皮细胞表面，促进血清淀粉样蛋白A （serum amyloid A protein ，SAA ）的合成与分泌，SAA

又通过促进肠道固有层树突状细胞产生IL-1β和IL-23，诱导T H 17细胞的分化成熟［14］

。

1．4肠道微生态系统与肠道免疫调节细胞肠道

免疫调节T 细胞［

（FOXP3）+regulatory T cells ，T Ｒeg ］与肠道稳态的维持密不可分。T Ｒeg 的减少将导

致肠道CD4+

T H 细胞异常表达针对肠道共生菌群的T 细胞特异性受体，后者将导致肠道菌群的组成发

生改变，引起肠道炎症［15］

。近来研究发现相比于正

常小鼠，

无菌小鼠的结肠黏膜固有层T Ｒeg 数量大幅下降，提示T Ｒeg 的增殖分化在一定程度上依赖于肠

道菌群［16］。Ｒound 等［17］

将脆弱拟杆菌移植入无菌

小鼠肠道内，其肠道内的T Ｒeg 数量显著增加，

也提示T Ｒeg 的增殖分化与肠道菌群关系密切。2

肠道微生态系统与肠道相关的免疫性疾病

目前已经发现肠道微生态系统与众多肠道相关

的免疫性疾病有关，特别是与炎症性肠病、肠易激综

合征、小儿过敏性疾病的关系有较为深入的研究［18］

。2．1炎症性肠病（inflammatory bowel disease ，IBD ）IBD 包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis ，UC ）和克罗恩病（Crohn's disease ，CD ）。Swidsinski

等［19］

通过16SrＲNA 探针技术分析比较UC 和CD 患者与其各自对照组肠道菌群的组成，发现UC 和CD 患者肠道益生菌群下降而致病菌群上升。其中急性期UC 患者双歧杆菌和乳酸杆菌数量下降而小梭菌、肠球菌数量上升；急性期CD 患者亦有双歧杆菌和乳酸杆菌数量减少，同时酵母菌、肠杆菌数量上升。多项研究表明IBD 的发生发展与肠道微生态系统的改变关系密切。正常情况下，肠道益生菌群会通过诱导免疫调节来抑制有致炎作用的肠道致病

菌，包括激发T Ｒeg ，促进IL-10和ＲEG Ⅲγ（regenera-ting islet-derived protein 3γ）的释放［20］。当肠道稳态被破坏时，即肠道菌群失调或机体对肠道菌群不耐

受，将引起慢性炎症反应，包括巨噬细胞、

T 淋巴细胞的活化和肿瘤坏死因子-α等炎症因子的释放，最

终导致IBD 的发生［21］

。肠道菌群失调与多种因素有关。基因因素如调节细胞自噬的基因ATG 16L 1的突变，环境因素如饮食习惯改变，精神压力增大，

罹患疾病等都会导致肠道菌群失调［22］

。

2．2肠易激综合征（Irritable bowel syndrome ，IBS ）研究表明IBS 患者肠道微生态系统的组成与正常人相比差异显著，主要表现为：①肠道菌群种类减少；②肠道优势菌群数量下降；③肠道益生菌群

含量降低［23］

。食物经肠道菌群代谢的产物如丙酸，醋酸等有机酸以及甲烷（CH 4）等气体产物也可影响肠道动力及肠道敏感性。分析IBS 患者肠道菌群组成，发现产短链脂肪酸的乳酸杆菌和韦荣球菌数量增多且肠内丙酸、醋酸的含量与IBS 症状严重程度

呈正相关［24］。Makhani 等［25］

发现CH 4可减弱肠道的传输功能且便秘严重的IBS 患者肠道内CH 4含量较高。另有研究证明抗菌药利福昔明的应用可明显改善IBS 患者的总体症状，这间接证明肠道微生态

系统改变在IBS 发生发展中的重要作用［26］

。

2．3小儿过敏性疾病小儿过敏性疾病与肠道微生态系统关系紧密。肠道微生态系统通过影响肠道黏膜免疫系统而影响小儿过敏性疾病的发生发展。近期研究表明，新生儿时期肠道菌群的定植可以有效的降低肠道中的恒定性自然杀伤性T 细胞（invar-iant natural killer T cells ，iNKT ）的数量，而iNKT 细胞已经被证明是导致肺部过敏性炎症的重要因素，由此表明肠道共生菌群可以抑制小儿过敏性疾病的

发生［27］

。另有研究发现相比于正常小鼠，

无菌小鼠外周血内嗜酸性粒细胞和血清IgE 的水平都显著升高［28］

。此外，

肠道菌群还可直接作用于肠黏膜内B 细胞，并通过激活其上的MYD88来限制B 细胞内

IgE 的类别转换，达到抑制过敏反应的作用［28］

。3

展

望

肠道微生态系统与肠道黏膜免疫之间的相互

作用机制十分复杂，至今仍未完全阐明，深入了解两者之间的关系将有助于我们认识许多免疫性疾病的发生发展过程，对探究病因和研究治疗方法具有重要意义。近年来，相关研究已取得一定成果，肠道微生态系统与肠道黏膜免疫之间的相互作用机制已被部分揭示，但还有很多重要问题没有解决，如肠道微生态系统失衡的免疫机制到底是什么？肠黏膜免疫系统对肠道正常菌群产生免疫耐受的机制是什么？通过移植菌群来纠正肠道微生态系统失衡的方式是否能起到治疗IBD等肠道相关免疫性疾病的作用？随着人类对肠道微生态系统的重视，以及检测技术的不断更新，对于肠道微生态系统的研究也将快速发展。阐明肠道微生态系统与肠黏膜免疫之间的关系将对肠道疾病的预防和治疗提供可靠的理论基础。

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（收稿日期：2014-01-16；修回日期：2014-02-28）

（责任编辑：左琦;英文编辑：张龙江）