201105原料药工艺变更上海

无菌原料药生产工艺验证方案

目录 1 概述 (1) 2 验证目的 (1) 3 适用范围 (1) 4 职责 (1) 5 验证人员 (1) 6 验证要求 (1) 7 验证工艺 (2) 8 工艺描述 (2) 9 取样计划及可接受标准 (5) 10 验证过程 (6) 11 验证结果与评价 (8) 12 偏差 (10) 13 稳定性试验 (10) 14 再验证 (10)

1概述 1.1产品描述 1.2公司生产的*****为无菌原料药，其工艺验证主要为工艺过程的验证，包括精制结晶、过滤洗涤烘干、包装和无菌生产验证，以及不溶性颗粒的控制。 1.3验证采用同步验证，取连续三批试生产批的数据利用制图（或表）统计分析方法进行数据分析。 1.4本验证是在厂房设施验证、设备验证、设备清洗验证、工艺用水验证、无菌生产验证已完成的基础上进行的。 2验证目的通过验证证明*****无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。 3适用范围适用于公司*****无菌原料药生产工艺的验证 4职责 4.1生产技术部负责验证方案和验证报告的起草、生产计划的安排（包括与各部门的协调）。 4.2生产车间负责生产的进行和批生产记录的填写。 4.3质量管理部负责检验方法的验证和中间过程、产品的检测。 4.4验证工作组负责验证方案和验证报告的审核和批准。 5验证人员 6 6.1所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准规定的所有项目 6.2

6.3 品分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3为B；中间的1/3为M，末了的1/3为E。 6.3.1验证时的取样除常规取样点外，还必须增加额外的取样点。 6.3.2每个部位的样品，必须单独测试有关项目。 7验证工艺 8 8.1工艺流程图及工序管理点 8.1.1工艺流程图

化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制

化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制发表时间：2020-01-03T14:04:48.230Z 来源：《中国医学人文》(学术版)2019年第12期作者：马佳威李雅超何伟平傅鹏飞高铭豪 [导读] 从源头上进行合理选择与控制，最终提高原料药物的质量。杭州森泽医药科技有限公司 311401 【摘要】在当前的生产生活中药品得到了广泛的应用，且目前市面上大部分的药品均为化学合成原料药，起始物料作为原料药生产源头，其质量会直接影响到药品质量与功能。现阶段，我国国内原料药的生产企业未加强对于起始物料选择以及控制，是当前药品申报与生产活动关键缺陷，除了对药品的生产质量造成了影响，同时还在一定程度上对药物生产效率造成影响，因而为了确保化学合成原料药的高质量，就必须加强对起始物料的选择与控制。鉴于此，本文首先从起始物料对于化学合成原料药的影响以及存在的问题进行简要分析，并在此基础上探讨从制度、技术、设备以及供应商监管四个方面加强对于起始物料选择及控制，从源头上进行合理选择与控制，最终提高原料药物的质量。【关键词】起始物料；化学合成原料药；申报过程；选择与控制原料药中的起始物料主要指的是经过化学反应后成为原料药重要结合片段的中间体、原材料或者原料药等，因起始物料属于化学合成原料药物的源头，因而其质量会直接影响到原料药质量水平。因此，这就要求在原料药实际的生产实践过程中，为了能够对加强对药物质量有效控制，就需要科学选择起始物料。从现阶段我国的药厂来看，起始物料选择及控制可能会导致生产风险以及原料药质量风险等多种风险，这些因素均有可能造成原料药质量与生产效率的降低，同时对生产效益造成影响。企业在申报过程中也逐渐暴露了其问题与缺陷，在相关的研究调查中表明，在十大常见的申报问题中有七条问题均与起始物料具有相关性。因此，站在药物质量与企业未来发展角度上，必须要解决起始物料相关问题，以提高企业的经济效益与社会效益。 1 起始物料对于化学合成原料药的影响其一，原料药质量，因起始物料与药物质量具有直接影响，一旦起始物料出现任何问题均会影响到成品。其二，原料药生产过程，不同起始物料具有不同生产工艺，若起始物料存在问题则会极大增加工艺应用风险。 2 起始物料存在的问题 2.1 随意省略或缩减合成步骤随着安全环保要求的提高，作为原料药企业而言，在实际产生过程中会尝试着尽可能地将原有合成工艺予以简化，通常是利用外购中间体的方式将高污染以及高危工艺步骤转移至监管要求低的化工企业，进而来实现减少三废排放的目的。这一措施会显著地降低起始物料工艺的受控程度，进而增加质量风险。 2.2 缺乏上游供应商监管制药与化工企业从整体角度来看，其质量管理之间差距较大，主要体现在化工企业在生产实践过程中并不需建立质量管理体系，同时其所使用的一系列检验仪器对于审计追踪功能也未做出强制要求，这一状况便会使其难以追踪产品质量的根本原因。除此之外，一部分产品所采取的共线生产中，并未有效验证其生产设备清洁方法及其效果，因而可能会面临交叉污染，最终影响到多批次产品的质量。除此之外，若当起始物料的供应商为海外公司时，则会更加缺乏对于上游产品的质量监管力度。 2.3 缺乏充分研究起始物料多为化工中间体，仅有少部分采用于专供药用定制产品，因而便导致大部分的起始物料仅仅只能符合化工行业的质量标准，远远低于制药行业的相关要求，一部分供应商对于起始物料所采用的检验方法缺乏科学性与可靠性。同时我国国内对于市售原料药的申报资料过程中的起始物料研究缺乏，加上国内外对于药品的注册法规存在一定差异，进而导致一部分的原料药缺乏严格的限制。 3 解决措施 3.1 科学合理应用先进技术与方法先进技术：①信息管理技术。通过数据库技术构建一个完整数据库，按照类别登记所有的起始原料，根据起始物料名称等搜集相关资料，从而进行物料筛选，剔除不合格物料。②网络技术。应用网络技术可迅速传递起始物料的相关信息，从而实现起始物料的科学选择。先进方法：①经验累积法，采用起始物料选择经验进行选择与判断，将不合格物料进行剔除。②大数据分析法，通过大数据分析技术来检查物料的合格性。③对比分析法，以此来对不同物料的优劣性进行判断与选择。 3.2 增强上下游工艺沟通原料药生产企业可根据起始物料合成工艺设计以及原料药质量研究等防伪来对内控标准予以科学合理的制定合理。对于起始物料的生产企业而言，其可通过原料药企业所反馈的起始物料质量水平对工艺参数进行适当地调整。通过上下游工艺的沟通来加强起始物料质量的控制，优化工艺，提高产品质量。 3.3 建立健全选择与控制制度第一，责任制度。执行责任人签字追踪制度，也就是说对于起始物料选择及控制需由专人负责，物料交接时需由负责人签字，物料流转中所有经手人员均需签字，明确责任问题。第二，监督制度。通过监督制度来实现对物料选择与控制的动态化监督，避免过程疏漏，进而确保质量得以保证。 3.4 合理选用相关设备第一，加强设备选择。明确设备的生产厂家、规格参数以及适用范围等相关资料，在生产实践中合理选择相关设备。第二，设备校准，测试时校准相关设备，以此来确保设备的标准型与规范性，进而提高设备可靠性。对于起始物料的选择与控制，通过设备作为支持可显著提升其控制质量，有效隔离不符合要求的起始物料，确保成品质量。结束语综上所述，在化学合成原料药的生产实践中起始物料质量具有至关重要的作用，因而对于起始物料选择及控制会直接影响到产品的最

关于原料药合成路线长短的考虑

关于原料药合成路线长短的考虑审评四部黄晓龙近年来，随着对原料药生产厂实施GMP认证以及法规对生产工艺与申报工艺一致性的要求，各方面对原料药的生产与质量要求越来越严。而另一方面，国内各种小型化工厂或公司看准时机纷纷生产一些与原料药合成相关的中间体或原料药粗品，销售给原料药生产厂。因此，部分原料药生产厂为降低GMP管理与生产的成本，改用外购中间体甚至是原料药粗品作为起始原料，缩短合成路线的事情时有发生。具体有以下一些情况：1）将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；2）购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备；3）委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。对此类情况，究竟应当如何考虑？下面仅从技术的角度谈几点个人看法，以供有关各方在决策时参考。首先，我们应当认识到：对药品质量的管理与控制不能仅停留在对终产品的质量检测上，而需要对药品的生产、流通等各环节进行全程的监管，才能有效地保证患者能用上质量可控的药品。这也是国内外对药品实行GMP、GSP等管理的主要原因。对于原料药的管理也同样如此，原料药生产厂只有切实按照GMP的要求组织对原料药的生产，才可能得到质量稳定可控的原料药，这也是原料药不同于一般化工产品的关键所在。其次，按照GMP的要求生产出来的药用中间体或粗品，其各方面（如生产环境、对有毒溶剂与试剂的使用、药检部门的有效监管等）的要求与一般的化工产品有着本质的区别，质量也更有保证，不会掺杂对身体有害的杂质。其三，原料药生产厂很难准确了解外购的中间体或粗品的生产过程，对其中可能含有的工艺杂质与残留溶剂难以把握，这样就导致在后续的工艺过程中很难采取针对性的措施加以纯化，并在原料药的质量研究与标准中进行分析与控制，从而给药品的安全性带来隐患。并且这些中间体或粗品的生产厂在今后的生产过程中，很可能会对生产工艺进行变更，如不及时告知原料药生产厂，则很难对此种变更可能对质量的影响进行及时有效的研究与控制，从而影响原料药的质量。其四，从合成工艺本身来说，每一步化学反应结束后，一般会根据反应的实际情况，对反应产物作针对性的分离纯化，然后再进行下一步反应。如果外购的中间体或粗品并不是严格按照药品GMP的要求进行生产与质量控制，要想在后续短短的几步工艺中对所有的杂质进行纯化是很困难的，更何况对杂质的概况一无所知时就更是如此。最后，原料药质量标准中的各杂质（包括有机、无机杂质与溶剂残留量等）检查项都是根据具体的生产工艺与质量研究结果确定的，如果外购中间体或粗品的生产工艺发生了改变，而原料药厂又不能及时准确地获知有关信息的话，现行的质量标准就很可能检测不出新引入的工艺杂质。正是基于以上一些考虑，国外药政管理当局在审评原料药的制备工艺资料时，均对其合成路线的长短有所要求。例如，FDA要求合成原料药的反应步数至少应为三步。欧盟要求至少有一步化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。一般而言，合成原料药的制备工艺应该从该药品的主结构开始形成之前的原料开始申报。因此，建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。

原料药生产工艺变更主要研究信息汇总模板

原料药生产工艺变更主要研究信息汇总模板一、品种概述 1.1 同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况。 1.2申报品种获准上市的信息，包括批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。 1.3简述变更事项简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。如在工艺变更的同时有关联变更，应说明关联变更的情况。二、立题合理性根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物的立题合理性进行自我评价。范例：该原料药已在国内外上市多年，并已收载入欧美主流国家药典，安全有效性明确。三、变更内容及变更理由 3.1变更内容和变更原因 3.1.1以文字描述及反应方程式形式给出变更前生产工艺和变更后生产过程。变更前的合成路线及工艺描述如下：变更后的合成路线及工艺描述如下：范例：变更前的生产工艺：以***为起始原料，经以下反应生成***：***与氰化钠和草酸发生加成反应得到***，再在浓硫酸条件下水解生成***，再与戊酰氯发生缩合反应同时环合得到***，再与***发生N-烃基化反应即得***（中间体C4），中间体C4在**催化下与***发生叠氮化反应、最后经盐酸酸化即得***。粗品在丙酮-四氢呋喃（1:2）的结晶体系中重结晶得到精制品。反应方程式如下：变更后的生产工艺：……；（变更结晶溶剂）：粗品在异丙醇-乙酸乙酯（1:4）的结晶体系中重结晶得到精制品。反应方程式如下：

3.1.2以列表的方式提供各步反应的主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及变更原因。列表方式的示例如下：原料药生产工艺变化汇总范例： 3.2 关联变更详细说明关联变更的情况。对于同时存在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主要变更。范例：本次变更生产工艺的同时对本品的质量标准进行了相应的变更，具体变更内容如下：四、变更研究 4.1 变更的合理性评价和风险分析根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析。分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。范例：本次工艺变更的事项之一为结晶溶剂发生变更。由于结晶溶剂的变化，终产品的晶型、粒度、杂质谱类型皆发生了显著变化，对药品质量有显著性影响，风险较高，应加强对晶型、粒度的研究和控制，并重点对变更前后杂质谱的分析比较研究和杂质控制。 4.2变更研究针对变更的事项（工艺路线变更、物料变更、工艺参数变更等）提供相应的

原料药杂质管理规程精讲

1. 目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。 2. 适用范围：本公司生产的原料药产品。 3. 责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。 4. 内容： 4.1杂质的定义及分类 4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。 4.1.2分类： ●按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。（1）有机物质 ①有关物质－起始原料－中间体、副产物－降解产物－聚合物－异构体 ②多晶型杂质（2）无机杂质－无机盐阴离子阳离子

－重金属催化剂－过滤介质、活性炭（3）有机挥发性物质残留溶剂 ●按来源分类：有关物质（反应前体、中间体、副产物、降解产物等）、其它杂质、外来物质。 ●按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。 4.2杂质的检测方法 ●原子吸收分光光度法：检查金属杂质 ●毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两个特定杂质 ●色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法薄层色谱法，作为液相色谱法的补充气相色谱法：检查挥发性杂质 ●热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性） ●拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射 ●生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量） 4.3杂质的控制 4.3.1残留溶剂控制 ●标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查； ●建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法； ●应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解； ●方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰； ●采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。 4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题 ①共出峰干扰 ②热降解干扰 ③基质效应的影响 ④药品溶解性的影响

化药原料药CTD S

附件2 化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求一、目录原料药基本信息药品名称结构理化性质生产信息生产商生产工艺和过程控制物料控制关键步骤和中间体的控制工艺验证和评价生产工艺的开发

特性鉴定结构和理化性质杂质原料药的质量控制质量标准分析方法分析方法的验证批检验报告质量标准制定依据对照品包装材料和容器稳定性稳定性总结上市后稳定性承诺和稳定性方案稳定性数据二、申报资料正文及撰写要求

基本信息药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。理化性质提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料。生产信息生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所

用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式，并明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法。（2）工艺描述：以目前生产的最大批量为例，按工艺流程来详细描述各步工艺操作。列明各反应的设备、物料的投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、反应进程控制方法与指标、后处理方式、分离纯化的详细过程、各中间体的重量与收率，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。（3）生产设备：列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等，并说明与现有最大的生产批量的匹配性。如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致，应提供相应的放大研究与验证的试验依据，以证明在实际生产线上能采用工艺验证报告或空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的原料药。（4）说明大生产的拟定批量范围，如拟定的大生产的批量范围超出了目前生产的最大批量，应提供充分的放大研究与验证的依据。物料控制按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。示例如下：

原料药工艺流程图和质量控制要点(1)

原料药工艺流程图和质量控制要点(1) ******片工艺规程分发单位

目录主题内容 (3) 适用范畴 (3) 引用标准 (3) 职责 (3) 产品概述 (3) 工艺流程图 (5) 处方和依据 (6) 原药材的整理炮制 (6) 操作过程及工艺条件 (8)

工艺卫生 (12) 质量监控 (13) 原辅料、中间体、成品、包装材料的质量标准和检验方法 (14) 物料平稳 (26) 技术经济指标的运算及原料、辅料、包装材料消耗定额 (26) 技术安全及劳动爱护 (27) 设备 (28) 17. 综合利用和环境爱护 (29) 18. 有关文件 (30) 附录 A 常用理化常数、换算表 (1)

1 主题内容本工艺规程规定了******片生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境爱护等内容。本工艺规程具有技术法规作用。 2 适用范畴本工艺规程适用于******片生产全过程。 3 引用标准《中国药典》2000年版国家药品监督治理局标准（试行）WS-541（Z-078）-2000 《药品生产质量治理规范》1998年(修订) 4 职责编写：生产部、质量部技术治理人员汇审：生产部、质量部及其他有关部门负责人执行：各级生产质量治理人员及操作人员监督治理：QA、生产质量治理人员 5 产品概述 5.1 产品名称 ******片Xiaokeping Pian 5.2 产品特点 5.2.1 性状本品为绿色薄膜衣片，除去包衣后，显棕黄色；气香，味苦。 5.2.2 规格每片重0.55g。 5.2.3 功能与主治益气养阴，清热泻火，益肾缩尿。用于糖尿病。 5.2.4 用法与用量口服。一次6~8片，一日3次，或遵医嘱。 5.2.5 贮藏密闭，防潮。 5.2.6 有效期

原料药工艺流程图和质量控制要点

******片工艺规程分发单位

目录 1.主题内容 (3) 2.适用范围 (3) 3.引用标准 (3) 4.职责 (3) 5.产品概述 (3) 6.工艺流程图 (5) 7.处方和依据 (6) 8.原药材的整理炮制 (6) 9.操作过程及工艺条件 (8) 10.工艺卫生 (12) 11.质量监控 (13) 12.原辅料、中间体、成品、包装材料的质量标准和检验方法 (14) 13.物料平衡 (26) 14.技术经济指标的计算及原料、辅料、包装材料消耗定额 (26) 15.技术安全及劳动保护 (27) 16.设备 (28) 17. 综合利用和环境保护 (29) 18. 相关文件 (30) 附录 A 常用理化常数、换算表 (1)

1 主题内容本工艺规程规定了******片生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境保护等内容。本工艺规程具有技术法规作用。 2 适用范围本工艺规程适用于******片生产全过程。 3 引用标准《中国药典》2000年版国家药品监督管理局标准（试行）WS-541（Z-078）-2000 《药品生产质量管理规范》1998年(修订) 4 职责编写：生产部、质量部技术管理人员汇审：生产部、质量部及其他相关部门负责人审核：生产部经理、质量部经理批准：分管总助执行：各级生产质量管理人员及操作人员监督管理：QA、生产质量管理人员 5 产品概述产品名称 ******片Xiaokeping Pian 产品特点性状本品为绿色薄膜衣片，除去包衣后，显棕黄色；气香，味苦。规格每片重。功能与主治益气养阴，清热泻火，益肾缩尿。用于糖尿病。用法与用量口服。一次6~8片，一日3次，或遵医嘱。贮藏密闭，防潮。

化学药品起始物料选择法律依据

关于化学药品合成工艺起始原料选择的法律依据： 1、2005年CDE颁布的《化学药物原料制备和结构确证研究指导原则》中起始原料的选择原则是：应质量稳定可控，应有来源，标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。 2、2007年 CDE 审评四部黄晓明发表了《对原料药合成路线长短的一些考虑》，其中提到：建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。 3、2008年1月CDE颁布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》第8页本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作。对于变更合成路线的，原则上合成原料药的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。 4、2008年6月 CDE颁布了化学药品技术标准(国食药监注[2008]271号)第3页：对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：（1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的；（2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）；综上所述， CDE对化学合成起始原料和最终产品要求的中心思想是质量稳定可控，对合成工艺的长短需要结合药品实际情况确定： 1、如果起始原料为上市的原料药（GMP），其生产工艺和质量是符合国家药监局相关要求，符合质量稳定可控的要求，注册申报可以一步成盐制的。 2、如果起始原料为化工原料，其质量可能会随着生产工艺的变更而变化，不符合质量稳定可控的要求，注册申报需要进行三步以上的化学反应（具有药理活性的主体化学结构），以使申报企业能够对原料药的质量进行控制，达到质量稳定可控。考虑因素：1、明确原料药生产企业是药品质量的第一责任人，应预见与控制所有的质量风险。 2、对原料药质量的影响程度（如起始原料工艺与结构的复杂性、后续合成路线的长短与杂质

CDE关于原料药制备工艺变更研究需要考虑的问题

原料药制备工艺变更研究需要考虑的问题一、原料药制备工艺在药品生产和研发的地位以及与药品其他方面研究的关系（1）地位原料药是药品的主要组成部分，原料药的制备是药品生产的重要环节，是药品研究和生产的基础。原料药的制备工艺可以给药物的质量研究提供信息。制备工艺可以给质量研究提供杂质信息，质量研究必须基于制备工艺进行，根据制备工艺引入的杂质情况，进行方法专属性的研究，这样的方法才能有效地检出杂质，质量标准也必须根据工艺中可能引入的杂质情况，制订相应的控制项目和限度，质量标准才能有效的控制产品的质量。原料药的制备工艺反映了药物研发水平。有实力、科研水平高的企业，会采用先进技术或试剂，不断的提高工艺水平，降低产品成本、提高收率，提高产品的质量，增加产品的竞争力，反之，采用落后工艺的生产企业会逐步的被市场淘汰，因此，原料药制备工艺水平反映了生产企业的技术水平。（2）关联关系由于原料药的制备工艺与药品研究的基础，原料药的工艺变更不仅仅是简单的变化，和药物研究的其他方面有必然的联系，因此当原料药的制备工艺发生变更必须考虑其他方面的情况。结构研究制备工艺的不同或变更可能引起化合物的结构发生变化，同时会引起异构体的异构化或比例的变化，也会引起原料药的结晶溶剂（种类、数量）发生变化。质量研究和质量标准不同的工艺可以使产品的杂质水平发生变化，或产生新的杂质、或使产品的杂质增加，这些方面的变化会影响产品的质量，也可以使杂质检查的方法发生变化。质量标准也需要调整考察的项目和限度，质量标准也会发生变化。稳定性研究由于不同的工艺会产生不同的杂质，或使产品的晶型、结晶水或结晶溶剂等发生变化，这些变化会引起药物稳定性的变化。

原料药生产GMP流程

GMP车间流程一．物料管理：包括原料，辅料和包装材料，中间产品，成品等；目标：（1）预防污染，混淆和差错；（2）确保储存条件，保证产品质量；（3）防止不合格物料投入使用或成品出厂；（4）控制物料的追溯性，数量，状态和效期；内容：（1）规范购入：药品生产所用物料应符合药品标准，包装材料标准或其他有关规定，不得对药品的质量产生不良影响；药品所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定验收入库；可通过以下措施来保障：供应商的选择和评估，定点采购，按批验收和取样检验；（2）合理储存：物料的储存需按其性质分类贮存，在规定条件下贮存，在规定期限内使用及贮存期的养护 ①分类原则：常温，阴凉，冷藏及低湿等分开；固体，液体原料分开储存；挥发性物料避免污染其他物料；特殊物料按相应规定储存和管理并立明显标志； ②储存条件：温度：冷藏：2~10℃阴凉：20℃以下常温：0~30℃ 相对湿度：一般为45%~75%；特殊要求按规定储存；储存要求：遮光、干燥、密闭、密封、通风等； ③使用期限：物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过三年，期满后复检； ④仓储设施及养护：储存区应有与生产规模相适应的面积和空间，用于存放物料，中间产品，待验品和成品，应能最大限度地减少差错和交叉污染；仓储区要保持清洁和干燥，照明通风及温湿度的控制应符合储存要求并定期监测；（3）控制放行与发放接收：①物料状态与控制：待验：黄色，处于搁置等待状态；合格：绿色，允许使用或被批准放行；不合格：红色，不能使用或不准放行； ②发放和使用：质量管理部门依据物料的购进情况及检验结果确定物料是否被放行，依据生产，包装指令发放，发放领用应复核，及时登记卡，帐，便于追溯，物料的拆零环境应和生产环境相适应，防止污染，做到先进先出，近期先出； ③中间产品的流转：为避免物料在传递的过程中出错，应按规程操作，及时正确标志、发放、接收、认真复核并做好记录； ④成品放行：放行前质量管理部门应对有关记录进行审核，包括配料，称重过程的复核，各生产工序检查记录，仪器设备操作记录，清场记录，中间产品质量检验结果，成品质量检验结果等，符合要求并有审核人签字方可放行；未经审核批准的成品不得发放销售； ⑤特殊物料的管理：成品标签应由专人保管，凭批包装指令发放，按实际需求量领用，标签要计数发放，领用人核对，签名，使用数，残损数及剩余数之和与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应有专人负责计数销毁，标签发放使用销毁应有记录；剧毒品及贵重物品应专人专柜，双人双锁保存；（4）有效追溯：物料，中间产品和成品均要建立系统唯一的编码，以区别于其他所有种类和批次：①物料的编码系统：物料代码：通过物料代码能有效识别物料的种类，具体名称，规格及其标准，根据物料代

原料药生产及控制要点

合成原料药生产过程及控制 1. 合成原料药的生产特点 1.1品种多，更新快； 1.2生产工艺复杂。化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得（习称全合成）或由已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得（习称半合成），一般要经过较多的合成步骤。对于原料药生产，GMP主要是适用于生产中影响成品质量的个关键工艺，主要指精制、烘干、包装等工序 1.3需要原辅材料繁多； 1.4产量一般不太大； 1.5产品质量要求严格； 1.6基本采用间歇生产方式； 1.7其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的； 1.8三废较多。理想的药物合成工艺： ①化学合成途径简易； ②原辅材料易得； ③中间体容易以较纯形式分离出来，质量合乎要求的标准，最好是多步反应连续操作； ④可在易于控制的条件下进行制备，如安全，无毒； ⑤设备条件要求不苛刻； ⑥三废少并且易于治理； ⑦操作简便。经分离。纯化易达到药用标准； ⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。 2.合成原料药生产的关键控制点合成原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。 2.1 反应的关键控制点 2.1.1 反应物浓度 ?反应物浓度增加，一般反应速率增加。 ?反应物浓度太高时，粘度一般会增大，导致搅拌困难，传质效果不好而导致反应速度降低。同时存在操作困难，反应不易控制的问题。 ?一般会选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的反应速度、可操作性及可控性。 2.1.2 物料配比 ?有机反应一般都是可逆反应，所以投料一般不是按反应方程系数比来投料。 ?一般会选择使一种较便宜的原料过量，来提高较贵原料的转化率。 ?不同的物料配比可能导致生成不同的产物，特别是一种原料可以与不同倍数的另一种原料发生反应的情况。 2.1.3 投料顺序 ?不同的投料顺序可能造成不同的反应情况，比如在多种原料能够相互反应的时候，不同的投料顺序会造成不同的反应产物。

化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨

化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨摘要：随着创新药技术的发展，人们对药品的质量要求也在不断提高。近20年来，有关原料药的起始物料选择问题一直是人们关注的焦点。随着ICH Q11指导原则的出台，ICH地区对起始原料的选择逐渐达成一致。相对而言，我国在起始物料选择方面存在许多问题。文章通过国外对起始物料选择的基本原则的分析比较，提出了有关起始物料选择的建议，以期提高原料药的生产质量，进一步完善我国的相关原则。关键词：原料药；起始物料；ICH 前言起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分，监管药品、注册申报原料药和GMP要求的实施都是从起始物料开始的，而我国监管机构重点关注的是原料药的生产过程，对于原料药起始物料选择问题的认识明显滞后。制定完整的起始物料选择的准则有助于规原料药的生产，提高原料药的质量。文章针对我国化学合成原料药申报中起始物料选择的问题进行探讨，旨在提出建议方案，完善相关准则，提高药品生产的质量。 1 起始物料选择的重要性

ICH Q7对起始物料的定义为：起始物料通常具有明确的物理、化学性质和结构，主要用于生产某种原料药并成为该原料药结构中重要组成部分的原材料、中间药或者其他原料药。其可以是商业来源的物料，可以通过商业合同或协议购自一家或多家供应商，也可以由申报者自行生产。自1987年美国FDA发布关于起始物料的指导原则后，欧盟ENA和ICH等监管机关纷纷对起始物料的选择做出要求。近年来，有关起始物料的选择问题一直是全球所关注的要点。起始物料是某原料药的重要组成部分，在对起始物料进行选择时，如果物料本身含有杂质，那么在进行原料药生产过程中，杂质或杂质的转化物也很有可能随之进入后续反应中，从而影响原料药的生产质量；或是起始物料的某些质量属性受到杂质的影响而改变，最后影响原料药的品质。 2 国外对起始物料选择的基本要求 2.1 美国对起始物料选择的基本要求根据1987年和2004年美国FDA的药品评价与研究中心发布的有关起始物料选择的指导原则及相关的参考文献，我们可以看出美国对于起始物料的选择有以下四点基本要求：其一，起始物料必须是所生产的原料药的重要组成成分。其二，申报资料必须包含加工起始物料的工厂地址，如果制造地址是在同一栋建筑进行生产搬迁，或是在制造地址发生的建筑活动则不需要重新申报，否则将根据此类变更进行重新

工艺规程

工艺规程编号：1108·005-00 ××××工艺规程起草人：日期：年月日审核人：日期：年月日批准人：日期：年月日生效日期：药业有限公司

××××工艺规程 1.主题内容 (3) 2.适用范围 (3) 3.职责 (3) 4.产品概述 (3) 5.工艺流程图 (4) 6.依据 (4) 7.操作过程及工艺条件 (4) 8.工艺卫生................................................................................................... 错误！未定义书签。 10.原辅料、中间体、包装材料、成品以及工艺用水的质量标准和检验操作规程编码。 (15) 11.物料平衡 (17) 12.技术经济指标的计算及原料、辅料、包装材料消耗定额 (17) 13.技术安全及劳动保护 (18) 14.劳动组织与单位劳动定额、产品生产周期 (19) 15.设备 (20) 16.综合利用和环境保护 (20) 17.附录 (21)

N N N N NH2 CH 3 CH 3 CH 3 o o o 3 3 O CH 1. 主题内容本标准规定了原料药××××生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生等内容，符合GMP 规范要求。本工艺规程具有技术法规作用。 2. 适用范围本标准适用于原料药××××生产全过程，是各部门共同遵循的技术准则。 3. 职责起草：原料车间主任审核：生产工程部经理、质量部经理批准：质量副总执行批准：QA 主任执行：各级生产质量管理人员及操作人员监督管理：生产质量管理人员 4. 产品概述 4.1. 产品名称 4.1.1. 通用名：×××× 4.1.2. 汉语拼音名： 4.1.3. 英文名： 4.2. 产品概述 4.2.1. 主要成份：本品为×××，分子式：×××，分子量： ×××；分子结构式：按干燥品计算，含×××不得少于98.5%。 4.2.2. 性状：本品为白色或类白色固体。 4.2.3. 类别：抗病毒药。 4.2.4. 包装规格：聚乙烯薄膜袋装， 5kg/袋。 4.2. 5. 贮藏：密封，在冷处保存。

注册申报生产现场检查原料药工艺模板

注册申报生产现场检查原料药工艺模板1.概述 1.1 产品名称通用名称英文名化学名公司名称注册地址生产地址化学结构式: 分子式、分子量: 1.2 理化性质外观性状溶解性 2.原料和包装材料 2.1 原料列表物料名称指标名称限度供应商原料1 原料2 原料3 2.2包装材料规格

说明内包材材质、包装形式及包装规格。 3.化学反应过程和工艺流程图 3.1化学反应方程式3.2 工艺流程图实例: 4、主要生产设备及设备流程图 4.1主要生产设备一览表设备名称规格/型号材质用途主要技术参数设备生产商4.2设备流程图实例:

5、工艺过程描述本次申报工艺验证的批量是。根据生产设施、设备情况,经工艺验证预计最大批次量可能达到。工艺流程共包括五个工序,各工序的主要操作叙述如下: 5.1工序一 5.1.1物料配比:如下表原料名称规格/含量摩尔比投料量备注原料A 原料B 原料C

5.1.2简要操作过程:如下面描述在缩合罐中,投入原料A 100kg,原料B 50kg ,搅拌升温到50℃,保持温度 50~60℃,滴加原料C 1400kg,约1小时加完。50~60℃反应2小时,降温到0℃,离心,80℃以下真空干燥到恒重,得中间体D约85kg。收率约75%。 5.2工序二 5.2.1物料配比 5.2.2简要操作过程 5.3工序三 5.3.1物料配比 5.3.2简要操作过程 5.4工序四 5.4.1物料配比 5.4.2简要操作过程 5.5工序五——精制 5.5.1物料配比 5.5.2简要操作过程 5.6关键工艺参数工序名称工艺参数控制范围备注此表可以提供一个较为粗的参数

申报资料要求不影响药品质量的生产工艺变更

申报资料要求（不影响药品质量的生产工艺变更）一、申报资料内容（一）申请表国产药品、进口药品及港澳台医药产品分别提供相应的注册—（补充）申请表。（二）药品批准证明文件及其附件的复印件包括药品注册批件及其附件、药品注册证、已取得的《药品补充申请批件》及其附件、《审批意见通知件》、备案情况公示相关文件、尚处于审批期间的相关补充申请的受理通知书/签收单复印件。进口药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品工艺变更的证明文件及其中文译本。（三）证明性文件包括《药品生产许可证》及其变更记录页复印件、营业执照复印件、《药品GMP证书》复印件。（四）药学研究资料包括制剂的药品处方、药品生产工艺及变更评估资料。药品处方应包括活性成分或中药药味、辅料的种类和数量，写明按1000制剂单位的理论处方量、上市生产批量，以及实际过量（减量）投料的情况和理由。辅料包括着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、包衣剂（应明确规格型号）、空心

胶囊、pH调节剂、制剂过程中去除的溶剂（如乙醇等，纯化水除外）等。除了pH调节剂和中药处方中必须通过调节用量达到片重规格的特定辅料以外，均应注明辅料的具体处方量或经验证的处方量范围。生产工艺应包括工艺流程图和工艺过程描述。原注册申报的工艺过于简单或关键信息不够明确的，应当在备案申报资料中将关键信息补充完整。工艺流程图应明确物料及投料批量、各工艺步骤的具体操作过程、关键工艺参数及生产过程监测、中间体质控、主要设备名称及型号、洁净背景等主要信息。工艺过程描述应包括从物料准备到完成成品包装的完整生产过程，详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品；应明确每个单元操作，按单元操作过程描述工艺，明确投料量或投料比、操作流程、各主要工序的关键工艺参数及范围、主要设备和材料类型、中间过程的取样和主要质量控制要求（包括中间体检验的检测项目及限度），并注明经验证的生产规模和收率范围。生产工艺中如用到特殊仪器设备、操作方法、检验检查方法及其他过程控制要求的，应明确阐述、说明。原料药的生产工艺描述应明确起始物料来源、规格和标准、批量、各步骤物料（包括起始物料、溶剂、催化剂、气体等）用量/配比/浓度、加料顺序、加料速度、温度、压力、