原发性肝癌肿瘤标志物对疗效、转移和预后评估的研究进展
原发性肝癌诊疗规范2018年
原发性肝癌诊疗规范2017 原发性肝癌主要包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）及HCC-ICC混合型三种不同病理类型，三者发病机制、生物学行为、组织学形态及therapy、预后等方面差异较大。肝细胞癌占到85-90%，本规范中的肝癌指肝细胞癌。 1 筛查 1.1 辅检 ①超声检查：略； ②CT：常规使用CT平扫+增强，检出及诊断小肝癌能力总体略逊于MRI。更多用于肝癌局部治疗的疗效评价，特别是经肝动脉化疗栓塞（TACE）后碘油沉积观察有优势。 ③MRI：常规采用平扫+增强扫描，系临床肝癌检出、诊断、疗效评价的常用影像技术。 （“快进快出”是肝癌CT/MRI扫描的诊断特点。） ④DSA：侵入性创伤性操作，多用于肝癌局部治疗或急性肝癌破裂出血治疗等。 ⑤正电子发射计算机断层成像（PET/CT）：优势在于：1、对肿瘤分期，可全面评价淋巴结转移及远处器官的转移；2、再分期：可准确显示解剖结构发生变化后或解剖结构复杂部位的复发转移灶；3、疗效评价：更敏感、准确；4、指导放疗生物靶区的勾画、穿刺活检部位；5、评价肿瘤的恶性程度及预后。 ⑥肝穿刺活检：1、具有典型肝癌影像学特征的占位性病变、符合肝癌临床诊断标准的病人，通常不需要以诊断为目的的肝穿刺活检。2、缺乏典型肝癌影像学特征的占位性病变，肝穿刺活检可获得病理诊断，意义重要。 1.2 肝癌的血清学分子标记物 AFP是当前诊断肝癌常用而重要的方法。诊断标准：AFP≥400ug/L，排除慢性/活动性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢胚胎源性肿瘤及怀孕等。 约30%肝癌病人AFP水平正常，检测甲胎蛋白异质体，有助于提高诊断率。 其他：α-L-岩皂苷酶、异常凝血酶原等。 1.3 肝癌的病理学诊断 免疫组化检查： 常用的肝细胞性标志物有：Hep Par-1、GPC-3、CD10、Arg-1及GS等； 常用的胆管细胞标志物有：CK7、CK19、MUC-1等。 余略。 2 诊断 2.1 乙型肝炎或丙型肝炎，或任何原因引起肝硬化者，至少每隔6个月行一次超声检查及AFP检测，发现： ①肝内直径≤2cm结节，动态增强MRI、动态增强CT、超声造影及普美显动态增强MRI四项检查中，至少两项显示有动脉期病灶明显强化、门脉或延迟期强化下降的“快进快出”典型特征，则可作出肝癌的临床诊断； ②肝内直径＞2cm的结节，上述四种影像学检查中只要有一项典型的肝癌特征，即可诊断为肝癌。 2.2 乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，随访发现： ①肝内直径≤2cm结节，若上述四种影像学检查中无或只有一项检查有典型的肝癌特征，可进行肝穿刺活检，或每2-3个月密切的影像学随访以确立诊断；
抗肿瘤转移机制的实验方法学研究进展
抗肿瘤转移机制的实验方法学研究进展肿瘤转移是是恶性肿瘤的一个重要表现，是指肿瘤细胞从原发部位侵入血管、淋巴管或体腔，在新的部位由于血管生成而继续生长，从而形成与原发瘤相同类型肿瘤的过程。主要经淋巴管、血道转移，它的出现往往标志着预后不良，大多数的癌症患者死亡与肿瘤转移密切相关[1]。肿瘤转移是一个多阶段的复杂过程，大体归纳如下：即机体内原发部位的肿瘤细胞在生长过程中细胞内部的骨架发生重排、变形，从而脱落侵入细胞外基质（ECM ），酶解ECM 进入循环系统，在循环系统释放的血管生成因子与内皮细胞特异性受体结合后，生成新的血管，瘤细胞在血管构建的“骨架”上增殖，形成一个新的癌巢，再脱离出循环系统，在机体某个点定居下来，并逐渐增殖成长为一个新的肿瘤瘤块的一系列过程。如果肿瘤细胞反复转移，后果则相当的严重。这是目前肿瘤难治的一个主要原因，所以研究抗肿瘤药物抗肿瘤转移的机制，从而筛选、开发出新的能促进机体抗肿瘤转移的药物是非常重要的。 抗肿瘤转移机制的药理实验方法主要涉及到以下几个方面： 1. 建立肿瘤转移的动物模型一般以大鼠、裸鼠为常用动物模型。将目标瘤细胞如SGC-7901 胃癌细胞株、S180肝癌细胞株等置于含10%小牛血清的RPMI-1640培养基中，培养箱条件为37 C, 5%CO2进行细胞培养，0.1%胰酶消化传代后制备细胞悬液，之后将细胞悬液以皮下注射或腹腔注射的方式，将肿瘤移植入动物体内。黄挺[2]等人采用皮 下接种W256 癌肉瘤的方法建立了Wistar 大鼠的肝癌转移模型；魏锦来[3]通过腋下接种SGC-7901 细胞悬液的方式建立了裸鼠的胃癌原位移植瘤动物模型。此外还有尾静脉注射、裸鼠脑部右尾状核注射人肿瘤组织制备的细胞悬液等方式接种。现阶段裸鼠的应用对于肿瘤方面的研究更有意义，因为裸鼠体表无毛，其先天性缺乏T 淋巴细胞，免疫功能低于别的实验动物，更容易进行异种肿瘤的移植。而大鼠由于价格相对便宜而应用较为广泛。此外也可用C57BL/6 小鼠等动物建立动物模型。均应在无菌条件下进行造模，以免细菌等微生物产生污染。 2. 观察转移情况 肿瘤转移的动物模型建立以后，需对动物进行分组实验研究。一般分为空白对照组、药物组、阳性药对照组等。薛晓红等人在进行乳宁冲剂及其拆方对裸鼠移植瘤肺转移的抑制作用及机制时[4]，将裸鼠分为6组，每组8 只，7 周后处死裸鼠，取出原发部位肿瘤和肺，分别称重、检测原发部位肿瘤体积和肺部肿瘤转移情况。观察转移情况的方法是：将
五个不同预后评估系统预测进展肝癌生存率研究
·147·中华普通外科学文献（电子版）2013年4月第7卷第2期Chin Arch Gen Surg（Electronic Edition)，April 2013，Vol 7，No.2 ·循证医学· 五个不同预后评估系统预测进展肝癌生存率研究 陈展洪 魏丽 李星 钟翔 邢艳芳 林曲 董敏 温景芸 吴祥元 DOI：10.3877/cma.j.issn.1647-0793.2013.02.017 基金项目：广东省科技计划项目（2009B060700024，2011B031800076） 作者单位：510630广州，中山大学附属第三医院肿瘤内科（陈展洪、魏丽、李星、钟翔、林曲、董敏、温景芸、吴祥元）；广州医学院第三附属医院肾内科（邢艳芳） 通讯作者：吴祥元，Email: wuxiangy@https://www.360docs.net/doc/a28206538.html, 【摘要】 目的 探讨CLIP、NCCN、JIS、TOKYO、MELD 5个预后评估系统对晚期肝细胞肝癌患者3月生存率、6月生存率和总生存率的预测价值。 方法 回顾性研究2008年9月至2010年5月253例进展期肝癌患者，使用CLIP、NCCN、JIS、TOKYO、MELD 5个不同的预后评估系统对进展期肝癌患者初次诊断时进行评分，并进行随访。应用接受者工作特征（ROC）曲线分析每个预后评估系统，评价各个预后评估系统对3月生存率、6月生存率预测的特异度及灵敏度的预测价值。应用Kaplan-Meier 生存曲线和Log-rank 检验比较各个预后评估系统的晚期肝癌总生存率，应用似然比检验（LRT）评价各个预后评估系统对晚期肝癌总生存率的预测价值。结果在预测3月生存率时，CLIP、JIS 及TOKYO 评分系统对于3月生存率的预后价值相似。CLIP 的A 值与MELD、TNM 对比差异有显著的统计学意义（均P < 0.05）。在预测6月生存率时CLIP、JIS 及Tokyo 评分系统对于6月生存率的预后价值相似。CLIP 的A 值与JIS、TOKYO、TNM、MELD 比较差异有显著的统计学意义（均P < 0.05）。LRT 检验发现CLIP 的预测总生存率能力最好。结论 CLIP 对晚期肝癌3月生存率、6月生存率及总生存率预测的能力最好。 【关键词】 进展期肝癌；3月生存率；6月生存率；意大利肝癌项目 Prognostic assessment of five scoring systems for survival rate of advanced hepatocellular carcinoma CHEN Zhan-Hong *, WEI Li, LI Xing, ZHONG Xiang, XING Yan-fang, LIN Qu, DONG Min, WEN Jing-yun, WU Xiang-Yuan. *Department of Medical Oncology, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, China Corresponding author: WU Xiang-yuan, Email:wuxiangy@https://www.360docs.net/doc/a28206538.html, 【Abstract】 Objective To evaluated the value of five current prognostic scoring systems, i.e. CLIP(Cancer of the Liver Italian Program), TNM, JIS(Japanese integrated score), TOKYO, MELD(model for end-stage liver disease) in predicting the 3-month mortality, 6-month mortality and overall survival for advanced liver cancer patients. Methods Data of 253 patients were collected. They were classified according to CLIP, TNM, JIS, TOKYO and MELD scoring systems respectively at their first diagnosis and were followed up afterwards. Relative operating characteristic (ROC) curve analysis and The Delong. et al test was used to compare A (Area under curve) of ROC curve, in order to evaluate the sensitivity and specificity of 3-month mortality and 6-month mortality predicting value of different scoring systems. Kaplan-Meier survival curve and log-rank test were used to compare the advanced HCC 's overall survival rate of different scoring systems, and likelihood ratio test (LRT) was used to evaluate different scoring systems ' predicting value of advanced HCC 's overall survival. Results For 3-month mortality, the prognostic values in predicting 3-month mortality of CLIP, JIS and Tokyo were similar. A of CLIP was significantly higher than
大体肿瘤体积评估原发性肝癌放疗预后的价值及其截断值的获取
《中国癌症杂志》2010年第20卷第10期 CHINA ONCOLOGY 2010 Vol.20 No.10775大体肿瘤体积评估原发性肝癌放疗预后 的价值及其截断值的获取 ［摘要］ 背景与目的：大体肿瘤体积(gross tumor volume，GTV)是原发性肝癌(primary liver carcinoma，PLC)放射治疗的预后因素，但其对肝癌放射治疗的预后价值有待进一步研究确立。本研究旨在探讨GTV和最大肿瘤直径(greatest tumor diameter，GTD)预测PLC放射治疗后生存时间的价值。方法：回顾性分析2000年1月—2006年12月间广西医科大学附属肿瘤医院收治的102例行放射治疗的Child-Pugh A级PLC患者资料。生存情况的单因素分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验，多因素分析采用Cox比例风险回归模型；Spearman相关分析研究GTV、GTD与全肝体积间的相关性；受试者工作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲线评估GTV、GTD预测Child-Pugh A级的PLC放射治疗后2年内死亡的准确性并在两者之间进行比较。结果：单因素分析提示UICC/AJCC T分期、门静脉癌栓(portal vein tumor thrombi，PVTT)、GTV、GTD影响预后；Cox回归分析提示GTV是独立的预后因子。GTV与全肝体积呈正相关(r=0.632，P<0.01)，GTD与全肝体积呈正相关(r=0.432，P<0.01)。GTV、GTD预测Child-Pugh A级的PLC放射治疗后2年内死亡率的ROC曲线下面积分别为0.810和0.710；GTV的最佳判断界值为251.5 cm3，敏感度和特异度分别为83.64%和 72.34%；GTD的最佳判断界值为7.75 cm，灵敏度和特异度分别为72.72%和65.96%。两者曲线下面积之间差异有 统计学意义(P=0.016)。GTV≤251.5 cm3共43例，GTV>251.5 cm3共59例，2年生存率分别为74.5%和22.4%，差异有统计学意义(P<0.01)。GTD≤7.75 cm共46例，GTD>7.75 cm共56例，2年生存率分别为62.6%和27.9%，差异有统计学意义(P<0.01)。结论：GTV是独立预后因素，是简单有效的评价PLC放射治疗预后的指标。GTV和GTD判断预后的价值的能力差异有统计学意义，GTV判断预后的价值优于GTD。 ［关键词］ 原发性肝癌； 大体肿瘤体积； 放疗； 预后； 受试者工作特征曲线 中图分类号：R730.7；R735.7 文献标识码：A 文章编号：1007-3639(2010)10-0775-07 The value of gross tumor volume in predicting the prognosis of primary liver carcinoma patients treated with radiotherapy and acquisition of cut-off value LI Ye-fei,LIANG Shi-xiong,HUANG Hua-zhong,ZHU Xiao-dong,CHEN Long(Department of Radiation Oncology, Cancer Hospital, Guangxi Medical University, Nanning Guangxi 530021, China) Correspondence to：LIANG Shi-xiong E-mail：shixliang@https://www.360docs.net/doc/a28206538.html, ［Abstract］ Background and purpose：Gross tumor volume (GTV) should be an independent prognostic factor affecting patients survival. However, the value of GTV in predicting the prognosis remains to be established. This study evaluated the prognostic significance of GTV and the greatest tumor diameter (GTD) in patients with Child-Pugh A primary liver carcinoma (PLC) who had been treated with radiotherapy.Methods：Having been treated with radiotherapy, 102 Child-Pugh A PLC patients were enrolled in the Cancer Hospital of Guangxi Medical University from January of 2000 to December of 2006. Survival was determined through the Kaplan-Meier method and differences were assessed using the Log-rank test. Multivariate analysis was performed using the Cox proportional hazard regression model. The Spearman correlation analysis was used to determine the correlation coefficient. The predictive accuracy of GTV in determining the death of patients within 2 postoperative years was determined using the receiver operator characteristic curve(ROC) and was compared with the GTD. Results：Univariate analysis showed that the UICC/ AJCC T stage, portal vein tumor thrombi (PVTT), GTD and GTV significantly influences the survival time of patients with PLC. Multivariate analysis showed that the GTV was a major independent prognostic factor for the patients 基金项目：广西自然科学基金资助项目(No：0728198)。 通讯作者：梁世雄 E-mail:shixliang@https://www.360docs.net/doc/a28206538.html,
肿瘤转移的分子机制研究进展
肿瘤转移是恶性肿瘤生物学特征之一!也是肿瘤临床治疗的难题"肿瘤转移是癌细胞与宿主细胞相互作用的连续复杂过程"首先’原发肿瘤细胞从原部位脱落’侵入细胞外基质()*+,与基底膜(-+,中大分子蛋白黏附"其次’激活细胞合成并分泌各种降解酶类’降解-+及)*+’穿过脉管壁进入循环系统’在循环中逃避免疫系统攻击’最后穿过脉管’外渗达继发部位形成克隆’增殖形成转移灶./0"现就其主要方面综述如下# /细胞运动机制与转移 肿瘤细胞的迁移由运动因子启动"运动因子与受体结合后通过信息传导而引发癌细胞的运动.!0"影响细胞运动及生长的因子有#!肝细胞生长因子1分散因子$234154%#目前的实验研究发现’234154在许多肿瘤尤其在侵袭和转移表型中均有较高水平的表达&例如’在多形性神经胶质母细胞瘤细胞中234154及编码其受体的基因+67表达水平高’尤以其侵袭边缘为明显’而在恶性程度较低的星形胶质瘤中234154表达则较低.&0&"自分泌运动因子$8+4%#8+4与细胞膜上的8+49结合可促使8+49磷酸化’从而激活一种百日咳毒素敏感的!蛋白’刺激肌醇代谢’促进癌细胞的运动&肿瘤细胞转移除了需要具备细胞运动能力外’还需要对基底膜进行降解&组织蛋白酶"是一种半胱氨酸蛋白酶’与基底膜的降解密切相关.#0& !细胞黏附机制与转移 !"#同质型黏附 同质型黏附:)#;<=>6?@A$;<76A@A复合体结构的完整性对黏附功能的发挥有重要的意义&)34和B34##通过)34受体可使)#;<=>6?@A和$#;<76A@A磷酸化导致复合体解体!影响 肿瘤转移的分子机制研究进展 佟玲’王文萍’邢玉庆(辽宁中医学院’辽宁沈阳$$%%&!, 摘要!肿瘤转移是临床肿瘤病人死亡的最主要原因之一&目前对其研究较多的是有关其分子机制方面’肿瘤转移是一个多阶段复杂的过程’其中包括肿瘤细胞的脱落’迁移’黏附’生长等’每一阶段都受着不同因素的影响和调控"全文介绍近年来此领域的研究进展" 关键词!肿瘤转移(运动(黏附(降解 中图分类号!9C&D&C文献标识码!8文章编号!/EC/D/C%F(!%%#,%&D%$GHD%& 96I6J?KL?6II KM+KN6;ON6P
肝癌详细分期及分析
综述 原发性肝癌的分期方法及比较 介绍： 原发性肝癌是成人肝脏最常见的原发性恶性肿瘤，在世界范围内位于全部恶性肿瘤的第五位，占与肿瘤有关的死因的第三位⑴。在欧洲和美国，肝癌发病率逐年上升，预计在20年内可能达到目前日本的水平⑵。中国是原发性肝癌的高发区，全世界一半以上肝癌病例发生在中国，肝癌死亡率自1995年上升到恶性肿瘤的第二位⑶。肝癌的发病原因是多方面的，肝硬化和慢性肝炎是最主要的因素。近几年来，肝癌诊断技术及治疗水平有了较大的进步，对高危人群的随访发现了更多的早期患者。但是，对肝癌的早期诊断依然是个巨大的挑战，肿瘤确诊时仅仅只有20－30％的切除率，术后的5年生存率30－50％（4）。对于进展期、晚 期肿瘤和因肝功能原因不能手术的患者，最近也发展出一些新的治疗措施，如PEI（经皮酒精注射）、微波治疗、激光治疗、冷冻治疗、TACE（经动脉化疗栓塞）等等，对这些治疗措施疗效的评价也正在进行之中。 肿瘤的分期是肿瘤及患者的重要特征之一，和其他特征如原发肿瘤部位、肿瘤的组织细胞形态、分化情况、生长速度、患者的免疫状态、年龄、有无合并症等一样重要，应该对每一个患者进行彻底地分期⑸。它有助于对患者的预后进行预测，有助于治疗方式的选择，有助于在不同单位之间进行资料交流和比较，它还能在前瞻性的、随机对照的临床试验中将患者分组来评估某种治疗方式的作用（5，6）。许多肿瘤都有良好的、被广泛接受的分期方法，但是对于原发性肝癌来说，情况却较为复杂。这是由于原发性肝癌患者的预后不仅仅与肿瘤有关，还与肝脏的功能状态有关。世界各地原发性肝癌病因的流行病学资料不同，肝脏合并病变各异，诊断水平及治疗水平也不一样，出现了许多不同的肝癌分期方法（5－17）。但是没有一个公认的、最好的分期方法。 本文比较了目前国际上的几种肝癌分期方法，分析了各自的优缺点，阐明了目前临床对一个好的、广泛接受的分期方法需要的迫切性，并对未来相关研究的可能方向进行展望。 原发性肝癌的分期方法： 下面共分析了11种肝癌分期方法,我们将按照其发表时间顺序分别予以介绍。对于经过多次改进的分期方法，我们参考其最新版本发表时间为标准。 1、Okuda 分期： 肝癌的Okuda分期法是由Okuda等于1985年（7）提出（见Table 1）。它是 目前应用最为广泛的、也是第1个将肿瘤情况与肝脏功能结合在一起的评分方法，它更是目前唯一一个提供了未加干预措施的各期肝癌患者生存期资料的评分方法。其stageⅠ、stageⅡ及stageⅢ期未经治疗平均生存时间分别是8.3、2.0和0.7个月（7）。Okuda评分法一直被广泛地应用，研究表明即便加上各种治疗 措施的影响，它也能有效地评估不同分期病人的预后，以至于目前各种评分方法提出及推广时均将其作为对照（6、9、10、13、14），甚至有的评分法直接将 其作为评分参数之一（11）。但是由于受当时对肝癌认识水平的影响，Okuda 评分法没有纳入一些重要的与预后有关的因素，如血管的侵犯、肿瘤的数目等等；它对肿瘤侵及范围的确定有些过大；总胆红素3mg/dl的标准也过高（18）。因此，Okuda评分对于早期肝癌的鉴别能力较差，难以将之与进展期肝癌区别开来。当前随着对肝癌高危人群随访加强及诊断水平的提高，许多肝癌在早期得到确诊，Okuda评分显得有些过时，难以满足临床需要，这也是目前出现多种分期方法的
肝癌患者免疫状况与预后的关系
肝癌患者免疫状况与预后的关系 发表时间：2014-08-18T13:54:38.013Z 来源：《医药前沿》2014年第18期供稿作者：吴海丰林嘉瑜[导读] CD4+和CD8+T阳性细胞在癌旁中量显著高于癌巢中的，癌中CD8+T细胞和癌旁CD4+T细胞的数量与肝癌患者的预后呈明显正相关。 吴海丰林嘉瑜 (广东省揭阳市人民医院普外二区 522000) 【摘要】目的：研究肝癌组织和癌旁组织中的T淋巴细胞不同亚群的数量及分布特征，分析他们与病人预后之间的关系。方法：通过免疫组织化学的方法检测肝癌组织和癌旁组织中的T淋巴细胞的不同亚群(CD4+、CD8+T淋巴细胞)的数量及分布特征，分析他们与肝癌患者预后的关系。结果：原发性肝细胞肝癌患者癌中CD4+T和CD8+T细胞的数量均低于癌旁，差别有统计学意义(P＜0.05)。癌中CD8+T细 胞的数量及癌旁CD4+T细胞和患者的预后相关，呈明显正相关，(P＜0.05)，而癌中CD4+、癌旁CD8+、癌中及癌旁CD4+/CD8+和预后均无明显相关(P＞0.05)。结论：CD4+和CD8+T阳性细胞在癌旁中量显著高于癌巢中的，癌中CD8+T细胞和癌旁CD4+T细胞的数量与肝癌患者的预后呈明显正相关。 【关键词】原发性肝癌肿瘤浸润淋巴细胞预后 【中图分类号】R730.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）18-0385-02 近年来，肝癌的发病率在世界范围内都有所上升，在我国更是已经成为恶性肿瘤第2位的杀手。肝癌病人免疫功能低下，特别是局部免疫微环境异常，导致机体免疫防御反应不能有效进行，是肝癌产生免疫逃避、容易转移复发的重要因素。目前关于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）在原发性肝癌微环境中作用及其机制、数量分布状况和患者的临床病理特征的关系研究在国内外较少报道。本实验通过免疫组织化学的方法检测肝癌组织以及癌旁组织中TIL的数量及分布特征，以揭示肝癌组织中TIL在肝癌局部免疫的作用，以及与预后之间的关系，为肝癌免疫治疗提供新的治疗思路。 材料与方法 1 研究对象 30例患者均为揭阳市人民医院住院手术病人，所有标本全部经病理学证实，所有患者术前均未接受任何其它治疗。30例患者中，男23例，女7例。所有患者电话随访至2013年12月31日，随访内容主要是肿瘤复发及生存情况。 2 方法: 组织切片经免疫组化染色后，在40xl0倍下分别计数癌巢和癌旁组织CD4和CD8阳性细胞数量。每个部位随机计数10个视野，取平均数。 3 统计方法: 用SPSS 17.0软件进行统计。用两样本独立T test比较各项指标在癌巢和癌旁中的分布差异，累计生存时间用Kaplan－Meier方法计算，并用log－rank test进行统计。根据TIL各亚群浸润的数量，选择细胞浸润数量的中位数为分界点，分为两组，以此来统计分析细胞浸润的数量的多少与生存时间(预后)的关系。 结果 1 HCC癌巢和癌旁中TIL的数量和分布情况 分别观察了CD4、CD8阳性细胞在癌巢和癌旁的分布情况，阳性细胞胞膜呈棕黄染色，圆形或椭圆型，细胞核大而胞浆少。结果如表3-1。 表3-1 癌中和癌旁CD4、CD8细胞的分布情况 讨论 1 HCC癌巢及癌旁中TIL的数量及分布情况 TIL是指存在于肿瘤间质内以T淋巴细胞为主的一种异质性淋巴细胞群体，是机体淋巴细胞浸入到肿瘤组织内部对肿瘤的抵抗现象，它们的抗肿瘤免疫效应主要是细胞免疫反应[1]。本实验结果发现，癌旁组织中CD4+T和CD8+T细胞数量较癌组织明显增加，差异有显著意义，P值分别为0.027和0.001。该结果提示肝癌组织局部CD4+T和CD8+T细胞数量减少，局部免疫能力下降，改变了组织局部免疫微环境，CD4+T细胞减少，其分泌的细胞因子如IL-2等减少，激活NK细胞、巨噬细胞和CD8+T细胞能力下降，降低了效应细胞的杀伤能力；CD8+T细胞减少，细胞毒作用降低，免疫抑制逐渐加重，免疫监视功能减弱，有利于肿瘤细胞增殖，从而有利于肿瘤的进展、侵袭或转移。这可能由于肝癌患者体内癌细胞分泌一些因子[2]如转化生长因子-β(TGF-β)、血管内皮生长因子(VEGF)、IL-10等免疫抑制因子抑制免疫细胞，这些因子可诱导CD4+细胞和CD8+细胞发生异常。 2 HCC癌巢中TIL的数量及分布情况对预后的影响
抗肿瘤转移药物研究进展
抗肿瘤转移药物研究进展 李劲（中国药房杂志社，重庆市 400042） 癌症是严重威胁人类生命健康的疾病之一,肿瘤转移则是癌症患者死亡的最主要原因〔1〕。某种程度上说，防止肿瘤转移即能控制肿瘤所致的死亡。虽然国内外抗肿瘤转移药物研究的时间、人力、物力投入较多，但还没有一个真正的抗肿瘤转移药物上市。相关研究领域尚缺乏系统、科学的评价手段和方法。鉴于近期在国内有抗肿瘤转移的中药申报临床研究，本文拟结合近年来肿瘤转移研究的进展，对国内抗肿瘤转移的研究情况作一简介，供同行参考。 1 抗肿瘤转移药物研究现状 肿瘤侵袭与转移是肿瘤细胞的恶性生物学行为,见于肿瘤发展的中后阶段。肿瘤侵袭也称为肿瘤直接扩散(direct spread)[1,2]。瘤细胞不连续性播散,并在远隔部位生长的过程为转移(metastasis)[3，4]。上述过程是一个复杂的、多步骤的过程，大致包括肿瘤细胞从原发肿瘤灶脱离；降解基底膜,向外浸润、迁移并粘附于血管内皮细胞；进入循环系统随着血流到达并停留于远处的血管壁；穿过血管侵入细胞外基质,最后在特定的组织或器官形成转移灶[7]这样一个过程〔2〕。 关于肿瘤转移机制，分别有“种子和土壤”学说、“机械和解剖”学说、“过滤”学说等〔3〕,但均没有很强的说服力。近年来随着分子生物学的发展，发现此过程分别受“转移相关基因”和“转移抑制相关基因”的调控，并且转移过程与各种细胞因子的功能失调密切相关〔4〕。由于转移过程的复杂性，肿瘤转移的分子和细胞机制尚未真正阐述清楚。 肿瘤转移过程牵涉到细胞脱落、浸润、迁移运行、着床、新生血管生成等〔5〕，理论上讲，只要能够阻止上述一个或多个过程，就能抑制肿瘤转移。目前抗肿瘤转移药物的研究也是针对肿瘤转移的各个环节，寻找具有不同药理作用的受试物。研究较多的有抑制癌细胞粘附、抑制蛋白水解酶对基底膜降解、抑制癌细胞运动、抑制肿瘤新生血管形成、抗血管内凝聚以及抗信息传递的制剂等〔6〕。其中细胞粘附分子、基质金属蛋白酶、新生血管生成因子等是抗肿瘤转移药物研究的热点。90年代国际上有多个基质金属蛋白酶抑制剂、整合蛋白抑制剂、及抗肿瘤新生血管生成抑制剂（TNP 470、酞咪哌啶酮等）进入临床试验〔7〕。但除抗肿瘤新生血管生成抑制剂研究进展较快外，其他方面研究由于没有取得预期的效果，多个临床试验并没有达到预期目的。 天然来源的抗肿瘤侵袭和转移[5]物的研究也方兴未艾,多酚类化合物如茶多酚[6]、姜黄素可抑制血管生成和肿瘤转移。单味中药材提取物，如刺五加皂苷、猪苓多糖、云芝多糖、金荞麦提取物、紫杉醇等表现出一定的诱导癌细胞凋亡、减少转移癌结节数目、抑制肿瘤细胞的侵袭和运动等作用〔8〕。补益、活血化瘀、清热解毒、化湿利水、软坚散结类的中药复方制剂也表现出减少肿瘤细胞转移的作用，初步研究结果提示，其作用机制与抗迁移机制、抑制细胞外基质的降解、抗粘附、阻断信息传递、抑制血管生成等有关〔9〕。中药为抗肿瘤侵袭和转移药物的研究提供了广阔的药物资源。目前中药抗肿瘤转移的研究仅仅是局限于实验性阶段，整体的研究水平也有待进一步提高和深入。鉴于中药物质基础的复杂性，在真正发现疗效确切的抗肿瘤转移中药制剂之前，还需要进行许多探索性的研究。 2 抗肿瘤转移药物的药效学评价[7~10] 2.1 非临床药效学评价 建立体内肿瘤转移模型是药效学研究的基础和前提。肿瘤转移模型大致多分为两大类,即自发性转移模型和实验性转移模型。自发性转移模型是一种移植瘤转移模型，其标准部位是腋部背侧皮下移植。凡是从血管或淋巴管直接接种瘤细胞后引起的转移,为实验性转移模型。 在模型建立方面开展的研究工作较多〔10〕，如1840年,Langenbeck将新鲜肿瘤材料接种到狗静脉内,引起了肺内肿瘤生长，是建立实验性转移模型的开端,此后又用啮齿类动物建立了该类模型，以及皮下移植的自发性转移模型。20世纪80年代初，Bogden将瘤组织移植于小鼠肾包膜下,建立了肾包膜下侵袭模型。人类恶性肿瘤裸鼠移植瘤是近十几年来发展比较迅速的研究领域,特别是原位移植技术的引进,开拓了在人体外整体实验研究人类恶性肿瘤的重要途径,使之更接近机体环境的特点。 淋巴道转移的实验研究起步较晚。20世纪50年代,有人用肿瘤细胞进行淋巴管内移植,以后又发展到用鼠类爪垫内侧皮下移植、骨髓腔内移植及阴茎部位皮下移植等建立淋巴道转移模型。为肿瘤转移的实验研究创立了有利条件〔11〕。 国内在20世纪80年代前后对建立肿瘤侵袭与转移模型进行了广泛的研究，建立的动物肿瘤转移模型有小鼠宫颈癌、小鼠胃癌、小鼠肺癌、小鼠肝癌等高转移模型。自1978年由国外引进裸小鼠后,建立了大量人类肿瘤在免疫缺陷动物体内的转移模型,如人肠黏液腺癌、
原发性肝癌诊疗规范2017年版
原发性肝癌诊疗规范（2017年版） 一、概述 原发性肝癌是目前我国第四位的常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康1，2。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）、肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型三种不同病理类型，三者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大，其中肝细胞癌占到85%-90%以上，因此本规范中的“肝癌”指肝细胞癌。 二、筛查和诊断 (一)高危人群的监测筛查： 对肝癌高危人群的筛查，有助于早期发现、早期诊断、早期治疗，是提高肝癌疗效的关键。在我国，肝癌的高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）和/或丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染、长期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黄曲霉毒素污染食物、各种原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等的人群，尤其是年龄40岁以上的男性风险更大。血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）和肝脏超声检查是早期筛查的主要手段，建议高危人群每隔6个月进行至少一次检查3。 1
（二）肝癌的影像学检查： 各种影像学检查手段各有特点，应该强调综合应用、优势互补、全面评估。 1. 超声检查（Ultrasonography, US）： 腹部超声检查因操作简便、灵活直观、无创便携等特点，是临床上最常用的肝脏影像学检查方法。常规超声筛查可以早期、敏感地检出肝内可疑占位性病变，准确鉴别是囊性或实质性占位，并观察肝内或腹部有无其他相关转移灶。彩色多普勒血流成像不仅可以观察病灶内血供，也可明确病灶与肝内重要血管的毗邻关系，为临床治疗方法的选择及手术方案的制定提供重要信息。实时超声造影技术可以揭示肝肿瘤的血流动力学改变，帮助鉴别和诊断不同性质的肝肿瘤，凭借实时显像和多切面显像的灵活特性，在评价肝肿瘤的微血管灌注和引导介入治疗方面具有优势。 2. X线计算机断层成像（Computed Tomography, CT）： 常规采用平扫+增强扫描方式（常用碘对比剂），其检出和诊断小肝癌能力总体略逊于磁共振成像。目前除常见应用于肝癌临床诊断及分期外，更多应用于肝癌局部治疗的疗效评价，特别对经肝动脉化疗栓塞（Transarterial chemoembolization，TACE）后碘油沉积观察有优势。同时，借助CT的三维肝体积和肿瘤体积测量、肺和骨等其它脏器转移评价，临床应用广泛。 3. 磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）： 常规采用平扫+增强扫描方式（常用对比剂Gd-DTPA），因其具有无辐射影响，组织分辨率高，可以多方位、多序列参数成像，并具有形态结合功能（包括弥散加权成像、灌注加权成像和波谱分析）综合成像技术能力，成为临床肝癌检出、诊断和疗效评价的常用影像技术。若结 2
第七课：肝癌预后危险因素
clinicopathological factors Age ≤65 >65 Sex M F Presentation Subclinical Symptomatic Hepatitis B surface antigen Positive Negative Hepatitis C antibody Positive Negative Dual infection Positive Negative Child classification Grade A Grade B Preoperative ICG R-15 min (%) ≤15 >15 Serum Urea nitrogen (mg/dl) ≤21 >21 Serum Creatinine (mg/dl) ≤1.4 >1.4 Serum Albumin (g/dl) ≤3.5 >3.5 Serum Alkaline phosphatase (U/L) ≤94 >94 Serum Aspartate aminotransferase (U/L) ≤34 >34 Serum Alanine aminotransferase (U/L) ≤36
Serum Total bilirubin (mg/dl) ≤2.0 >2.0 Platelet count (≤109/L) ≤150 >150 Prothrombin time/prolong (s) ≤4.0 >4.0 Extent of resection（Type of resection） Major hepatectomy Minor hepatectomy Major resection is defined as resection of ≥three segments, minor resection as resection of ≤two segments. Blood loss (L) ≤4 >4 Blood transfusion No Yes Morbidity No Yes AFP ≤20 >20 Rupture No Yes Tumor size (cm) ≤2？5？ >2？5？ Satellite lesions None Yes Resection margin (cm) ≤1 >1 Capsular formation Positive Negative Capsular invasion No
【9A文】肿瘤的转移机制综述
肿瘤转移的分子机制 陈露12级七临9班12170918 指导老师：马长艳 【摘要】恶性肿瘤是危害人类健康的全球公共卫生问题之一，为新世纪人类的第一杀手。转移是恶性肿瘤发生和演变过程中最危险的阶段，了解恶性肿瘤侵袭、转移发生机制，寻找相应阻断途径对遏制恶性肿瘤发展有重要作用。本文就恶性肿瘤细胞侵袭与转移机制的研究进展作一综述。 【关键词】恶性肿瘤、侵袭、转移机制 众所周知，转移是恶性肿瘤患者死亡的主要原因，大约90%的恶性肿瘤患者死于肿瘤转移[1]。肿瘤的转移过程包括从肿瘤的原发部位脱离，进入周围的基质，进入循环或淋巴系统，粘附在内皮细胞壁并向血管外迁移及在远处侵润，血管增生，形成新的转移灶等。从上个世纪StephenPaget提出肿瘤转移的种子-土壤学说到现在，人类对于肿瘤转移机制的研究已有一百多年历史。随着各种理论的不断完善，人们对于肿瘤转移这一极为复杂的病理过程有了更进一步的认识。肿瘤的转移主要与以下几个因素有关。 1.遗传异质性 实验证实，肿瘤细胞的同一转移性克隆中可以分离出不同恶性潜能的亚克隆，而高转移性克隆出现遗传学突变的频率要远远高于非转移性克隆，提示肿瘤转移是一个主动的过程，与基因组的不稳定性具有早期联系[2]。临床上与肿瘤转移相关的基因分为肿瘤转移促进基因及肿瘤转移抑制基因，如matal、H-ras、nm23、mts-1、WDNM、PGM21等，它们通过参与信号传导，诱导转移表型，调节细胞因子表达来诱导、促进、抑制肿瘤转移，如VaramballR等[3]研究发现EZH2在前列腺癌转移演进的过程中通过异位过表达和重建染色体等组成性抑制多种抑癌基因，并与肿瘤的转移和不良预后密切相关。肿瘤的遗传异质性是肿瘤细胞逃避免疫监视、产生化疗抗性、形成转移复发的根源，是抗转移治疗中不可忽视的重要环节。 2.上皮间充质转化EMT 2.1EMT概念 上皮间质转化(EMT)是指具有极性的上皮细胞转换成具有活动能力、能够在细胞基质间自由移动的间质细胞的过程，它以上皮细胞极性的丧失及间质特性的
抗肿瘤转移机制的实验方法学研究进展
抗肿瘤转移机制的实验方法学研究进展 肿瘤转移是是恶性肿瘤的一个重要表现，是指肿瘤细胞从原发部位侵入血管、淋巴管或体腔，在新的部位由于血管生成而继续生长，从而形成与原发瘤相同类型肿瘤的过程。主要经淋巴管、血道转移，它的出现往往标志着预后不良，大多数的癌症患者死亡与肿瘤转移密切相关[1]。肿瘤转移是一个多阶段的复杂过程，大体归纳如下：即机体内原发部位的肿瘤细胞在生长过程中细胞内部的骨架发生重排、变形，从而脱落侵入细胞外基质（ECM），酶解ECM进入循环系统，在循环系统释放的血管生成因子与内皮细胞特异性受体结合后，生成新的血管，瘤细胞在血管构建的“骨架”上增殖，形成一个新的癌巢，再脱离出循环系统，在机体某个点定居下来，并逐渐增殖成长为一个新的肿瘤瘤块的一系列过程。如果肿瘤细胞反复转移，后果则相当的严重。这是目前肿瘤难治的一个主要原因，所以研究抗肿瘤药物抗肿瘤转移的机制，从而筛选、开发出新的能促进机体抗肿瘤转移的药物是非常重要的。 抗肿瘤转移机制的药理实验方法主要涉及到以下几个方面： 1. 建立肿瘤转移的动物模型 一般以大鼠、裸鼠为常用动物模型。将目标瘤细胞如SGC-7901胃癌细胞株、S180肝癌细胞株等置于含10%小牛血清的RPMI-1640培养基中，培养箱条件为37℃，5%CO2进行细胞培养，0.1%胰酶消化传代后制备细胞悬液，之后将细胞悬液以皮下注射或腹腔注射的方式，将肿瘤移植入动物体内。黄挺[2]等人采用皮下接种W256癌肉瘤的方法建立了Wistar大鼠的肝癌转移模型；魏锦来[3]通过腋下接种SGC-7901细胞悬液的方式建立了裸鼠的胃癌原位移植瘤动物模型。此外还有尾静脉注射、裸鼠脑部右尾状核注射人肿瘤组织制备的细胞悬液等方式接种。现阶段裸鼠的应用对于肿瘤方面的研究更有意义，因为裸鼠体表无毛，其先天性缺乏T淋巴细胞，免疫功能低于别的实验动物，更容易进行异种肿瘤的移植。而大鼠由于价格相对便宜而应用较为广泛。此外也可用C57BL/6小鼠等动物建立动物模型。均应在无菌条件下进行造模，以免细菌等微生物产生污染。 2. 观察转移情况 肿瘤转移的动物模型建立以后，需对动物进行分组实验研究。一般分为空白对照组、药物组、阳性药对照组等。薛晓红等人在进行乳宁冲剂及其拆方对裸鼠