抗PD-1PD-L1免疫治疗不良反应及处理
抗PD-1PD-L1免疫治疗不良反应及处理
免疫检查点抑制剂（ICPis）是近年来癌症治疗领域最令人欣喜的突破，ICPis作为一种免疫治疗，以给患者带来长期生存为优势，被医生和患者寄予厚望。ICPis与传统药物不一样的是其利用身体的免疫反应产生抗肿瘤作用，这也使得ICPis相关的不良反应相对独特，被称为免疫相关不良反应（irAE）。
irAE是怎么发生的?
准确的说，患者接受ICPis治疗产生irAE的机制尚未完全明确。但从原理上讲，irAE与免疫检查点维持免疫稳态的功能有关。在体内，免疫细胞对所有细胞都保有杀伤能力，正常的体细胞通过许多机制让免疫细胞能够“敌我识别”和“精准打击”。免疫检查点就是正常细胞免于被自身免疫系统攻击的其中一种机制。但在癌症中，免疫检查点被肿瘤细胞利用，躲避免疫监视。当使用ICPis时，药物并非仅作用于肿瘤细胞。正因为如此，正常细胞也可能会被自身免疫系统误伤。临床研究报道部分患者经ICPis治疗后出现irAE，受损的皮肤和内脏经免疫组化检测发现，组织内出现了具有杀伤能力免疫细胞（CD4+和CD8+ T细胞），与irAE 的发生具有相关性。此外，药物类型也会影响irAE的发生。CTLA-4单抗与PD-1/PD-L1单抗的作用机制有所不同，引发的irAE也不相同。CTLA-4作用于抗肿瘤免疫反应的早期，影响T 细胞的活化（没有活化的效应T细胞，杀灭肿瘤细胞就无从谈起）。而PD-1/PD-L1则作用于晚期，影响T细胞对肿瘤细胞的直接杀伤。不难理解，越是上游的机制出问题，不良反应就越多。在临床上，CTLA-4单抗也的确在多个癌种中不良反应发生率高于PD-1/PD-L1单抗。而处于同一阶段PD-1单抗和PD-L1单抗的不良反应发生率则较相似。
irAE有哪些？
irAEs可以影响几乎所有的器官，如皮肤、肠道、肾脏、外周和中枢神经系统、肝脏、淋巴结内分泌系统等，但最主要的不良反应集中在皮肤和胃肠道。
皮肤不良反应包括但不限于：
1.皮疹
2.大疱性皮肤病
3.Stevens Johnson 综合征（SJS）
4.中毒性表皮坏死松解症（TEN）
5.药物超敏反应综合征（DRESS）
CTLA-4单抗的皮肤不良反应发生率43%~45%，其中皮疹最为常见，发生率为24.3%。PD-1/PD-L1单抗的皮肤不良反应发生率则较低4%~15%。
消化系统不良反应包括：
1.结肠炎
2.腹泻
3.肝炎
CTLA-4单抗治疗的结肠炎发生率为15.6%，严重结肠炎为7.6%。PD-1/PD-L1单抗治疗结肠炎发生率较低1.3%~3.6%。
内分泌不良反应：
1.甲状腺功能紊乱
2.下垂体炎
3.肾上腺功能不全
4.糖尿病
除以上不良反应外，当上一次随访后出现：
经常头痛、视力改变、心跳加快、出汗增加、极度疲劳和虚弱、肌肉疼痛、体重改变、眩晕、比平时感觉更饿或渴、脱发、行为情绪改变、易激惹、健忘、感觉寒冷、便秘、声音低沉、尿频、恶心呕吐、腹痛等症状时，患者应注意及时告知医生，这可能与ICPis治疗产生的内分泌不良反应有关。
CTLA-4单抗治疗的内分泌不良反应发生率6%~8%，最常见为下垂体炎，表现为疲劳、头痛、眩晕、记忆障碍和视觉障碍等。此外，甲减发生率为1.5%~15%。
PD-1/PD-L1单抗相关下垂体炎发生率小于1%。甲亢和甲减相对多见，发生率分别为1%~6.5%和4%~10%。
其他不良反应如肺炎、肾炎、神经系统不良反应和胰腺不良反应发生率相对较低。
医生会做什么？
医生对irAE的处理是取决于irAEs的严重程度。
一般来讲，对于不妨碍日常生活的1~2级不良反应根据症状进行对症处理，通常无须减药或停止治疗。持续性2级不良反应，除对症治疗外需暂停ICPi的治疗。发生3~4级不良反应的患者就需要立即停止治疗。
医生针对irAE的治疗主要是采用糖皮质激素进行免疫抑制，特别是在症状早期给予激素，控制免疫反应。
有患者关心进行免疫抑制是否会影响ICPis的治疗效果。目前有证据表明使用糖皮质激素处理irAE，并不会降低ICPis的抗肿瘤治疗效果。
但是，长期大量使用免疫抑制剂如糖皮质激素或其他免疫抑制治疗，会使患者感染的风险大大提高，其中的利弊需要医生权衡。
患者能做什么？
irAE可以发生在治疗的任何时间，因此需要医生对irAE的征兆和症状保持警惕，但这仅靠临床医生是不够的。患者需要与医生保持密切交流，了解irAEs的症状和体征，一旦出现及时告知医生，尽量在irAEs 症状或体征出现的早期寻求帮助。
一种治疗方式伴随着疗效总会出现这样那样的不良反应。帮助患者了解免疫相关不良反应不是为了说明免疫检查点抑制剂有什么危害，反而是为了支持患者在接受免疫检查点抑制剂治疗时更好得配合医生解决遇到的不良反应。
免疫检查点抑制剂对于恶性肿瘤的治疗意义非凡，而irAE的管理是其成熟应用的重要一环。想要加强医生对免疫相关不良反应的把控，非常需要患者的配合，也只有这样才能让这种极具潜力的抗肿瘤治疗方法有长足的发展。
局麻药的毒性反应
局麻药的毒性反应 局麻药可阻滞机体电压门控钠通道，影响动作电位的传导，具有全身毒性作用。当血液中局麻药浓度超过一定阈值时，就会发生局麻药的全身毒性反应，主要累及中枢神经系统和心血管系统，严重者可致死。引起全身毒性反应的常见原因有：局麻药的剂量或浓度过高，误将药物注入血管以及患者的耐受力降低等。毒性反应和程度和血药浓度直接相关，与局麻药的作用强度成正比。一般认为局麻药混合应用时，毒性作用累加。 （一）中枢神系统毒性反应 中枢神经系统比心血管系统对局麻药更敏感，对于清醒患者来说，中枢神经系统症状常为局麻药中毒的先兆。初期症状包括眩晕、口周麻木，然后患者会出现耳鸣和视物不清（注视困难或眼球震颤）、多语、寒战、惊恐不安和定向障碍等。如果继续发展，则可出现意识丧失、昏迷，并出现面部肌群和四肢远端震颤、肌肉抽搐、最终发生强制性阵挛性惊厥。如果局麻药大剂量、快速入血时，将迅速出现中枢神经系统抑制状态，呼吸循环抑制，甚至发生心搏骤停。 呼吸性或代性酸中毒可增加局麻药致中枢神经系统毒性的危险性。PaCO2(动脉血二氧化碳分压)升高使脑血流量增加，局麻药入脑更迅速，并且还可以降低大脑惊厥值；高碳酸血症和（或）酸中毒可降低局麻药的血浆蛋白结合率，将增加弥散入脑组织的药物量。抽
搐发作可引起通气不足以及呼吸性合并代性酸中毒，从而进一步加重中枢神经系统毒性。此外，高热也将增加大脑对局麻药的敏感性。 （二）心血管系统毒性反应 多数局麻药产生心血管系统毒性反应的血药浓度是产生惊厥时血药浓度的3倍以上，但布比卡因和依替卡因例外，其中中枢神经系统和心血管系统毒性几乎同时发生。心血管系统毒性反应初期表现为由于中枢神经系统兴奋而间接引起的心动过速和血压升高；晚期则由局麻药的直接作用，使心肌收缩力减弱、心排出量降低，引起心律失常；松弛血管平滑肌，使小动脉扩，血压下降。当血药浓度极高时，可出现周围血管广泛扩，心脏传导阻滞，心率缓慢，甚至心搏骤停。 在动物实验中，布比卡因可引起包括心室颤动（简称室颤）在的严重心律失常，而利多卡因、丁卡因、甲哌卡因很少引起室性心律失常。与其他局麻药相比，布比卡因引发的心血管功能衰竭进行心肺复的成功率极低。妊娠患者对布比卡因的心血管系统毒性更敏感，故美国产科麻醉中不推荐使用0.75%的布比卡因。酸中毒和缺氧也可增强布比卡因的心脏毒性。 （三）过敏反应 局麻药过敏反应是指使用少量局麻药后，出现皮肤红斑、荨麻疹、咽喉水肿、支气管痉挛、血管神经性水肿，甚至休克等症状，危及患者生命安全。过敏反应是抗原抗体反应，使肥大细胞释放组胺和5-羟色胺等活性物质，引起机体快速而严重的全身防御反应。真正的局麻药过敏反应并不常见，临床上常易将毒性反应或对局麻药种添加的
局麻药中毒的处理
局麻药中毒的处理 1 ?轻者仅有兴奋、多语、面红或表情淡漠、面色苍白、肌肉小抽搐等症状处理：停止给局麻药，安 定5mg ,鼻导管给氧 2?严重者则出现胸闷，头痛，心悸，全身肌肉抽搐至惊厥，因惊厥不能有效呼吸、发绢、血压升 高、心率加快； 处理： ①利多卡因导致中毒：停止给局麻药，安定5mg,面罩给氧； ②长效局麻药导致的中毒： a) 停止给局麻药，安定5mg ,面罩给氧； b) 20%脂肪乳100 ml iv (2 min )； 20% 脂肪乳150 ml ivgtt (15 min )(总量<4mg/kg)； ③病It好转，生命体征平稳改全麻后继续手术。 3. 心^初性：心律失常(心动过缓、房性、室性早搏、室扑、室颤)、QRS增宽、血压下降。 处理： ①20%脂肪乳100 ml iv (2 min )； 20% 脂肪乳150 ml ivgtt (15 min ) (总量<4mg/kg)； ②漠节鞍 ③异丙肾上腺素 ④请求支援，副主任医师、主任医师和科室主任到场； ⑤病情好转，生命体征平稳改全麻后继续手术。 4. 心脏停止： 处理: ①标准化心肺复苏； ②肾上腺素1mg iv ； ③20%脂肪乳100 ml iv (2 min )，如果在心脏停止前已输脂肪乳，总量已达4mg/kg,则直接 到步骤(7)； 除颤或肾上腺素1 mg iv (观察2 min ) ⑤重复步骤⑶；
⑥重复步骤⑷； ⑦20% 脂肪乳300 ml ivgtt (15 min ) （总量<8mg/kg）； ⑧继续治疗……向医务科汇报；⑼终点: a)病情好转，清醒，生命体征平稳返病房；
b）病情好转，生命体征尚不稳定或未清醒送ICU ； c）抢救无效，宣布死亡。 只供学习与交流
肝癌免疫治疗不良反应管理的实践与探索
肝癌免疫治疗不良反应管理的实践与探索 IMbrave150研究中T+A（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）联合方案带来的疗效优势，引领免疫联合治疗在肝癌治疗中的未来趋势。T+A方案不仅在疗效上被证明优于索拉非尼，在安全性上也超乎了大部分人的预期，优于单药的索拉非尼。 肝癌免疫治疗不良反应的管理 1.不同免疫检查点抑制剂的不良反应并不相同，联合方案并未导致毒性1+1＞2 ①免疫治疗通过阻断免疫检查点解除对免疫系统的抑制，恢复免疫效应细胞的活性，从而增强免疫系统的功能，杀伤肿瘤，但免疫功能增强也会引起免疫相关不良反应（irAE）。不同的免疫检查点抑制剂如抗PD-1、抗PD-L1及抗CTLA-4作用机制不尽相同。请从作用机制角度结合临床实践谈谈不同的免疫检查点抑制剂免疫相关不良反应的差别？ 答：就作用机制而言，CTLA-4单抗作用于外周淋巴结的初始T细胞，通过阻断CTLA-4与B7分子的结合，解除T细胞的抑制信号，从而恢复T细胞杀伤肿瘤的能力，而后T细胞再从淋巴结迁出，浸润至外周肿瘤部位去杀伤肿瘤细胞。因而其作用于肿瘤免疫循环中的早期阶段。PD-1单抗和PD-L1单抗主要作用于肿瘤组织内，处于肿瘤免疫循环偏晚期阶段。PD-1单抗通过阻断PD-1与肿瘤细胞表面高度表达的PD-L1结合，从而恢复T细胞的活性以杀伤肿瘤细胞，同时也阻断了PD-1与PD-L2的结合通路。PD-L1单抗阻断肿瘤细胞及其周围浸润的免疫细胞上的PD-L1，对PD-1与PD-L2通路没有阻断作用，可避免正常组织免疫反应的加重。 不同免疫检查点抑制剂的不良反应（AE）存在一定差异。就发生时间而言，CTLA-4单抗发生时间相对较早。就发生率而言，双免疫治疗最高，单免疫药物次之；而单药中，CTLA-4单抗发生率最高。从理论上说，PD-1单抗的AE发生率略高于PD-L1单抗，但JAMA Oncology 上的几项荟萃分析研究显示PD-1单抗与PD-L1单抗AE发生率基本相当。 PD-L1与PD-1和B7.1结合，PD-L1抑制剂通过双重阻断可以更好地激活抗癌免疫力，但同时PD-L1抑制剂又保留了PD-L2/PD-1这个维持正常组织免疫稳态的通路，最大程度减少自
局麻药中毒的处理
局麻药中毒的处理 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020
局麻药中毒的处理 1.轻者仅有兴奋、多语、面红或表情淡漠、面色苍白、肌肉小抽搐等症状 处理：停止给局麻药,安定5mg ,鼻导管给氧 2.严重者则出现胸闷,头痛,心悸,全身肌肉抽搐至惊厥,因惊厥不能有效呼吸、发绀、血压升高、心率加快； 处理： ①利多卡因导致中毒：停止给局麻药,安定5mg ,面罩给氧； ②长效局麻药导致的中毒： a) 停止给局麻药,安定5mg ,面罩给氧； b) 20%脂肪乳100 ml iv (2 min )； 20%脂肪乳150 ml ivgtt (15 min ) (总量<4mg/kg)； ③病情好转,生命体征平稳改全麻后继续手术。 3.心*****性：心律失常(心动过缓、房性、室性早搏、室扑、室颤) 、QRS增宽、血压下降。 处理： ① 20%脂肪乳100 ml iv (2 min )； 20%脂肪乳150 ml ivgtt (15 min ) (总量<4mg/kg)； ②溴苄铵 ③异丙肾上腺素 ④请求支援,副主任医师、主任医师和科室主任到场；
⑤病情好转,生命体征平稳改全麻后继续手术。 4.心脏停止： 处理： ① 标准化心肺复苏； ② 肾上腺素1mg iv； ③ 20%脂肪乳100 ml iv (2 min ),如果在心脏停止前已输脂肪乳,总量已达4mg/kg,则直接到步骤 (7)； ④ 除颤或肾上腺素 1mg iv (观察 2 min ) ⑤ 重复步骤 (3)； ⑥ 重复步骤 (4)； ⑦ 20%脂肪乳300 ml ivgtt (15 min ) (总量<8mg/kg)； ⑧ 继续治疗……向医务科汇报； ⑼ 终点： a) 病情好转,清醒,生命体征平稳返病房； b) 病情好转,生命体征尚不稳定或未清醒送ICU； c) 抢救无效,宣布死亡。
局麻药中毒的处理
局麻药中毒的处理 1.轻者仅有兴奋、多语、面红或表情淡漠、面色苍白、肌肉小抽搐等症状 处理：停止给局麻药,安定5mg ,鼻导管给氧 2.严重者则出现胸闷,头痛,心悸,全身肌肉抽搐至惊厥,因惊厥不能有效呼吸、发绀、血压升高、心率加快； 处理： ① 利多卡因导致中毒：停止给局麻药,安定5mg ,面罩给氧； ②长效局麻药导致的中毒： a) 停止给局麻药,安定5mg ,面罩给氧； b) 20%脂肪乳100 ml iv (2 min )； 20%脂肪乳150 ml ivgtt (15 min ) (总量<4mg/kg)； ③病情好转,生命体征平稳改全麻后继续手术。 3.心*****性：心律失常(心动过缓、房性、室性早搏、室扑、室颤) 、QRS增宽、血压下降。 处理： ① 20%脂肪乳100 ml iv (2 min )； 20%脂肪乳150 ml ivgtt (15 min ) (总量<4mg/kg)； ②溴苄铵 ③异丙肾上腺素 ④请求支援,副主任医师、主任医师和科室主任到场； ⑤病情好转,生命体征平稳改全麻后继续手术。 4.心脏停止： 处理： ① 标准化心肺复苏； ② 肾上腺素1mg iv； ③ 20%脂肪乳100 ml iv (2 min ),如果在心脏停止前已输脂肪乳,总量已达4mg/kg,则直接到步骤(7)； ④ 除颤或肾上腺素1mg iv (观察2 min ) ⑤ 重复步骤(3)； ⑥ 重复步骤(4)； ⑦ 20%脂肪乳300 ml ivgtt (15 min ) (总量<8mg/kg)； ⑧ 继续治疗……向医务科汇报； ⑼ 终点： a) 病情好转,清醒,生命体征平稳返病房； b) 病情好转,生命体征尚不稳定或未清醒送ICU；
2020放疗、化疗及免疫治疗常见不良反应及处理
2020放疗、化疗及免疫治疗常见不良反应及处理 目前，不可切除的III期非小细胞肺癌患者的标准治疗是同步放化疗后免疫巩固治疗。不同的治疗类型会带来不同的不良反应，如何有效预防及管理这些不良反应，是大家关注的问题。接下来，让我们一起了解一下： 放疗的常见不良反应及管理 放疗最常见的不良反应是疲劳、皮肤变化和食欲缺乏，其他不良反应通常与放疗照射的部分有关。大多数不良反应都可以消除，如黏膜组织水肿、糜烂短期内可以恢复，放疗引起的脱发一般半年内可再生，唾液腺的损害则需要1-2年时间恢复。目前，临床已进入精准放疗时代，放疗相关的不良反应在大大减少，因此，患者不必对放疗产生恐惧和排斥心理。 放疗的护理细则：疲劳：大多是人放疗几个星期后都会感到疲倦，而且随着放疗的持续会感到疲倦加重。 皮肤变化：使用冷水和温和的肥皂，让水流过有变化的皮肤，不要摩擦；不要抓骚放疗照射后的敏感皮肤；不要在接受放疗的皮肤上冷敷或热敷；不要在接受放疗的部位擦药，包括护肤霜、药膏、洗液等。
食欲缺乏：少食多餐；放一些健康食品在身边，以便想吃时就吃；如果只能吃很少的食物，那就多注意食物的营养，譬如用喝牛奶代替喝水等；不想吃固体食物时，可以吃大量的液体食物，可以在饮料中加入奶粉、酸奶、蜂蜜或一些液体补品。 化疗的常见不良反应及管理 化疗是“敌我不分“的，在杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常细胞也会产生伤害，就会出现毒副作用和不良反应。常见的不良反应主要有恶心呕吐、便秘或腹泻、白细胞减少、静脉炎和口腔溃疡等。 化疗的护理细则： 恶心呕吐：化疗前充分了解可能出现的呕吐时间和程度，消除紧张情绪。可以在化疗前10-30分钟先使用止吐药物，预防和减轻呕吐的发生。饮食上少食多餐，避免吃强烈气味或过腻过辣食物，餐前餐后1小时内尽量不喝水。多吃豌豆苗、糯米和熟栗子等含色氨酸丰富的食物，少吃香蕉、核桃、茄子等含5-羟色胺丰富的食品。口含生姜片、冰块或薄荷可以帮助克服恶心呕吐，感到恶心时做深而慢的呼吸并尽量使头部少活动。 便秘：生活和排便要有规律，养成定时排便的习惯。避免久坐，适当活动，促进肠蠕动。多吃新鲜蔬菜，适当使用麦麸或全麦面粉，增
脂肪乳治疗局麻药中毒__
脂肪乳治疗局麻药中毒 一、概述 ㈠局麻药中毒得概念 血液中局麻药浓度超过机体得耐受能力，引起中枢神经系统与心血管系统出现各种兴奋或抑制得临床症状，称为局麻药中毒。㈡局麻药全身毒性反应发生率：约10000例周围神经阻滞中有 15~20例，约10000例椎管内麻醉中有4例。 ㈢常见原因：局麻药使用过量，药物误入血管内，注射部位血运丰 富导致吸收过快，个体对局麻药超敏等。 二、常用局麻药毒性强度 ㈠常用局麻药其毒性强度依次为 布比卡因＞罗哌卡因（左旋布比卡因）＞利多卡因＞普鲁卡因＞氯普鲁卡因 利多卡因与布比卡因联合使用可提高中毒剂量。 ㈡布比卡因就是一种长效得酰胺类局部麻醉药布比卡因得麻醉性能强而且持续时间久。布比卡因得心血管毒性反应较难纠正，一旦出现了严重得心血管毒性反应后复苏就比较困难。 三、临床表现：主要为中枢神经系统与心脏毒性反应 ㈠中枢神经系统反应：如口唇麻木、头痛、头晕、头昏、眼球震颤、肌肉强直、惊厥乃至昏迷等症状；通常通过给氧、镇静、控制呼吸与稳定循环等对症处理方法可以很好控制，而且往往经过药物充分代谢后相对恢复良好。 ㈡心血管系统反应：低血压、心动过缓、心律失常、室颤及心搏骤停；一旦局麻药中毒表现为严重得心脏毒性反应，尤其就是生严重心律失常甚至心搏骤停，则缺乏有效得处置与复苏手段。 四、局部麻醉药心脏毒性反应救治得新发现 ㈠临床医师对局麻药中毒重视得原因，很大程度上在于缺乏有效得救治药物，因而使得对症与支持治疗成为局麻药中毒最主要得处置手段。 ㈡长期以来，研究者们一直努力寻求能够逆转局麻药中毒后循环衰竭得有效药物。 ㈢Weinberg及同事在1998年所报道得一项研究使这一临床现象得到显著改变。一种在临床上被广泛应用得静脉营养液—脂肪乳剂，有可能在局麻药中毒得救治中扮演及其重要得角色。 五、病例材料㈠病例1 ①女性，84岁，ASA3级，拟经腋路臂丛神经阻滞下行挛缩松解术。②1%罗哌卡因40ml，注毕15min后患者诉头晕，随即意识消失、全身抽搐，2min后患者心电图出现室性早搏、严重窦缓至心搏停止、常规心肺复苏无效。 ③给予20%脂肪乳剂首剂100ml加持续输注200ml（10ml／min），当总量达到200ml（4ml ／kg）时心率恢复。 ④病人转入IUC三小时后拔管，没有遗留任何神经系统缺陷。随后得检查未发现心梗或肺栓塞得证据。 ㈡病例2 ①中年男性，采用布比卡因与罗哌卡因行臂丛神经阻滞。②用药几分钟后病人发生心搏骤停。经过20min得标准化心肺脑复苏（CPCR）处理，包括多次电除颤与多次静脉注射肾上腺素、阿托品、胺碘酮以及加压素等，病人仍然处于心跳停止状态，心电图显示间断有室速与室颤波形。 ③静脉注射100ml浓度为20%得脂肪乳后，心电图上迅速观察到了病人心脏得一次跳动，
免疫检查点阻断抗体副作用的处置
免疫检查点阻断抗体副作用的处置 Michael A. Postow, 医学博士 概述 免疫检查点阻断抗体通过增强免疫系统功能正成为各类恶性肿瘤患者抗肿瘤治疗的重要组成部分。细胞毒T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）是第一个应用于临床的靶点，CTLA-4靶点抑制剂易普利姆玛（ipilimumab），被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗晚期黑色素瘤。程序性死亡受体-1（PD-1）与其配体之一PD-L1，在治疗恶性肿瘤的新靶标显示了巨大潜力。FDA已批准Nivolumab和Pembrolizumab用于治疗恶性黑色素瘤，这类治疗也有望能得到特殊审批。使用CTLA-4抗体和PD-1 / PD-L1阻断抗体产生的副作用称为免疫相关性不良反应（irAEs）。免疫相关性不良反应会涉及皮肤，胃肠道，肝脏，内分泌和其他器官系统。可使用短效免疫抑制剂如糖皮质激素，TNF-α受体拮抗剂，麦考酚酸酯或其他药物得到有效治疗。本文针对CTLA-4和PD-1 / PD-L1检查点抑制剂副作用做介绍，并就如何处理免疫相关性不良反应提供建议。 免疫系统在癌症的控制与消除中起着重要的作用。近期通过阻断T细胞上叫做检查点的负调控部分的策略来增强T细胞功能，在患有不同肿瘤的病人身上取得显著效果。CTLA-4抗体易普利姆玛（ipilimumab）被美国FDA批准治疗恶性黑色素瘤，患者的总生存期获益。第二个免疫检查点PD-1与其配体之一PD-L1，作为治疗靶点也显出了很好的应答，Nivolumab和Pembrolizumab（PD-1阻断抗体）
已被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤。Nivolumab和Pembrolizumab，或其他PD-1靶向作用抗体，也都对其他肿瘤如非小细胞肺癌，肾细胞癌，膀胱癌以及霍奇金淋巴瘤有效。 虽说这些抗体可以通过增加免疫系统的功能产生确切的治疗效果，然而免疫检查点阻断导致的炎症副作用称为免疫相关性不良反应（irAEs）。免疫相关性不良反应可能会影响任何器官系统，但通常他们会影响皮肤，胃肠道，肝脏和内分泌系统。临时使用免疫抑制药物减弱这些副作用，可能不会减弱抗肿瘤效应。 本文专注于免疫检查点CTLA-4、PD-1和PD-1配体PD-L1阻断抗体引起的免疫相关性不良反应，在黑色素瘤患者中这些药物被广泛研究，经验和建议主要依据黑色素瘤的研究数据。然而随着这些抗体的应用量增长，免疫相关性不良反应的诊断与处置原则在肿瘤学范畴中显得日益重要。 关键点： 免疫检查点阻断抗体可引起的免疫相关性不良反应累及皮肤，肝脏，胃肠，内分泌，神经和其他器官系统。 适当的进行免疫抑制治疗可以从免疫相关性不良反应中完全恢 复 使用免疫抑制方法治疗免疫相关性不良反应不会影响免疫检查 点阻断疗效 免疫介导的不良反应的发生与使用免疫检查点阻断抗体的远期 疗效之间不存在很强的相关性
局麻药中毒的诊断和处理流程
局麻药中毒的诊断和处理流程 一、局麻药全身毒性反应诊断在使用了大量局麻药或有可能发生局麻药意外入血的情况下，出现下列临床表现应高度怀疑局麻药全身毒性反应。 1. 意识突然丧失，伴或不伴强直阵挛发作。 2. 循环系统：可能发生窦性心动过缓、传导阻滞、心脏停搏或室性心动过速。 二、局麻药中毒的治疗 1. 停止注射局部麻醉药。 2. 请求帮助。 3. 保护气道，给纯氧，必要时进行气管内插管控制气道，避免低氧血症和高碳酸血 症 4. 控制抽搐： 1）安定成人开始静注10mg、每隔10-15min按需增加至最大限用量（40mg）； 小儿用量:5岁以下每2-5分钟0.2-0.5mg静脉注射、最大用量5mg。 5岁以上每2-5分钟1mg、最大用量10mg、2-4h可重复治疗。 3分钟内按体重不能超过0.25mg/kg，间隔15-30分钟可重复。 2）异丙酚，小剂量逐渐增加至有效控制抽搐。 5. 对循环衰竭病人使用容量复苏以及正性肌力药和血管活性药维持血流动力学稳定， 局麻药中毒的患者可能需要较长时间的循环支持至药物代谢排除体外。 6. 治疗心律失常，请心内科会诊： A）使用胺碘酮治疗室性心律失常 胺碘酮150mg葡萄糖溶液10分钟静滴，随后给药18ml（900mg）于500ml 葡萄糖维持（ 1mg/min）。 B）药物治疗无效的室性心动过速考虑电复律。 7. 如发生心跳骤停立即启动 CPR 流程。 8. 尽快开始使用 20%脂肪乳（Intralipid ） a）20%脂肪乳1.5ml/kg或100ml （成年人）负荷剂量静脉推注，时间超过 1 分钟；之后 0.25ml/kg/min 静脉持续输注 b）如心跳不恢复，每3-5分钟重复使用一次，负荷剂量至总量达3ml/kg c）维持输注至血流动力学稳定，如血压下降速度增加到0.5ml/kg/mi n d）30 分钟内抢救最大剂量不超过 10ml/kg e）输注期间不能中断CPR （肾上腺素1ug/kg）。
肿瘤免疫治疗
肿瘤免疫治疗-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1
肿瘤免疫治疗 正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。[1-2]肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃逸，为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性，陈和提出了肿瘤-免疫循环的概念。肿瘤-免疫循环分为以下七个环节：1、肿瘤抗原释放；2、肿瘤抗原呈递；3、启动和激活效应性T细胞；4、T细胞向肿瘤组织迁移；5、肿瘤组织T细胞浸润；6、T细胞识别肿瘤细胞；7、清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。 肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA （Food and Drug Administration, FDA）批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破[3]。 中文名 肿瘤免疫治疗 外文名 Tumor immunotherapy 目录 1分类 2肿瘤生物标记物 分类 （一）单克隆抗体类免疫检查点（immune checkpoint inhibitor）抑制剂 1. PD-1/PD-L1通路与PD-1/PD-L1抑制剂 抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子
局麻药中毒处理流程
局麻药中毒后的处理流程 局麻药中毒后大体分为两类 1.立即毒性反应，当应用小剂量的局麻药后数秒钟即可发生反应，多见于注入血管所致。 2.延迟毒性反应，给要5-39min出现过量局麻药注入血管外吸收所致，临床症状有差异，主要为中枢神经及心血管系统的表现。 常见局麻药的毒性反应 中枢神经毒性 1.前驱症状：舌或唇麻木、头晕、头痛、共济失调、面红，继之耳鸣、视物模糊、多语兴奋状态，甚至一过性意识丧失，血压升高、脉搏增快。 2.中期（中度）：面肌抽搐、四肢颤搐、呼吸急迫、血压增高但脉搏洪大减慢，惊厥。严重时脑电图出现癫痫波。 3.晚期（重度）：血药浓度进一步升高时意识丧失，呼吸减慢或停止，血压下降——中枢抑制——心脏停跳。 有些可无前驱症状，突然发作，在颈丛、臂丛麻醉中尤为常见，往往因注入血管所致。 处理： 轻度中毒经停用局麻药、普通面罩吸氧、静脉注射安定缓解。 重度中毒面罩加压给氧、静注硫喷妥钠缓解痉挛，惊厥仍未控制的，可给予静注短效肌松剂行气管插管，建立人工通气控制呼吸 心脏停跳的：1.标准化心肺复苏； 2.肾上腺素1mg iv； 3.20%脂肪乳100ml iv（2min）如果在心跳停止前已输入脂肪乳，且总量已达4mg／kg，则直接跳到步骤7 4.除颤或肾上腺素1mg iv（观察2min）
5.重复步骤3 6.重复步骤4 7.20%脂肪乳300ml ivgtt（15min） 疑为局麻药过敏反应时，应在上述一般处理的同时，积极进行抗过敏治疗；如应用皮质激素、异丙嗪及钙剂，出现过敏性休克时，应立即静脉注射肾上腺素及抗休克处理；呼吸心跳骤停者，应立即行心肺复苏。
抗PD-1PD-L1免疫治疗不良反应及处理
抗PD-1PD-L1免疫治疗不良反应及处理 免疫检查点抑制剂（ICPis）是近年来癌症治疗领域最令人欣喜的突破，ICPis作为一种免疫治疗，以给患者带来长期生存为优势，被医生和患者寄予厚望。ICPis与传统药物不一样的是其利用身体的免疫反应产生抗肿瘤作用，这也使得ICPis相关的不良反应相对独特，被称为免疫相关不良反应（irAE）。 irAE是怎么发生的? 准确的说，患者接受ICPis治疗产生irAE的机制尚未完全明确。但从原理上讲，irAE与免疫检查点维持免疫稳态的功能有关。在体内，免疫细胞对所有细胞都保有杀伤能力，正常的体细胞通过许多机制让免疫细胞能够“敌我识别”和“精准打击”。免疫检查点就是正常细胞免于被自身免疫系统攻击的其中一种机制。但在癌症中，免疫检查点被肿瘤细胞利用，躲避免疫监视。当使用ICPis时，药物并非仅作用于肿瘤细胞。正因为如此，正常细胞也可能会被自身免疫系统误伤。临床研究报道部分患者经ICPis治疗后出现irAE，受损的皮肤和内脏经免疫组化检测发现，组织内出现了具有杀伤能力免疫细胞（CD4+和CD8+ T细胞），与irAE 的发生具有相关性。此外，药物类型也会影响irAE的发生。CTLA-4单抗与PD-1/PD-L1单抗的作用机制有所不同，引发的irAE也不相同。CTLA-4作用于抗肿瘤免疫反应的早期，影响T 细胞的活化（没有活化的效应T细胞，杀灭肿瘤细胞就无从谈起）。而PD-1/PD-L1则作用于晚期，影响T细胞对肿瘤细胞的直接杀伤。不难理解，越是上游的机制出问题，不良反应就越多。在临床上，CTLA-4单抗也的确在多个癌种中不良反应发生率高于PD-1/PD-L1单抗。而处于同一阶段PD-1单抗和PD-L1单抗的不良反应发生率则较相似。 irAE有哪些？ irAEs可以影响几乎所有的器官，如皮肤、肠道、肾脏、外周和中枢神经系统、肝脏、淋巴结内分泌系统等，但最主要的不良反应集中在皮肤和胃肠道。 皮肤不良反应包括但不限于： 1.皮疹 2.大疱性皮肤病 3.Stevens Johnson 综合征（SJS） 4.中毒性表皮坏死松解症（TEN） 5.药物超敏反应综合征（DRESS） CTLA-4单抗的皮肤不良反应发生率43%~45%，其中皮疹最为常见，发生率为24.3%。PD-1/PD-L1单抗的皮肤不良反应发生率则较低4%~15%。 消化系统不良反应包括： 1.结肠炎 2.腹泻 3.肝炎 CTLA-4单抗治疗的结肠炎发生率为15.6%，严重结肠炎为7.6%。PD-1/PD-L1单抗治疗结肠炎发生率较低1.3%~3.6%。
最新局麻药的不良反应和预防
局麻药的不良反应和预防 目前临床上常用的局部麻醉(简称"局麻")药有10余种,依其化学结构分为酯类和酰胺类.普鲁卡因、丁卡因、可卡因属于酯类,利多卡因、甲哌卡因、依替卡因、罗哌卡因等属于酰胺类.临床上根据局麻药作用时效的长短进行分类,一般把普鲁卡因和氯普鲁卡因分为短效局麻药,利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因属于中效,布比卡因、丁卡因、罗哌卡因和依替卡因属于长效局麻药. 局部不良反应局麻药的不良反应可分为局部反应和全身反应两种。主要涉及变态反应、过敏反应,组织及神经毒性、心脏及中枢神经系统毒性反应。 (一)变态反应 变态反应是由于亲细胞性免疫球蛋白附着于肥大细胞和嗜碱粒细胞的表面，当抗原于反应素抗体再次相遇时，则从肥大细胞颗粒内释放出组胺和5-羟色胺等。这些循环内生物胺可激发起一个快速而严重的全身防御性反应，出现气道水肿、支气管痉挛、呼吸困难、低血压以及因毛细血管通透性增加所致的血管性水肿，皮肤则出现荨麻疹，并伴有瘙痒。反应严重者可危机患者生命。变态反应发生率占局麻药不良反应的2%。酯类局麻药引起变态反应远比酰胺类多见。一般认为，酯类局麻药与免疫球蛋白E形成半抗原，同时局麻药的防腐剂也可形成半抗原，是引起变态反应的另一潜在因素。 （二）过敏反应有极少数病人在使用局麻药后出现皮肤粘膜水肿、荨麻疹、哮喘、低血压或休克等症状，称为过敏反应。有即刻反应和迟缓反应两种。目前尚无可靠的方法预测。皮内或眼结合膜试验均可能有假阳性和假阴性，凡病人属过敏体质或有过敏史者应小心。酰胺类较酯类局麻药过敏反应发生率低。对疑有对酯类过敏者，可改用酰胺类. (三）毒性反应指单位时间内血液中局麻药浓度超过了机体的耐力而引起的中毒症状。 1.组织毒性 所涉及的因素包括创伤性注射方法，药物浓度过高，吸收不良和其他机械性因素所引起的肉眼或显微镜下的组织损伤。事实上，常用的麻醉药并没有组织毒性，若在皮肤或皮下注入高渗浓度的局麻药，可引起暂时性水肿：加用肾上腺素虽可改善其水肿程度，但又将进一步增加组织的毒性。注入1%以下普鲁卡因、利多卡因、甲哌卡因溶液不至于影响伤口愈合。 2.神经毒性 在神经或神经束内直接注射麻醉药，则可引起功能或结构上的改变，这并非单纯药物本身所致，而与物理因素（压力）有关。 (1)中枢神经毒性反应 局麻药的中枢神经系统毒性表现为初期的兴奋相和终末的抑制相，最初表现为患者不安、焦虑、感觉异常、耳鸣和口周麻木，进而出现面肌痉挛和全身抽搐，最终发展为严重的中枢神经系统抑制、神志漠糊或昏迷、呼吸抑制或停止、循环衰竭. (2)心脏毒性反应 心血管系统初期表现为由于中枢神经系统兴奋而间接引起的心动过速和高血压，晚期则由局麻药的直接作用而引起心排血量下降，导致低血压、循环衰竭、甚至
局麻药中毒的处理
局麻药中毒的处理 Hessen was revised in January 2021
局麻药中毒的处理 1.轻者仅有兴奋、多语、面红或表情淡漠、面色苍白、肌肉小抽搐等症状 处理：停止给局麻药,安定5mg ,鼻导管给氧 2.严重者则出现胸闷,头痛,心悸,全身肌肉抽搐至惊厥,因惊厥不能有效呼吸、发绀、血压升高、心率加快； 处理： ① 利多卡因导致中毒：停止给局麻药,安定5mg ,面罩给氧； ②长效局麻药导致的中毒： a) 停止给局麻药,安定5mg ,面罩给氧； b) 20%脂肪乳100 ml iv (2 min )； 20%脂肪乳150 ml ivgtt (15 min ) (总量<4mg/kg)； ③病情好转,生命体征平稳改全麻后继续手术。 3.心*****性：心律失常(心动过缓、房性、室性早搏、室扑、室颤) 、QRS增宽、血压下降。 处理： ① 20%脂肪乳100 ml iv (2 min )； 20%脂肪乳150 ml ivgtt (15 min ) (总量<4mg/kg)； ②溴苄铵 ③异丙肾上腺素 ④请求支援,副主任医师、主任医师和科室主任到场； ⑤病情好转,生命体征平稳改全麻后继续手术。 4.心脏停止： 处理： ① 标准化心肺复苏； ② 肾上腺素1mg iv； ③ 20%脂肪乳100 ml iv (2 min ),如果在心脏停止前已输脂肪乳,总量已达4mg/kg,则直接到步骤 (7)； ④ 除颤或肾上腺素 1mg iv (观察 2 min ) ⑤ 重复步骤 (3)； ⑥ 重复步骤 (4)； ⑦ 20%脂肪乳300 ml ivgtt (15 min ) (总量<8mg/kg)； ⑧ 继续治疗……向医务科汇报； ⑼ 终点： a) 病情好转,清醒,生命体征平稳返病房； b) 病情好转,生命体征尚不稳定或未清醒送ICU；