肝豆状核变性(Wilson病)

肝豆状核变性（Wilson病）

Wilson病

Wilson病又称为肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)，是1912年Wilson报道的一种新的疾病。因患者主要表现为粗大结节性肝硬化，并伴有进行性神经症状，故命名为肝豆状核变性症。1953年，Beam等提出HLD是一种常染色体隐性遗传性疾病，世界各地均有发生，多见于在血缘通婚率高的地区或社区。人群中基因频率(杂合子携带者)为1／200～1／400，患病率约为5／100万，发病大多于10～30岁间，年龄最小的为4岁，最大的为59岁，20％～40％患者有家族史。HLD在我国神经遗传病中居第二位，达10.14％。我国1949～1986年间报道的本病约有1200人，以青少年多见，初发病年龄在20岁以下的约占该病总数的61.7％～95％，男女比为2.3﹕1。广东顺德的一次流行病学调查报道，汉族此病的患病率约为万分之一。华东地区杂合子频率为1／200，患病率不低于1／20万。

1．病因HLD为慢性内源性铜中毒，表现为铜在肝脏大量蓄积，其铜含量可超过正常人的10倍。患者脑、肾和眼内都可能出现铜的异常蓄积，而血清铜和血浆铜蓝蛋白浓度降低。现已否定了小肠吸收铜过多引起体内铜蓄积的病因学说。由于HLD患者肝组织内分离出来的金属硫蛋白的含量比对照高出10倍，而怀疑MT与铜离子的牢固结合，阻碍了肝内脱辅基铜蓝蛋白与铜的结合。但动物实验发现，敲除MT基因的小鼠体内铜代谢无明显异常。据认为，HLD的病因

可能是由于病人体内缺乏。球蛋白，血清结合铜的能力降低，不能与铜形成血浆铜蓝蛋白，在血浆内呈游离状态的铜增加，易进入组织沉积下来，引起以肝、脑为主的全身病变。另一方面，胆汁中铜排泄障碍，造成铜在肝细胞内大量增加，肝铜达饱和以后铜从肝脏释放至血中，致使血中与白蛋白或其他蛋白结合的铜含量增加。铜由血循环再转移到体内各种组织中，逐渐沉积在脑、肾、角膜。

现已确定HLD是人的一种常染色体隐性遗传病。1993年，3个不同的研究小组几乎同时克隆了HLD的基因，该基因位于13号染色体长臂1区4带3亚带(13q14.3)，这个基因编码一种P型铜转运ATP酶(ATP7B)，故又称ATP7B基因。ATP7B基因全长约80kb，含22个外显子。

HLD基因转录产物为P型ATP7B，7.5kb，由1411个氨基酸组成，分为3个功能区，第1功能区为金属离子结合区，位于N端，有6个特定的金属结合氨基酸保守序列，长约30个氨基酸，每一段保守序列都带有甘-甲硫-苏-半胱-X-X-半胱(X指任一氨基酸)基元序列(motif)；第2功能区为ATP酶P类酶功能区，包括磷酸酶活性区和磷酸化区，其中含有ATP酶磷酸化的底物天冬氨酸残基及ATP结合区；第3功能区为6个跨膜螺旋区和一个亲媒性区，间插于整个多肽链中(图7-2)。ATP7B主要分布在肝、脑、肾和胎盘，而少见于心、肺、肌肉等组织。ATP7B主要存在于细胞内成熟面高尔基体。ATP7B是一个膜相关的金属转运ATP酶，能利用ATP提供的能量使天冬氨酸残基磷酸化的同时实现铜离子转运，参与铜跨膜转运过

程。其生理功能是使铜离子活化、使金属铜结合到铜蓝蛋白中，维持正常铜代谢。随着HLD基因的克隆，促进了对ATP7B基因突变的深入研究。1993年，在欧洲裔HLD患者中至少发现4种突变形式，包括转换(A→G)、颠换(C→A)、缺失(CCC→CC)和插入(T→TT)，其中以C→A 的颠换最为常见。随着研究面的扩大，不断发现新的ATP7B基因突变形式。

1995年，在欧洲裔HLD患者中继续研究，发现共有23种突变形式，其中以14号外显子的Hisl069Gln和18号外显子的Glyl266Lys两种突变频率较高，提示14和18外显子可能为欧洲裔患者的突变热区。1996年对24例非同源家系的欧洲裔HLD患者进行突变分析的结果发现了16种突变形式，其中Hisl069Gln在1／3病人中可检出，提示可通过直接检测Hisl069Gln突变的方法至少对近1／3的临床疑诊患者进行确诊。1997年，在美国裔HLD 患者中共发现25种不同的突变类型，第14外显子的Hisl069Gln 是美国裔HLD病患者的高频突变位点。1995年，对高加索裔HLD 病患者进行基因检测，共发现21种突变形式，以14号外显子的Hisl069Gln和8号外显子的2299insc以及10号外显子2531delA 突变率较高。1997年，在日本发现了13种突变形式，其中2299insc 和Arg778Leu突变频率两点可能为日本HLD患者的突变热点。1998年，在朝鲜HLD患者检测到Arg778Leu的高频突变。1996年以后对中国人HLD基因突变的研究发现Arg778Leu和Arg778Gln突变，提示778密码子可能为华裔人种的高频突变点，

12号或5号外显子是中国患者的突变第二热区。到目前为止，已发现有近200种的突变形式。

2．病理变化HLD主要累及肝、脑、角膜等处。肝脏外表及切面均可见大小不等的结节或假小叶，光镜下肝细胞呈气球状，可见多个细胞核。肝细胞常有脂肪变性，早期为胞质内脂肪小滴，逐步发展为囊性脂肪变性。电镜下可见肝细胞内线粒体变致密，线粒体嵴消失，呈晶状体排列，可见空泡，粗面内质网断裂。脑病变以纹状体的壳核和苍白球受损最重，并有大脑灰质和白质萎缩，广泛的神经细胞突起的消失、变性、坏死，同时伴有髓鞘破坏和神经胶质细胞增生。脑血管弯曲，伸长扩张，血管壁和弹性层变薄。在角膜边缘后弹力层及内皮细胞质内，有棕黄色的细小铜颗粒沉积。

3．临床症状HLD有三大主要症状，即肝脏病变、神经精神改变和Kayser-Fleischer(K-F)角膜环。初起症状30％为肝病表现，60％为神经精神症状，10％为继发于肝病的内分泌、肾脏、血液、眼或骨关节等症状。较常见的临床表现为肝区不适、疲乏、厌食、黄疸及转氨酶增高等，易误诊为病毒性肝炎。间隔数月或数年后反复发作，可产生类似于慢性活动性肝炎的综合征，最终导致肝硬化。临床上可分为肝障碍型、脑障碍型和肝、脑障碍型。肝障碍型急性危症型常伴有溶血性贫血，发展迅速，血清胆红素升高，可发生暴发性肝功能衰竭。神经精神系统改变表现为慢性神经系统变化，突出表现是锥体外系征，如肢体舞蹈样及手足徐动样动作，早期运动时发生震颤，手、四肢和头部为好发部位。肌肉强直、多动、口齿不清、吞咽困难，

记忆力减退。神经系统症状可急剧发生且进展迅速，于起病后数月或数年内死亡。K-F环呈金褐色或浅绿色环或弧形，位于角膜边缘的角膜后弹力层(Descemet膜)内，是由于铜沉积于角膜后所致。90％的患者有K-F环，绝大多数见于双眼，个别见于单眼。大多数患者出现神经症状时可发现此环，光线斜照角膜时肉眼可见，早期需用裂隙灯检查方可发现。

除了三大主要症状外常伴有肾功能不全，肾小管受损及重吸收功能障碍，出现蛋白尿、糖尿、碱性尿、氨基酸尿。骨和关节可发生骨质软化、维生素D缺乏病、骨质碎裂、腕骨棱角样变化，小关节退行性病变、肌肉萎缩、肿胀和疼痛。还可能出现继发性肝病性内分泌改变，女性有闭经，男性性征发育延迟，胰功能不全和糖尿病。

4．实验室检查血浆铜蓝蛋白是一种急性反应蛋白，正常值为1.3～2.6μmol／L，在急性炎症反应、组织破坏、妊娠、口服避孕药时增高，严重营养不良时降低。HLD患者明显降低，约95％的典型病人低于1.3μmol／L。在仅有肝脏损害的病人中，85％低于1.3μmol／L，定期随访，可见浓度逐步下降。24小时尿铜增加，高达100～1000μg，口服青霉胺后(250mg，每6小时1次)可增至1500～3000pg，而正常人尿铜仅为<40μg。血清铜含量则降低，病人为3～10μmol／L，正常人为11～24μmol／L。肝铜为最具诊断价值的检查指标之一，肝穿刺针必须用EDTA液洗涤和用5％葡萄糖液冲洗，以去除铜玷污。正常人肝铜含量平均为32μg／g干重，该病患者平均高达1622μg／g干重(200～3000μg／g干重)。口服

64Cu2mg，于1、2、4和48小时测血清核素活性，正常人口服1～2小时后出现高峰，以后下降，随后因铜参与合成血浆铜蓝蛋白，释放至血液，在48小时内缓慢上升。患本病时，最初l～2小时出现高峰，但下降后，因铜参与受阻，不再上升。颅脑CT检查可见双侧豆状核区异常低密度影，尾状核头部及脑干内也可有密度减低区、不同程度的脑萎缩。磁共振成像(MRL)可显示颅脑受损的情况，患者的壳核几乎均有损伤，中脑和桥脑多有异常。尾状核、丘脑、小脑和苍白球的MRI有助于同其他基底核病作鉴别诊断，测定T1和T2弛豫时间能反映本病治疗的效果。

早期发现HLD和临床前期患者，及早进行治疗可以完全控制病情，并保持良好的健康状况和生活质量。HLD基因被克隆后，PCR-SSCP(single strand conformation polymorphism analysis，单链构象多态性分析)和DNA测序技术直接检测HLD的基因突变技术得以发展，使诊断效率有了较大的提高。

5．诊断及鉴别诊断临床诊断主要根据4条标准：①锥体系病体征和肝病史或肝病体征。②血清铜蓝蛋白显著降低和肝铜增高。③角膜K-F环。④阳性家族史。符合4条中的3条即可诊断为HLD 病。如符合4条中的2条则可能是HLD病。HLD病临床表现复杂多样，鉴别诊断应从肝脏及神经系统两个主要方面症状和体征来考虑，需重点鉴别的疾病有急、慢性肝炎，肝硬化，小舞蹈病，扭转痉挛，帕金森病和精神病等。

6．治疗原则HLD患者如能尽早得到足够的治疗，可能有正常

的寿命与生活质量。该病的治疗原则是：①给予螯合剂排除蓄积在组织内的铜。②限制铜的摄人。③肝脏损害和神经损害等的对症治疗。