抗生素的作用机理

抗菌药物的作用机制主要是通过干扰病原体的生化代谢过程，

影响其结构和功能，使其失去正常生长繁殖的能力而达到抑制或杀灭病原体的作用。

一、抑制细菌细胞壁的合成

细菌细胞壁位于细胞浆膜之外，是人体细胞所不具有的。它是维持细菌细胞外形完整的坚韧结构，它能适应多样的环境变化，并能与宿主相互作用。细胞壁的主要成分为肽聚糖（peptidoglycan），又称粘肽，它构成网状巨大分子包围着整个细菌。革兰阳性菌细胞壁坚厚，肽聚糖含量大约50%～80%，菌体内含有多种氨基酸、核苷酸、蛋白质、维生素、糖、无机离子及其它代谢物，故菌体内渗透压高。革兰阴性菌细胞壁比较薄，肽聚糖仅占1%～10%，类脂质较多，占60%以上，且胞浆内没有大量的营养物质与代谢物，故菌体内渗透压低。革兰阴性菌细胞壁与阳性菌不同，在肽聚糖层外具有脂多糖，外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在肽聚糖层的外侧，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护屏障。革兰阴性菌的外膜能阻止penicillin等抗生素、去污剂、胰蛋白酶与溶菌酶的进入，从而保护外膜内侧的肽聚糖。

青霉素类（penicillins）、头孢菌素类（cephalosporins）、磷霉素（fosfomycin）、环丝氨酸（cycloserine）、万古霉素（vancomycin）、杆菌肽（bacitracin）等通过抑制细胞壁的合成而发挥作用。Penicillins与cephalosporins的化学结构相似，它们都属于β-内酰胺类抗生素，其作用机制之一是与青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）结合，抑制转肽作用，阻碍了肽聚糖的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡。

二、改变胞浆膜的通透性

多肽类抗生素如多粘菌素E (polymyxins)，含有多个阳离子极性基团和一个脂肪酸直链肽，其阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损；抗真菌药物制霉菌素（nystatin）和两性霉素B（amphotericin）能选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道，使膜通透性改变，细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细菌死亡。

三、抑制蛋白质的合成

细菌核糖体的沉降系数为70S，可解离为50S和30S两个亚基，而人体细胞的核糖体的沉降系数为80S，可解离为60S 和40S两个亚基。人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同，因此，抗菌药物能选择性影响细菌蛋白质的合成而不影响人体细胞的功能。细菌蛋白质的合成包括起始、肽链延伸及合成终止三阶段，在胞浆内通过核糖体循环完成。抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的不同阶段：

①起始阶段：氨基苷类（aminoglycosides）抗生素阻止30S 亚基和70S亚基合成始动复合物的形成；②肽链延伸阶段：四环素类（tetracyclines）抗生素能与核糖体30S亚基结合，阻止氨基酰tRNA在30S亚基A位的结合，阻碍了肽链的形成，产生抑菌作用;③终止阶段：氨基苷类（aminoglycosides）抗生素阻止终止因子与A位结合，使合成的肽链不能从核糖体释放出来，致使核糖体循环受阻，合成不正常无功能的肽链，因而具有杀菌作用。

四、影响核酸代谢

喹诺酮类（quinolones）抑制DNA回旋酶(gyrase)，从而抑制细菌的DNA复制和mRNA的转录；利福平（rifampicin）特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成;核酸类似物如抗病毒药物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韦（ganciclovir）等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒复制受阻，发挥抗病毒作用。

五、影响叶酸代谢

细菌不能利用环境中的叶酸（folic acid），而必须利用对氨苯甲酸和二氢蝶啶在二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸，磺胺类（sulfonamides）和甲氧苄啶（trimethoprim）可分别抑制folacin合成过程中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，影响细菌体内的叶酸代谢，由于folacin缺乏，细菌体内氨基酸、核苷酸的合成受阻，导致细菌生长繁殖不能进行。抗结核药对氨基水杨酸（para-aminosalicylic）竞争二氢叶酸合成酶，抑制结核杆菌的生长繁殖。

Ж－２β-内酰胺类抗生素

β-内酰胺类(β-lactams)抗生素是临床上最常用的抗菌药物。它们的化学结构中均含有β-内酰胺环，最为常用的是青霉素类（penicillins）和头孢菌素类（cephalosporins），近年来还开发了一类非典型的β-内酰胺类抗生素，如碳青霉烯类（carbapenems）、头霉素类（cephamycin）、氧头孢烯类（oxacephems）及单环β-内酰胺类（monobactamic acid）。它们的共同作用机制是抑制细菌细胞壁的肽聚糖合成，共同特点是除了对革兰阳性菌、阴性菌有作用外，还对部分厌氧菌有抗菌作用，具有抗菌活性强、毒性低、适应证广及临床疗效好

等优点。

第一节化学结构、机制及耐药性

【化学结构】青霉素类（penicillins）的主核为6-氨基青霉烷酸(subsituted 6—aminopenicillanic acid,6-APA)；头孢菌素类(cephalosporins) 的主核是7-氨基头孢烷酸(substituted 7-aminocephalosporanic acid)；单环β-内酰胺类（monobactam）的主核为被取代的3氨基- 4-甲基单环β-内酰胺类（substituted 3-amino-4-methyl-monobactamic acid），代表药物是氨曲南(aztreonam)；另外还有碳青霉烯类(carbapenem)，代表药物是亚胺培南(imipenem)。β-lactams抗生素家族的核心结构，在每个化学结构中标有“B”的环是β-内酰胺环。青霉素最易被细菌的酰胺酶和β-内酰胺酶在所示位点水解失活。碳青霉烯的β-内酰胺环有一个不同的主体化学构象，使其对β-内酰胺酶稳定。

【抗菌作用机制】

１．抑制转肽酶活性β-lactams抗生素是通过干扰细菌细胞壁合成中的一个特殊步骤而显杀菌作用。细胞壁是由复杂的多聚物--肽聚糖（peptidoglycan）构成，肽聚糖由多糖和多肽组成，多糖包含有可变氨基葡萄糖，氮乙酰葡萄糖胺和氮乙酰胞壁酸。5个甘氨酸基的多肽和氮乙酰胞壁酸葡萄糖胺连接，肽链的末端是D-丙氨酰-D-丙氨酸。青霉素结合蛋白（PBPs）具有转肽酶功能，催化转肽反应，使末端D-丙氨酸脱落并与邻近多肽形成交叉网状连结，从而使得细胞壁结构坚韧。β-lactams抗生素与天然D-丙氨酰-D-丙氨酸的结构相类似，它们可以和PBPs活性位点通过共价键结合，转肽酶活性被抑制，从而阻止了肽聚糖的合成，导致细胞壁缺损，引起细菌细胞死亡。

2．增加细菌胞壁自溶酶活性β-lactams抗生素使细菌裂解死亡最终是由于细胞壁自溶酶（cell wall autolytic enzyme）的活性，产生自溶或胞壁质水解。自溶酶的活性可能与维持细菌细胞的正常功能与分裂有关。另外有证据表明β-lactams抗生素可取消自溶酶抑制物的作用。

【耐药性】细菌对β-lactams抗生素的耐药性在临床上非常普遍。现已对其耐药性进行了大量的研究，并找到一些降低耐药性的新药。其主要的耐药机制有以下几个方面：

1. 生成β-内酰胺酶（β-lactamase）

这是最常见的耐药机制。目前已发现的β-lactamase超过100种，由金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌和大肠杆菌产生的β-内酰胺酶，特异性高，只能水解penicillins抗生素；另一些由铜绿假单胞菌和大肠杆菌产生的β-lactamase，特异性相对较低，能水解penicillin和cephalosporin；carbapenems对青霉素和头孢菌素酶虽然稳定，却能被含金属的β-内酰胺酶水解。

由于β-内酰胺酶在耐药性中的重要性，因此抑制此酶类，将克服细菌的耐药性并提高本类药物的疗效。这是β-内酰胺酶抑制剂与β-lactams抗生素组成复方成功应用于临床的理论依据，使β-内酰胺酶引起的耐药性得到部分的改善。

2. 药物对的PBPs的亲和力降低

细菌体存在多种PBPs，它们在结构和功能上都不相同。由于PBPs的结构和功能的差异，产生所谓内源性耐药；有些原本对药物敏感的菌株由于产生与β-lactams亲和力低的新的PBPs，而获得耐药性。也就是通过不同菌株间PBP基因的同源重组，细菌可以获得对β-lactams低亲和力的PBPs。从高度耐penicillin的肺炎链球菌分离到的5个高分子量的PBPs 中，有4个通过同源重组而降低了对β-内酰胺类的亲和力。耐penicillin的链球菌是因其PBPs被耐药肺炎链球菌的一个额外的高分子的PBP所置换，而这个PBP对所有的β-内酰胺类的亲和力都低。

3. 药物不能在作用部位达到有效浓度

①孔道蛋白数量和质量的改变。细菌外膜是许多抗生素不能穿透的屏障，但β-内酰胺类和亲水的抗生素可通过蛋白质在外膜形成的孔道（如OmpF和OmpC）弥散进入。在耐药的细菌中可见孔道数量减少和孔道变小，使药物难以达到作用部位。外膜孔道的数量和大小在不同的革兰阴性菌是不同的。②主动流出加强。这是细菌固有耐药和多重耐药的重要机制之一。目前已在研究抑制该系统的抗菌新药。

第二节青霉素类抗生素

青霉素类（penicillins）药物是目前临床上使用的最重要的一类抗生素（antibiotics）。尽管第一个penicillin问世之后，已经研制出大量的其他种类的抗菌药物，penicillins仍然作为最主要的一类抗生素在广泛地使用着。在penicillin五核基础上改造而成的各种衍生物仍然在不断推出，而成为许多感染性疾病的首选药物。

Penicillins的分类。按照penicillins的来源，可以分为天然penicillins和半合成penicillins两个大类。后者又可以按照它们的抗菌谱、对青霉素酶(penicillinase)的耐药性以及是否可

以口服(耐酸)等特性,再分为下列类型：①口服耐酸青霉素,如penicillin V ；②耐青霉素酶penicillins，如甲氧西林（methicillin）、苯唑西林（oxacillin）、氯唑西林( cloxacillin)、双氯西林（dicloxacillin）；③广谱penicillins，如氨苄西林(ampicillin)，阿莫西林（amoxicillin）；④抗铜绿假单胞菌penicillins，如羧苄西林（carbenicillin）、哌拉西林（piperacillin）；⑤抗革兰阴性杆菌penicillins，如美西林（mecillinam）、替莫西林（temocillin）。

一、天然青霉素

青霉素G Penicillin G

Penicillin G(又名苄青霉素，benzylpenicillin)由青霉菌培养液中获得，性质稳定，作用强，产量高，价格低廉，目前仍是治疗敏感菌的首选药物。主要用其钠盐，其晶粉在室温下稳定，易溶于水，在水中不稳定，故临用时配成水溶液。不耐酸，不耐青霉素酶，因此不能口服，对产青霉素酶菌无效，抗菌谱窄。

【抗菌作用】Penicillin G对敏感菌有强大杀菌作用，对宿主无毒。对penicillin G敏感的致病菌主要包括以下几种：①革兰阳性球菌：对溶血性链球菌，不产酶金黄色葡萄球菌，非耐药肺炎链球菌和厌氧的阳性球菌作用强；②革兰阴性球菌：脑膜炎球菌、淋球菌敏感。但近来发现较多的淋球菌对本药耐药；

③革兰阳性杆菌：白喉棒状杆菌，炭疽芽胞杆菌，厌氧的破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、肉毒杆菌、放线菌属、真杆菌属、丙酸杆菌均对penicillin G敏感；④螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、鼠咬热螺旋体对penicillin G高度敏感。

【临床应用】

1、链球菌感染：溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；肺炎链球菌引起的大叶肺炎、中耳炎等均以青霉素作为首选药。

2、脑膜炎双球菌引起的脑膜炎：虽然penicillin在正常生理状态下很难通过血脑屏障，但出现脑膜炎症时，血脑屏障对penicillin的通透性增加，大剂量的penicillin治疗有效。1000万U～2000万U/日，静脉滴注。

3、螺旋体感染：梅毒、钩端螺旋体病、螺旋体引起的回归热，一般除症状较轻者外，均应大剂量静脉滴注penicillin G，500万U～2000万U/日。

4、革兰阳性杆菌感染：与相应抗毒素联合应用治疗破伤风、白喉、炭疽病。

【不良反应】

1、过敏反应：包括药疹、皮炎、血清病、溶血性贫血，严重者可致过敏性休克。发生率约为0.7%～10%，由青霉素的降解产物青霉噻唑蛋白等抗原致敏引起。为防止过敏反应的发生，应详细询问病史、用药史、药物过敏史及家族过敏史，同时还必须进行penicillin皮肤过敏试验。皮试时，必须做好抢救准备，因为少数病人在penicillin皮试时也可能出现过敏性休克。一旦休克发生应立即给予epinephrine和adrenal cortex hormone等药物，以防过敏性休克引起死亡。

2、赫氏反应（Herxheimer reaction）：用penicillin治疗螺旋体所引起的感染时，可出现病人症状加重的现象，表现为全身不适、寒战、高热、咽痛、肌痛、心跳加快等现象，称为赫氏反应。可能系penicillin杀死大量螺旋体释放入体内引起的免疫反应。这种反应持续时间不会超过24小时，一般不引起严重后果。

【体内过程】Penicillin G不耐酸，口服吸收很少，肌肉注射吸收完全，注射100万U，0.5h达血药峰浓度。t1/20.5h～1.0h。蛋白结合率46%～55%。主要分布于细胞外液，由于水溶性高，进入细胞内较少。广泛分布全身各组织，关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、中耳、脑脊液、眼房水和前列腺液中量少，但在炎症时可达有效浓度。主要以原型经尿排泄，约10%经肾小球滤过，90%经肾小管分泌。

为延长penicillin G的作用时间，可采用水溶性较差的普鲁卡因青霉素（procaine benzylpenicillin）或长效苄星青霉素(benzathine benzylpenicillin)。二者临床上均肌肉注射，由于注射剂量所限，血药浓度较低，仅限于轻症或做预防感染使用。另外，为了提高penicillin的血药浓度，青霉素与丙磺舒（probenecid）可联合应用，因probenecid能与penicillin 竞争肾小管分泌，从而延长penicillin的t1/2和作用时间。

二、半合成青霉素

(一)口服耐酸青霉素

主要代表药物为青霉素V（penicillin V ，phenoxymethylpenicillin）。抗菌谱与Penicillin G相同，但抗菌作用不及Penicillin G强。由于青霉素V耐酸，能口服给药是其主要优点。口服后约60%由十二指肠吸收。蛋白结合率约80%。30%经肝脏排泄，代谢产物与原形药物随尿排出。penicillin V临床用于革兰阳性球菌引起的轻度感染，如链球

菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热等，肺炎球菌所致的鼻窦炎、中耳炎以及敏感菌所致的软组织感染，也可用于风湿热的预防。由于口服吸收个体差异大，且给药剂量有限不宜用于严重感染。可见过敏反应，还有轻微的胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻等。

（二）耐酶青霉素

主要代表药物有甲氧西林(methicillin)、苯唑西林（oxacillin）、氯唑西林( cloxacillin)、双氯西林（dicloxacillin）等。由于其化学结构上有较大基团的侧链取代基，通过空间结构的位置障碍作用，保护了其β-内酰胺环免受β-内酰胺酶破坏。本类药物对产青霉素酶的耐药金葡菌具有强大杀菌作用，对链球菌属有抗菌作用，但不及penicillin G。对革兰阴性菌无效。但近来耐meticillin和oxacillin的金葡菌不断增加。除meticillin 对酸不稳定外，其余均耐酸，可口服和注射。oxacillin、cloxacillin、dicloxacillin口服吸收可达30～50%，血浆蛋白结合率为91%～97%，尿中排出量为30%～65%。cloxacillin 对青霉素酶的稳定性高于其它品种，对耐青霉素的金葡菌仍然有效。

主要用于耐青霉素的葡萄球菌所致的败血症、心内膜炎、肺炎、骨髓炎、肝脓肿、皮肤软组织感染等。不良反应为过敏反应，口服时也有轻微胃肠道症状。

（三）广谱青霉素

主要代表药物为氨苄西林（ampicillin）、阿莫西林(amoxicillin)。对革兰阴性和革兰阳性菌均有杀菌作用。抗菌谱与penicillin G相似，其特点体现在对革兰阴性菌优于penicillin G。革兰阴性菌如流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、沙门氏菌、痢疾志贺菌、脑膜炎奈瑟菌和不产酶的淋球奈瑟菌对其敏感。本类药物不耐酸，对产酶的金葡菌无效。Amoxicillin 主要用于由嗜血流感杆菌，化脓性链球菌、肺炎链球菌引起的呼吸道感染；也用于由大肠埃希菌和肠球菌引起的尿道感染，大剂量ampicillin对沙门菌引起的伤寒、副伤寒用有效。本类药物耐酸，可口服。Ampicillin口服后约3h达血药高峰浓度。1/3的药物被吸收，当机体出现炎症时，在中耳炎渗出液、脑脊液、关节腔、支气管分泌液和腹水均有较高浓度，主要经肾排出。

（四）抗铜绿假单胞菌青霉素

主要代表药物为羧苄西林（carbenicillin）、哌拉西林（piperacillin）。其抗铜绿假单胞菌的机制是：与铜绿假单胞菌生存必须的PBPs形成多位点结合；对细菌细胞膜具有强大的穿透作用。

Carbenicillin对铜绿假单胞菌和变形杆菌有一定的抗菌作用，对Penicillin G敏感的革兰阳性菌的作用不及penicillin G，主要用于变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染。Carbenicillin 与克拉维酸（clavulaniC acid）的复方制剂对各种产酶菌包括铜绿假单胞菌均有较强的作用。

Piperacillin在半合成penicillins中抗菌谱最广、抗菌作用最强，对铜绿假单胞菌具有强大的抗菌作用。对铜绿假单胞菌的抗菌作用较carbenicillin强8～16倍。对penicillin G敏感的细菌作用与penicillin G相同，对肺炎球菌的抗菌作用优于penicillin G和ampicillin。在临床上主要用于治疗革兰阴性菌引起的严重感染。这种严重感染往往是由于免疫功能低下住院治疗所致，包括肺炎、烧伤后感染、耐penicillin和耐ampicillin的耐药菌引起的尿道感染。与氨基苷类（aminoglycosides）抗生素联合应用效果更佳。

（五）抗革兰阴性杆菌青霉素

主要代表药物有美西林（mecillinam）、替莫西林（temocillin）等。

本类药物为窄谱抗生素。mecillinam只作用于部分肠道革兰阴性杆菌，如枸橼酸杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌及沙门氏菌属、志贺菌属。作用机制是与PBP-2结合，使细菌变成圆形，不能维持正常形态引起细菌分裂繁殖受阻。主要用于大肠杆菌和某些敏感菌引起的尿路感染。若用于败血症、脑膜炎等严重感染时，须加用其它抗生素。

Temocillin作用于产酶的革兰阴性杆菌如产酶流感杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌和卡它莫拉菌。对多种质粒或染色体编码的的β-内酰胺酶稳定。临床上主要用于肠杆菌属细菌、流感杆菌和卡他莫拉菌所致的尿路与软组织感染。

第三节头孢菌素类抗生素

头孢菌素（cephalosporins）是从头孢菌素C的产生菌（cephalosporium acremonium）中发现的，随后在真菌培养液中分离出几种抗菌成分也包含有头孢菌素C。现在临床上使用的cephalosporins是以头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸（7-amino-cephalosporanic acid,7-ACA）接上不同侧链而制成的半合成抗生素。Cephalosporins与penicillins抗生素在抗菌机制上相同，即主要与PBP-1和PBP-3结合，在化学结构上也有相同之处，即都有一个β-内酰胺环。但由于母核7位取代基（R1）的不同，其抗菌谱和对β-内酰胺酶的稳定性出

现差异。Cephalosporins与penicillins比较，其特点是：对β-内酰胺酶的稳定性比penicillins高，抗菌谱比penicillins 广、抗菌作用强、过敏反应少、毒性小。根据cephalosporins 的抗菌谱，对β-内酰胺酶的稳定性，抗革兰氏阴性杆菌活性的不同，对肾脏毒性及临床应用的差异，目前可将头孢菌素类分为四代。

一、第一代头孢菌素

主要代表药物有头孢唑啉(cefazolin)，头孢羟氨苄(cefadroxil)，头孢氨苄(cephalexin)，头孢噻吩(cephalothin)，头孢匹林(cephapirin)，头孢拉啶(cephradine)等。

【抗菌作用特点】对革兰阳性球菌敏感，包括肺炎球菌、链球菌、葡萄球菌，但对耐meticillin的金黄色葡萄球菌株（MRSA）不敏感；对金黄色葡萄球菌产生的β-内酰胺酶的稳定性优于第二代和第三代；对革兰阴性杆菌，肺炎杆菌及异型变形杆菌敏感；对革兰阴性杆菌的作用弱于第二、第三代，对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶不稳定；对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌无效；某些品种对肾脏有一定毒性。

【临床应用】注射用第一代cephalosporin，cefazolin广泛用于需氧细菌（包括耐penicillins）引起的中度感染和部分敏感菌引起的严重感染，如敏感菌引起的呼吸系统、泌尿生殖系统、胆道、皮肤软组织、创伤、耳鼻喉和眼科感染等。口服cephalexin、cefadroxil、cephradine主要用于以下治疗：肺炎链球菌、化脓性链球菌、产青霉素酶金葡菌（耐meticillin 金葡菌除外）及其它敏感的革兰阳性菌和阴性菌引起轻度感染和部分中度感染。

【不良反应】①过敏反应cephalosporin与penicillin有交叉过敏，交叉过敏发生率约20%；②肾脏毒性大剂量使用，或与氨基苷类（aminoglycosides）抗生素联合应用时易造成肾功能障碍，其中cefazolin与cephalothin尤为明显。

头孢噻吩Cefalothin

【抗菌谱】Cefalothin抗菌谱广，对青霉素酶最为稳定，抗革兰阳性菌活性强，对革兰阴性菌作用弱。如肺炎球菌、各组链球菌、革兰阳性杆菌对其相当敏感；奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属等亦呈中度敏感；革兰阳性厌氧菌、梅毒、回归热、螺旋体亦敏感；而其它肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌对其高度耐药，脆弱类杆菌亦耐药。

【临床应用】金黄色葡萄球菌引起的败血症、心内膜炎等的治疗。也可用于敏感革兰阴性杆菌所致的尿路感染、败血症及肺炎杆菌肺炎等的治疗；严重感染者可配伍使用氨基苷类（aminoglycosides）抗生素。

【不良反应】肾功减退或老年患者大剂量使用,尤其是配伍使用肾损害药物时可发生肾毒性，其它有药疹、嗜酸粒细胞增多，静脉滴注可发生血栓性静脉炎。

头孢唑啉Cefazolin

【抗菌谱】cefazolin对革兰阳性球菌和杆菌具有较好的抗菌活性，对大肠杆菌和肺炎杆菌的抗菌活性高于cefalothin，但对产青霉素酶的金黄色葡萄球菌的作用弱于cefalothin，伤寒杆菌、志贺菌属、奈瑟菌属、部分厌氧菌对其亦相当敏感，流感杆菌中度敏感。

【临床应用】治疗敏感细菌所致的呼吸道感染、败血症、尿路感染、感染性心内膜炎、骨髓炎及肝胆系统、皮肤软组织、眼耳鼻喉科等感染。肺炎、支气管扩张、肺脓肿等呼

吸道感染的有效率可达90％以上，对金黄色葡萄球菌和草绿色链球菌所致的心内膜炎有良好的疗效。

【不良反应】发生率低，个别患者可发生暂时性血清转氨酶、碱性磷酸酶和尿素氮升高，少数患者有血栓性静脉炎、药疹和嗜酸粒细胞增高。

二、第二代头孢菌素

主要代表药物为头孢呋辛(cefuroxime)、头孢克洛（cefaclor）、头孢孟多(cefamandole)、头孢尼西（cefonicid）、头孢雷特(ceforamide)。

【抗菌作用特点】除对革兰阴性菌有较宽的作用范围外，第二代cephalosporins与第一代抗菌作用相仿；对多数β-内酰胺酶稳定，对革兰阴性菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属、痢疾志贺菌、阴沟杆菌等的作用较第一代强，而对革兰阳性菌较第一代弱，对某些肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌作用仍较差，肾脏毒性比第一代cephalosporins低。

【临床应用】第二代cephalosporins可用于与第一代相同适应证的轻、中度感染病人。可作为一般革兰阴性菌感染的首选药物，适用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤及软组织、骨组织、骨关节、妇科等感染以及耐penicillin的淋病的治疗。

头孢呋辛Cefuroxime

【抗菌谱】Cefuroxime对金黄色葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的β—内酰胺酶较稳定，对革兰阳性球菌的抗菌活性虽与第一代相似，但对金黄色葡萄球菌的抗菌作用较cefazolin弱，对penicillin敏感和耐药的金黄色葡萄球菌仍具抗菌作用，但对耐meticillin金黄色葡萄球菌的作用弱。大肠杆菌、奇异变形杆菌、溶血链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌以及厌氧菌中的消化球菌、消化链球菌和产气荚膜杆菌等对其敏感，对流感杆菌、奈瑟菌属作用甚强。但对普通变形杆菌、枸橼酸杆菌属、不动杆菌属的敏感性差，沙雷菌属和铜绿假单胞菌则对其耐药。

【临床应用】用于敏感细菌所致的呼吸道、腹腔、尿路、皮肤软组织、骨和关节等感染及败血症的治疗，大剂量可用于细菌性脑膜炎的治疗，亦可预防性用于胃、胆囊切除及胸外科、妇科大手术后，以减少感染发生率。

【不良反应】轻而短暂，以肌内注射轻度疼痛和皮疹为多见，亦可发生血清转氨酶升高、嗜酸粒细胞增多和血红蛋白降低。若与强效利尿药伍用可增加对肾脏的毒性。

头孢克洛Cefaclor

【抗菌谱】Cefaclor对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌的抗菌作用较cefadroxil强2～4倍，对沙门菌属、志贺菌属强8倍，对奇异变形杆菌的抗菌活性亦明显较cefadroxil高，对产青霉素酶金黄色葡萄球菌、溶血链球菌、草绿色链球菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌等的抗菌活性与cefadroxil相同或相仿，流感杆菌、卡他莫拉菌及淋球菌对其亦敏感，但铜绿假单胞菌、多数变形杆菌、不动杆菌、沙雷菌属对其耐药。

【临床应用】用于敏感细菌感染的治疗。对溶血链球菌引起的咽炎、扁桃体炎的疗效与penicillin V相仿，溶血链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌属和流感杆菌所致的中耳炎和下呼吸道感染的有效率达93％，治疗尿路感染的有效率可达98％。

【不良反应】用药后可出现食欲不振、胃部不适、软便、腹泻等胃肠道反应，亦可发生皮疹、瘙痒等变态反应、血清转氨酶升高及血清病样反应。与氨基苷类（aminoglycosides）、多肽类抗生素、髓袢利尿药合用可增加肾毒性。

三、第三代头孢菌素

主要代表药物包括头孢噻肟（cefotaxime）、头孢他定（ceftazidime）、头孢哌酮（cefoperazone）、头孢唑肟（ceftizoxine）、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢克肟（cefixime）、头孢地嗪（cefodizime）等。【抗菌作用特点】对革兰阴性菌产生的广谱β-内酰胺酶高度稳定，对革兰阴性杆菌的作用强于第一、第二代cephalosporins，对革兰阳性菌作用弱于第一、第二代；具有很强的组织穿透力，体内分布广泛，可在组织、体腔、体液中达到有效浓度；抗菌谱宽，对铜绿假单胞菌和厌氧菌有不同程度的抗菌作用；对肾基本无毒性。

【临床应用】第三代cephalosporins主要用于治疗重症耐药菌引起的感染或以革兰阴性杆菌为主要致病菌，兼有厌氧菌和革兰阳性菌的混合感染。由于第三代cephalosporins组织穿透力强，分布广，机体各部位均可达到有效浓度，可用于呼吸道、泌尿道、胃肠道、胆道、胸腔、腹腔、盆腔、骨关节、皮肤软组织等部位的重症感染。较轻的感染可用其它抗菌药治疗时，不要使用第三代cephalosporins，否则可致耐药性的增加。

头孢噻肟Cefotaxime

【抗菌谱】Cefotaxime的抗菌谱广，对多种β-内酰胺酶稳定，但可被由质粒转导的超广谱β-内酰胺酶水解。对肠杆菌科细菌有极强的抗菌活性，溶血链球菌、肺炎球菌、淋球菌、流感杆菌等对其高度敏感，对大肠杆菌、奇异变形杆菌、克雷伯菌属、沙门菌属、普通变形杆菌和枸橼酸杆菌属亦有相当的抗菌活性。

【临床应用】主要用于大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌引起的呼吸道、泌尿生殖道感染及败血症。亦可用于婴幼儿脑膜炎。

【不良反应】药疹多见，尚有静脉炎、腹泻等，个别患者可出现白细胞、血小板减少和嗜酸粒细胞增多。若与氨基苷类（aminoglycosides）抗生素合用，虽可起协同作用，但也可增加肾毒性。

头孢他定Ceftazidime

【抗菌谱】Ceftazidime的抗菌谱广，对多种β—内酰酶稳定。对铜绿假单胞菌具有高度活性，是目前临床应用的cephalosporins中活性最强者。肺炎球菌、肠杆菌科细菌对其高度敏感，对流感杆菌、百日咳杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌有强的抗菌作用，革兰阳性厌氧菌、肺炎军团菌、梭形杆菌对其敏感。但肠球菌属、耐meticillin金黄色葡萄球菌、李斯特菌、难辨梭菌对之耐药。

【临床应用】主要用于大肠杆菌、流感杆菌、肺炎杆菌、铜绿

假单胞菌、葡萄球菌属等所致的呼吸道、肝胆系统、腹腔感染、皮肤软组织、盆腔及其它妇科感染及脑膜炎、骨髓炎、败血症等的治疗。

【不良反应】轻而少见。有嗜酸粒细胞增多，皮疹，偶见药热、溶血性贫血及血小板增多，也可发生肠球菌属和念珠菌的二重感染。与氨基苷类抗生素合用，有协同作用，但不能在同一容器中给药，也不能与碳酸氢钠配伍用，因不稳定而使效价降低。

四、第四代头孢菌素

主要代表药物：头孢匹罗（cefpirome），头孢吡肟（cefepime）

【抗菌作用及临床应用】对酶高度稳定，但它不仅对染色体介导的β-内酰胺酶稳定，而且对许多可使第三代头孢菌素失活的广谱β-内酰胺酶也很稳定。它对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌抗菌效果好，对肠杆菌的作用超过第三代头孢菌素。主要用于对第三代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌引起的重症感染。对大多数厌氧菌有抗菌活性。

头孢匹罗Cefpirome

【抗菌谱】对大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌属、普罗菲登菌属、沙雷菌属等肠杆菌科细菌有强大抗菌活性，其抗菌作用优于cefotaxime、ceftazidime。对cefotaxime或其他第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科中某些菌株对该药仍敏感。对大肠杆菌、绿脓杆菌、粘质沙雷菌的外膜具良好通透性。多数革兰阳性菌包括金葡菌和表皮葡萄球菌的产青霉素酶菌株对本品敏感，本品对耐meticillin金葡菌的抗菌作用差。化脓性链球菌、各组溶血性链球菌和肺炎球菌对本品高度敏感，对肠球菌属的抗菌活性较弱。

【临床应用】适用于敏感菌所致各种严重感染，如下呼吸道感染、复杂性尿路感染、妇科感染、皮肤软组织感染、胆道系统感染、腹膜炎、细菌性脑膜炎、败血症等。尤其适用于严重多重耐药菌感染和医院内感染。

【不良反应】皮疹、发热和瘙痒等过敏反应；腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应；肝酶升高等实验室异常。不良反应均短暂，停药后即消失。

头孢吡肟Cefepime

【抗菌谱】对meticillin敏感的金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌等均有良好的抗菌作用，但meticillin 耐药葡萄球菌和肠球菌属常耐药。对肺炎球菌和化脓性链球菌的抗菌活性强于ceftazidime；对流感杆菌的作用亦较ceftazidime强。对肺炎杆菌、产气杆菌、阴沟杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、摩根杆菌、沙雷菌属等的活性明显较ceftazidime 和cefotaxime强。对绿脓杆菌(包括ceftazidime耐药株)亦具有良好作用。黄杆菌属以及厌氧菌对本品耐药。

【临床应用】主要适用于治疗敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、骨感染、败血症、妇产料感染及其他严重全身感染。

【不良反应】主要为恶心、腹泻、呕吐、便秘等胃肠道反应以及皮疹和头痛等。

第四节其它β-内酰胺类抗生素

一、碳青霉烯类

碳青霉烯类（carbapenems）的主要代表药物为亚胺培南（imipenem）、美罗培南（meropenem）、硫霉素（thienamycin）、帕尼培南（panipenem）。本类药物的特点是抗菌谱广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌均有作用，抗菌作用强、对β-内酰胺酶高度稳定。

亚胺培南Imipenem

【抗菌作用】耐penicillin菌株、肺炎球菌、链球菌对其很敏感，李斯特菌和芽胞杆菌属高敏感，对meticillin敏感的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌有较好的抗菌作用，耐meticillin的菌株也耐药，对阴沟杆菌、粘质沙雷菌的抗菌作用较强，流感杆菌、淋球菌、弯曲菌属，嗜肺军团菌对其敏感，对各类厌氧菌有较好的抗菌活性。对大多数β-内酰胺酶稳定，但可被某些脆弱类杆菌产生的金属酶水解。产生β-内酰胺酶是其次要的耐药机制，主要耐药机制是外膜通道的缺失所致，在铜绿假单胞菌中尤为突出。

【临床应用】用于肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌引起的多重耐药感染。院内获得性肺炎伴免疫缺陷者引起的感染。需氧菌和厌氧菌的混合感染。

由于imipenem能被肾脱氢肽酶降解，为了延长其半衰期，临床用imipenem与肾脱氢肽酶抑制剂西司他丁(cilastatin)按1：1配伍,形成的制剂称泰宁。

【不良反应】大剂量可引起惊厥、意识障碍等严重的CNS不良反应。因此CNS感染和3个月以下的婴儿不宜使用。

二、头霉素类

头霉素类(cephamycins)主要代表药物有头孢西丁（cefoxitin）、头孢美唑（cefmetazole）等。

本类药物的特点为cephamycins的化学结构与cephalosporin相似，其抗菌谱和抗菌活性与第二代cephalosporins相同，最突出的特点是抗厌氧菌作用强，比所有第三代cephalosporins强。主要用于腹腔、盆腔、妇科的需氧和厌氧菌混合感染。

头孢西丁Cefoxitin

【抗菌作用】本药为半合成抗生素，抗菌谱广，meticillin敏感金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌对其敏感。对吲哚阳性变形杆菌，某些大肠杆菌属，奇异变形杆菌有较强的抗菌作用，对染色体和质粒编码的β-内酰胺酶稳定。

【临床应用】用于腹腔、盆腔、褥疮和足部感染等混合感染，也可用于肠道手术和阑尾切除术后的预防用药。

【不良反应】常见的不良反应有皮疹、蛋白尿、嗜酸粒细胞增多等。

三、单环β-内酰胺类

单环β-内酰胺类（monobactam）的主要代表药物有氨曲南（aztreonam）卡芦莫南（carumonam）

本类药物的特点是由于结构的改变使其对革兰阴性杆菌有较强的抗菌活性，对铜绿假单胞菌有较强的抗菌作用，对β-内酰胺酶稳定，对革兰阳性菌及厌氧菌无作用，不良反应少。

【抗菌作用与临床应用】肠杆菌科细菌、流感杆菌、淋球菌非常敏感，对铜绿假单胞菌有效。主要用于革兰阴性杆菌引起的呼吸道、腹腔、盆腔感染及败血症的治疗。与氨基苷类（aminoglycosides）抗生素联合应用有协同杀菌作用。与其它β-内酰胺类抗生素的交叉过敏反应少。

四、氧头孢烯类

氧头孢烯类（oxacephems）的主要代表药物为拉氧头孢（latamoxef）和氟氧头孢（flomoxef）

本类药物的特点是，抗菌谱广，对革兰阴性菌作用强，对β-内酰胺酶稳定，与第三代cephalosporins有相同的作用特点。在脑脊液，痰液中含量高，主要用于脑膜炎，呼吸道感染及败血症等的治疗。可引起凝血酶原减少，血小板功能障碍，以及血小板数量减少而致出血的不良反应。

五、β-内酰胺酶抑制药

β-内酰胺酶抑制药（β-lactamase inhibitors）的主要代表药物包括克拉维酸（clavulanic acid）、舒巴坦（sulbactam）、三唑巴坦（tazobactam）等。

本类药物在结构上与β-内酰胺类抗生素很相似，本身仅有很弱的抗菌作用，但与β-内酰胺类抗生素联合应用可增强抗菌作用。它们是许多细菌的β-内酰胺酶抑制药，可保护β-内酰胺类抗生素免受β-内酰胺酶的水解。这三种酶抑制药对不同细菌产生的β-内酰胺酶有选择性。Clavulanic acid对金黄色葡菌球菌产生的β-内酰胺酶及肠杆菌科细菌、嗜血杆菌属、淋球菌等质粒介导的β-内酰胺酶有强大的抑制作用；对摩根杆菌、沙雷菌属和铜绿假单胞菌的染色体导入的β-内酰胺酶抑制作用较差。舒巴坦（sulbactam）的抑酶活性比clavulanic acid广，抑菌作用较弱。T azobactam是sulbactam的衍生物，为不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制药，与clavulanic acid和sulbactam不同的是对铜绿假单胞菌、阴沟杆菌、粘质沙雷菌的染色体导入的β-内酰胺酶有一定的抑制作用。但必须注意，使用此类复方制剂仍要作皮试。

Ж－３大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类

第一节大环内酯类

一、大环内酯类的共性

大环内酯类（macrolides）是一类具有相似化学结构和抗菌作用的抗菌药物。1952年发现14元环的红霉素（erythromycin）由于其抗革兰阳性菌作用强，口服吸收好，无过敏性等优点而广泛应用于临床。但缺点是口服剂量过大，消化道刺激症状明显，诱导耐药性，抗菌谱窄等。70年代发现了16元环的大环内酯类抗生素螺旋霉素（spiramycin）、麦迪霉素（medecamycin）、交沙霉素（josamycin）。80年代以来更多的半合成新品种不断进入临床使用，其作用不仅具有抗革兰阳性和阴性菌作用，还有抗衣原体、支原体、分支杆菌等其他病原微生物的作用。

常用的大环内酯类抗生素可以分成天然和半合成两类。天然大环内酯类包括：①14元环大环内酯类：红霉素（erythromycin）；②16元环大环内酯类：螺旋霉素（spiramycin）、乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）、麦迪

霉素（medecamycin）；

半合成大环内酯类包括：①14元环大环内酯类：克拉霉素（clarithyromycin）、罗红霉素（roxithromycin）、地红霉素（dirithromycin）；②15元环大环内酯类：阿奇霉素（azithromycin）；③16元环大环内酯类：罗他霉素（rotamycin）、米欧卡霉素（miokamycin）、交沙霉素（josamycin）。

【抗菌作用及机制】对革兰阳性菌、部分革兰阴性菌和厌氧菌有强大的抗菌活性；对产β-内酰胺酶的葡萄球菌和耐methicillin金黄色葡萄球菌也有一定的抗菌活性；对衣原体、支原体、非典型分支杆菌也有良好的抗菌作用。通常为抑菌药，高浓度时为杀菌药。

所有的大环内酯类抗生素均能不同程度地抑制细菌的蛋白质合成。大环内酯类抗生素能与细菌核糖体50S亚基的23S核糖体的特殊靶位及某种核糖体的蛋白质结合，阻断转肽酶作用，干扰mRNA位移，从而选择性抑制细菌蛋白质的合成。由于细菌与哺乳动物体内的核糖体不同，因而不会对哺乳动物细胞造成损害。

【耐药机制】细菌对macrolides的耐药随着其应用的增多而增加，macrolides间存在交叉耐药性。对erythromycin耐药的菌株也可使其对azithromycin耐药。macrolides抗生素的耐药机制主要有以下几方面：

1、靶位改变：这是细菌对macrolides耐药的主要机制。位于质粒和染色体上的甲基化酶结构基因，可编码合成甲基化酶，使细菌核糖体50S亚基的23S rRNA上的一个腺嘌呤残基甲基化，使macrolides不能与50S核糖体亚基的作用位点结合而呈现耐药性。

2、产生灭活酶：细菌产生的质粒转导的红霉素酯酶和大环内酯2‘-磷酸转移酶，能水解内酯键打开内酯环。金黄色葡萄球菌产生的酯酶能破坏14元环及16元环药物，大肠杆菌产生的酯酶能破坏14元环，但不能破坏16元环药物。

3、主动外排机制增强：在化脓性链球菌及肺炎链球菌，该种耐药机制起了主要的作用。由于耐药基因编码了具有能量依赖性主动外排功能的蛋白质，将macrolides外排，使细胞内的药物浓度降低从而引起耐药。

【药物的相互作用】

1、竞争性抑制卡马西平（carbamazepine）代谢，carbamazepine可通过诱导肝微粒体酶降低macrolides的作用。

2、可抑制茶碱（theophylline）在体内的代谢，与theophylline 合用时，使theophylline的血药浓度异常升高，erythromycin 每日1.5g与theophylline同服，能使血浆theophylline清除率下降25%，T1/2延长15%～26%，用药2～3天可出现心悸、兴奋、心动过速，甚至死亡。故macrolides与theophylline使用时，应监测theophylline的血药浓度。

3、口服erythromycin每日0.5g，可促进环孢菌素（ciclosporin）的吸收并干扰其代谢，可使ciclosporin的血浓度升高3～10倍。

4、Erythromycin与抗凝血药华法林（warfarin）联合应用可延长凝血时间。

5、可清除肠道中消除地高辛（digoxin）的菌群，因而导致digoxin肠肝循环，体内保留时间延长。

6、与H1受体阻断药阿司咪唑（astemizole）联用，可引起心律失常。

二、常用大环内酯类药物

红霉素Erythromycin

【临床应用】

1. 革兰阳性球菌感染：主要用于对penicillin过敏的链球菌感染以及耐penicillin的金黄色葡萄球菌感染。对非耐药的金黄色葡萄球菌感染患者建议使用penicillin。

2. 治疗军团菌病、百日咳、空肠弯曲菌肠炎和支原体肺炎为首选药。

3. 治疗厌氧菌引起的口腔感染和肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体所致的呼吸系统、泌尿生殖系统感染。

【体内过程】Erythromycin不耐酸，口服剂型为肠溶片，广泛分布于各组织及体液中，不易通过血脑屏障，当脑膜有炎症时，药物可进入脑脊液。主要在肝脏代谢，血浆t1/2约为1.6h。

【不良反应】

1、胃肠道反应：Erythromycin口服或静滴均可产生，发生

率较高，可达28.5%。半合成大环内酯类的胃肠道反应发生率明显低于erythromycin。临床症状包括腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻等。其原因可能是erythromycin内酯环C3及C5位上的双甲基氨诱发胃肠蠕动素释放而刺激胃肠蠕动，16环大环内酯类C5位为内酯结构，故引起该反应较少。

2、肝损害：以肝实质损害和胆汁淤积为主要表现，常见转氨酶升高和阻塞性黄疸。

3、过敏反应：少数患者出现药热、药疹、荨麻疹等。

4、局部刺激：引起局部刺激，不宜肌内注射，静脉滴注可引起静脉炎。

阿奇霉素Azithromycin

【抗菌谱】Azithromycin抗菌谱广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、支原体、衣原体、螺旋体等均较敏感。与其他大环内酯类比较有较强的杀菌作用。

【临床应用】可用于呼吸道、皮肤、软组织及泌尿生殖器的严重感染。主要用于治疗敏感菌所致上呼吸道感染如链球菌咽炎、扁桃体炎、急性中耳炎及急性鼻窦炎、泌尿生殖系感染及其它性传播疾病。用于治疗艾滋病患者的鸟分枝杆菌感染，能有效抑制鸟分枝杆菌，减轻临床症状。

【体内过程】与erythromycin不同的是，500 mg的azithromycin产生较低的血药浓度，约为0.4礸/ml，但是azithromycin非常容易透入组织和巨噬细胞中。组织中浓度超出血药浓度10～100倍，药物从组织中缓慢释放，以致t1/2长达3天。口服吸收迅速且易于耐受，食物可降低其生物利用度。

【不良反应】轻微或中度的胃肠道反应；有少数患者出现皮疹、肝功能改变及粒细胞减少；对大环内酯药物过敏者、肝功不全、孕妇及哺乳期妇女应慎用。

克拉霉素Clarithromycin

Clarithromycin也称甲红霉素，是14元环半合成大环内酯类抗生素。它对革兰阳性菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体的作用是大环内酯类中最强者。对沙眼衣原体、肺炎支原体和流感杆菌、厌氧菌的作用亦强于erythromycin。口服吸收较erythromycin完全，在扁桃体、肺及皮肤等组织中有较高浓度，由尿排泄，t1/2 3.5～4.9h。主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染及皮肤软组织感染。不良反应主要是胃肠反应，偶可发生皮疹、皮肤瘙痒及头痛等。

第二节林可霉素类抗生素

林可霉素Lincomycin

【抗菌作用与机制】抗菌谱类似erythromycin。主要对革兰阳性菌金黄色葡萄球菌和链球菌敏感，但近年耐药性增加，使用前应做药敏试验并证实细菌对该药敏感。对革兰阴性需氧菌基本无效，但对革兰阴性厌氧菌作用较强，是抗厌氧菌抗生素中较好的一种，如对厌氧菌梭状芽孢杆菌、炭疽杆菌及厌氧链球菌的抗菌作用强。其作用机制是与敏感细菌核糖体50S亚基结合，通过抑制肽酰基转移酶的活性，使肽链延长受阻而抑制蛋白质的合成。

【体内过程】口服吸收差。吸收后分布广泛，可进入骨关节，透过胎盘屏障进入胎儿体内，并可进入乳汁。但不易透过血脑屏障。主要经胆汁排泄，小部分经肾脏排出，t1/2 4～5h。

【临床应用】①用于金黄色葡萄球菌感染引起的急慢性骨髓炎、敏感菌所致的呼吸道感染、败血症、软组织感染、心内膜炎等；②治疗敏感厌氧菌引起的严重感染特别有效。由于引起呼吸系统感染的各种类杆菌中出现日益增多的耐penicillin菌株，故lincomycin对吸入性肺炎、阻塞性肺炎和肺脓肿的治疗优于penicillins抗生素；③与伯氨喹（primaquine）合用治疗艾滋病患者中、轻度卡氏肺囊虫性肺炎。

【不良反应】消化系统反应可见恶心、呕吐，皮疹、多形性红斑等过敏反应亦可发生。长期应用出现菌群失调和伪膜性肠炎，临床表现为腹痛、腹泻、发热等。引起黄疸、高胆红素血症和转氨酶升高等肝功能损害。血液系统不良反应为血细胞减少、粒细胞减少。

克林霉素Clindamycin

【抗菌谱和作用机制】Clindamycin浓度为0.5礸/ml ~5礸/ml时抑制链球菌、葡萄球菌和肺炎球菌。肠球菌和需氧革兰阴性菌对之耐药。梭类杆菌和其它厌氧菌，不论是革兰阳性和阴性，通常对之敏感。Clindamycin与erythromycin抗菌作用机制相同，也能不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上，通过抑制转肽作用和mRNA位移而抑制蛋白质的合成。

【体内过程】口服吸收良好，90%的药物与蛋白结合，主要通过肝脏代谢，活性和非活性产物都排入胆汁。易于渗入许多组织中，但不能进入脑和脑脊液。易于渗入脓肿并被吸收，浓集于巨噬细胞中。主要通过尿排泄。正常人t1/2为2.5h，无

尿病人可延长至6h。

【临床应用】最重要的适应证是用于治疗梭类杆菌和其它厌氧菌（混合感染的常见菌）引起的严重厌氧菌感染；与氨基苷类（aminoglycosides）和头孢菌素类（cephalosporins）联合用药可治疗女性生殖道感染、盆腔脓肿；静脉注射lincomycin同时口服乙胺嘧啶（pyrimethamine）可有效治疗鼠弓形体在艾滋病患者引起的脑炎；也可与伯氨喹（primaquine）合用治疗艾滋病患者中、轻度卡氏肺囊虫性肺炎。

第三节万古霉素类

主要代表药物为万古霉素(vancomycin)、去甲万古霉素（norvancomycin）、替考拉宁(teicoplanin)等。

【抗菌谱】对革兰阳性菌，尤其是革兰阳性球菌有强大的杀菌作用，包括敏感的葡萄球菌和耐meticillin的金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐meticillin的表皮葡萄球菌（MRSE）。Norvancomycin和teicoplanin对大多数金黄色葡萄球菌的作用强于vancomycin，对表皮葡萄球菌的作用与vancomycin相似，norvancomycin是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗厌氧菌抗生素，对肠球菌的杀菌作用强于teicoplanin。

【抗菌作用作用机制】Vancomycins能与细胞壁前体肽聚糖五肽D-丙氨酰-D-丙氨酸末端牢固结合，结合抑制转肽酶，阻止肽聚糖的进一步延长和交联，减弱肽聚糖的合成，最终抑制细胞壁合成而杀灭细菌，尤其对正在分裂的细菌呈现快速杀菌作用。另有报道，万古霉素类对胞浆中的RNA合成也有抑制作用。

【体内过程】口服难吸收，不能肌肉注射，临床上多用静脉滴注。可广泛分布到组织、体腔和体液中。可通过胎盘，不易渗入正常脑脊液，在脑膜有炎症反应时，可通过血脑屏障进入脑脊液。药物主要以原型通过肾脏排泄，少量经胆汁排泄，t1/2为6h。

【临床应用】仅用于严重的革兰阳性菌感染，尤其是对其它抗生素耐药和疗效差的金黄色葡萄球菌引起的感染。

1．适用于耐penicillins、耐cephalosporins的革兰阳性菌感染，特别是MRSA和MRSE感染和耐penicillins的肺炎链球菌感染效果佳。

2．治疗penicillins、cephalosporins过敏患者的严重金黄色葡萄球菌感染，但vancomycin的杀菌速度慢于葡萄球菌敏感的β-lactams抗生素。

3．对penicillin联合氨基苷类治疗失败的肠球菌，链球菌心内膜炎也有效。

4．Vancomycin口服给药治疗难辨性梭菌性伪膜性结肠炎有极好的疗效，teicoplanin疗效最好。

【不良反应】

1．变态反应：引起皮疹和过敏性休克，也出现寒战、皮疹、高热，可能与vancomycin静注过快引起组胺释放有关，可用抗组胺药和肾上腺皮质激素治疗。

2．耳毒性：服用常规剂量很少出现耳毒性，但在肾功能不良患者或使用剂量过高时可出现听力减退，甚至耳聋，尽早停药可恢复。少数病人停药后听力仍不恢复，而致永久性耳聋。

3．肾毒性：较少，主要与氨基苷类抗生素合用时出现。主要损害肾小管，轻者表现为蛋白尿和管型尿，重者表现为血尿、少尿、氮质血症，甚至肾功能衰竭。用药期间应定期检查尿常规和肾功能。

4．其它：偶有粒细胞减少，静脉给药可引起血栓性静脉炎。

【药物相互作用】①与碱性溶液有配伍禁忌，与重金属接触可产生沉淀；②本药与氨基苷类抗生素、髓袢利尿药，多粘菌素等耳毒性和肾毒性的药物联合应用可加重耳毒性、肾毒性。

【耐药性】Vancomycins在体内不易产生耐药性，目前仅在临床上发现肠球菌耐药。其耐药机制是，万古霉素类可诱导耐药菌株产生一种能修饰细胞壁前体肽聚糖的酶，使万古霉素类不能再结合到前体肽聚糖末端的D-丙氨酰D-丙氨酸而产生耐药性，可有三种类型：①带有VanA型耐药性的菌株可对所有vancomycins耐药；②带有VanB型耐药性的菌株可对vancomycin产生低水平耐药；③带有VanC型耐药性的菌株仅对vancomycin耐药

Ж－４氨基苷类抗生素

氨基苷类抗生素（aminoglycosides）中发现最早的是具抗结核作用的streptomycin，它是被微生物学家、生物化学家Waksman于1943年发现的。与偶然发现penicillin不同的是，streptomycin是在特意寻找抗结核病药物时发现的。Waksman也因此于1952年获得了诺贝尔生理学或医学奖。氨基苷类（aminoglycosides）抗生素的分子结构中，都含有

2个或3个氨基糖分子，通过氧桥与非糖部分的苷元连接成苷。这类抗生素包括来自链霉菌的链霉素（streptomycin）、卡那霉素（kanamycin）、妥布霉素（tobramycin）、大观霉素（spectinomycin）、新霉素（neomycin）等，来自小单孢菌的庆大霉素（gentamicin）、小奴霉素（micronomicin）、阿司米星（astromicin）等天然氨基苷类及丁胺卡那霉素（amikacin）、奈替霉素（netilmicin）等半合成氨基苷类。由于化学结构相近，决定了这类抗生素具有一些共性。

第一节氨基苷类抗生素的共性

【药理作用】虽然大多数抑制微生物蛋白质合成的抗生素为抑菌药，但氨基苷类抗生素却可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。其杀菌作用具有如下特点：①杀菌作用呈浓度依赖性。②仅对需氧菌有效，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强。③具有明显的抗生素后效应（postantibiotic effect, PAE），即细菌与一定浓度的抗生素接触一段时间后，将抗生素除去，细菌的生长仍有一段时间受到抑制。④具有初次接触效应（first exposure effect，FEE），即指细菌首次接触氨基苷类抗生素时，能被迅速杀死，当未被杀死的细菌再次或多次接触同种抗生素时，其杀菌作用明显降低。⑤在碱性环境中抗菌活性增强。

Aminoglycosides对各种需氧革兰阴性杆菌，如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属及变形杆菌属等具有强大抗菌活性；对沙雷菌属、沙门菌属、产碱杆菌属、不动杆菌属和嗜血杆菌属也有一定抗菌作用；对淋球菌、脑膜炎球菌等革兰阴性球菌作用较差；有些品种对绿脓杆菌、志贺菌属、枸橼酸杆菌属等有较强的抗菌作用。若aminoglycosides与β-lactams抗生素合用，对肠球菌属、李斯德菌属、草绿色链球菌和绿脓杆菌可获协同作用。

【作用机制】Aminoglycosides能作用于细菌体内的核蛋白体，抑制细菌蛋白质的合成多个环节（Fig. 42-1），并破坏细菌细胞膜的完整性。Aminoglycosides抗生素进入细胞内后，与核蛋白体（ribosome）30S亚基结合，导致A位的破坏，进而：①阻止了氨酰t-RNA在A位的正确定位，尤其妨碍了甲硫氨酰t-RNA的结合，造成异常始动复合物（链霉素单体，streptomycin monosome）堆积，干扰了功能性核蛋白体的组装，抑制70S始动复合物的形成，抑制蛋白质合成的起始阶段；②引起mRNA错译，导致核蛋白体复合物解开，翻译过早终止，产生无意义肽链，从而抑制肽链延伸；或造成错误的氨基酸插入蛋白质结构，导致合成异常的、无功能的蛋白质；③阻碍终止因子与A位结合，使已合成的肽链不能释放，并阻止70S亚基的解离，而抑制蛋白质合成的终止；同时，导致细菌体内的核蛋白体耗竭，核蛋白体循环受阻，抑制细菌蛋白质的合成。另外，aminoglycosides抗生素通过离子吸附作用附着于细菌菌体表面，造成细胞膜缺损，使膜通透性增加；Aminoglycosides抗生素导致翻译错误所形成的异常蛋白质也可能插入细胞膜，增加膜的通透性。细胞膜通透性的增加，一方面增加aminoglycosides进入细胞内的量，增强其抑制蛋白质合成的作用；另一方面，使胞内K+、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏。

【耐药性】细菌对氨基苷类抗生素产生耐药性的原因有：①产生修饰和灭活aminoglycosides抗生素的钝化酶，使其分子中的氨基或羟基乙酰化、腺苷酰化或磷酸化，使其失去抗菌活性，这是细菌产生耐药性的主要机制（Fig. 42-2）。这些钝化酶的基因是经质粒（plasmid）介导合成的，这些质粒广泛传播，大大限制了gentamicin等的临床应用。不同类型的钝化酶可灭活不同的aminoglycosides抗生素，其中有的酶对底物抗生素有它自己的特异性，故在aminoglycosides间可能不存在交叉耐药性，但有的酶可灭活多种aminoglycosides 抗生素，则这些aminoglycosides间可能存在交叉耐药性。

②膜通透性的改变：此机制可引起细菌对aminoglycosides 非特异性耐药，这一方面可能是由于外膜膜孔蛋白在表达或结构上的改变，降低了细胞外膜对aminoglycosides的通透性;另一方面可能是由于改变了氧依赖性主动转运系统，减少了aminoglycosides与细菌30S亚基的结合，从而进一步减少了药物经细菌细胞膜的摄取。③抗生素靶位的修饰：由于细菌核蛋白体30S亚基上S12蛋白质中一个氨基酸被替代，形成一个不能结合aminoglycosides（为streptomycin特有）的靶蛋白，致使rRNA对streptomycin的亲和力降低而不能形成复合体。

【体内过程】

1．吸收Aminoglycosides抗生素的极性较大，脂溶性小，口服很难吸收，仅作肠道消毒用。全身给药多采用肌内注射，吸收迅速而完全，达峰时间约为0.5 ~1.5 h。

2．分布Aminoglycosides抗生素的血浆蛋白结合率均较低，除streptomycin为35%以外，其他多在10%以下。Aminoglycosides抗生素虽呈碱性，但在组织内主要分布在细胞外液。在大多数组织中浓度都较低，脑脊液中浓度不到1%，即使在脑膜发炎时也达不到有效浓度。而在肾皮质和内耳内、外淋巴液中浓度较高，这可以解释它们的肾脏毒性和耳毒性。

3．消除Aminoglycosides抗生素主要以原形经肾小球滤过排泄，t1/2约为2~3 h，肾功能衰竭病人可延长20~30倍以上，从而导致药物蓄积中毒。

【临床应用】Aminoglycosides抗生素主要用于敏感需氧革

兰阴性杆菌所致的全身感染。虽然近年来有多种头孢菌素类和喹诺酮类药物在临床广泛应用，但由于Aminoglycosides抗生素对绿脓杆菌、肺炎杆菌、大肠杆菌等常见革兰阴性杆菌的PAE较长，所以，仍然被用于治疗需氧革兰阴性杆菌所致的严重感染，如脑膜炎、呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、胃肠道感染、烧、创伤感染及骨关节感染等。Kanamycin、gentamicin、tobramycin、amikacin、netilmicin等不同aminoglycosides对上述感染的疗效并无显著差别，但对于败血症、肺炎、脑膜炎等革兰阴性杆菌引起的严重感染，单独应用aminoglycosides抗生素治疗时可能疗效不佳，此时需联合应用其他对革兰阴性杆菌具有强大抗菌活性的抗菌药，如广谱半合成penicillins、第三代cephalosporins及quinolones 等。

【不良反应】Aminoglycosides抗生素的主要不良反应是肾毒性和耳毒性，尤其在儿童和老人更易引起。毒性的产生与服药剂量和疗程有关，也随药物不同而异，甚至在停药以后，也可出现不可逆的毒性反应。

1．耳毒性：耳毒性包括前庭功能障碍和耳蜗听神经损伤。前庭功能障碍表现为头昏、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调，其发生率依次为neomycin> kanamycin >streptomycin >gentamicin、amikacin、tobramycin > netilmicin。耳蜗听神经损伤表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋，其发生率依次为neomycin> kanamycin >amikacin >gentamicin> tobramycin >streptomycin。Aminoglycosides抗生素的耳毒性直接与其在内耳淋巴液中药物浓度较高有关，可损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的能量产生及利用，引起细胞膜上Na+，K+-ATP酶功能障碍，造成毛细胞损伤。临床上应避免与高效利尿药或顺铂（cisplatin）等其他有耳毒性的药物合用。

2．肾毒性：Aminoglycosides抗生素主要以原形由肾脏排泄，并可通过细胞膜吞饮作用使药物大量蓄积在肾皮质，故可引起肾毒性。轻则引起肾小管肿胀，重则产生肾小管急性坏死，但一般不损伤肾小球。肾毒性通常表现为蛋白尿、管型尿、血尿等，严重时可产生氮质血症和导致肾功能降低。肾功能减退可使aminoglycosides血浆浓度升高，这又进一步加重肾功能损伤和耳毒性。各种aminoglycosides抗生素的肾毒性取决于其在肾皮质中的聚积量和其对肾小管的损伤能力，其发生率依次为neomycin> kanamycin >gentamicin> tobramycin >streptomycin> netilmicin。

3．神经肌肉阻断：最常见于大剂量腹膜内或胸膜内应用后，也偶见于肌肉或静脉注射后。其原因可能是药物与Ca2+络合，使体液内的Ca2+含量降低，或与Ca2+竞争，抑制神经末梢Ach的释放，并降低突触后膜对Ach敏感性，造成神经肌肉接头传递阻断，引起呼吸肌麻痹，可致呼吸停止。肾功能减退、血钙过低及重症肌无力患者易发生，服用葡萄酸钙和neostigmine能翻转这种阻断。不同aminoglycosides抗生素引起神经肌肉麻痹的严重程度顺序依次为neomycin>streptomycin>amikacin或kanamycin >gentamicin> tobramycin。

4．变态反应：少见皮疹、发热、血管神经性水肿及剥脱性皮炎等。也可引起过敏性休克，尤其是streptomycin，应特别注意，一旦发生，应静注adrenaline等抢救。

【药物相互作用】Aminoglycosides抗生素与两性霉素（amphotericin）、杆菌肽（bacitracin）、头孢菌素（cephalothin）、多粘菌素（polymyxin）或万古霉素（vancomycin）等合用能增加肾脏毒性。速尿（furosemide）等强效利尿药能增加氨基苷类抗生素的耳毒性。苯海拉明（diphenhydramine）、敏克静（meclozine）、布克力嗪（buclizine）等抗组胺药可掩盖aminoglycosides抗生素的耳毒性。Aminoglycosides抗生素能增强骨骼肌松弛药及全身麻醉药引起的肌肉松弛作用，可导致呼吸抑制。Gentamicin 与苯乙福明（phenformine）合用可产生大量乳酸，酿成酸中毒。

第二节各种氨基苷类抗生素的特点及应用

链霉素（streptomycin）是用于临床的第一个aminoglycosides抗生素，也是第一个用于治疗结核病有效而且至今仍作为抗结核病的二线药物，临床常用其硫酸盐。

Streptomycin口服吸收极少，肌肉注射吸收快，30~45 min 可达血药峰浓度，血浆蛋白结合率为35%。主要分布在细胞外液，容易渗入胸腔、腹腔、结核性脓腔和干酪化脓腔，并达有效浓度。不易透过血脑屏障，只有在患脑膜炎时才能进入脑脊液。90% streptomycin可经肾小球滤过从尿中排出体外，其排泄速率可随肾功能的减退或年龄的增加而逐渐减慢，如年轻患者的t1/2为2~3 h，在年龄超过40岁的患者延长至9 h，在肾功能衰竭的患者延长至50~110 h，故应根据患者具体情况而调整用药剂量。

临床主要首选用于治疗兔热病和鼠疫。也用于治疗多重耐药的结核病。与penicillin合用可治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌等引起的心内膜炎。

在aminoglycosides类抗生素中，streptomycin最易引起变态反应，以皮疹、发热、血管神经性水肿较为多见。也可引起

过敏性休克，通常于注射streptomycin后10min内出现。streptomycin最常见的毒性反应为耳毒性，其前庭反应较耳蜗反应出现早，且发生率高。其次为神经肌肉阻滞作用；少见肾毒性，其发生率较其他aminoglycosides抗生素低。

妥布霉素（tobramycin）是1967年由链霉菌得到的抗生素，亦可从kanamycin B脱氧制备，临床制剂为其硫酸盐。

Tobramycin对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属及绿脓杆菌等的抗菌作用强，而且对耐gentamicin的绿脓杆菌仍然有效。因此适合于治疗绿脓杆菌所致的各种感染，通常与能抗绿脓杆菌的penicillins或cephalosporins类药物合用。Tobramycin 对其他革兰阴性杆菌的抗菌活性不如gentamicin，一般不作为首选药物。可用于敏感菌所致下呼吸道感染、腹腔感染、骨和软组织感染、复杂尿路感染、菌血症及脑膜炎等。

不良反应也主要表现为耳毒性和肾毒性，但均较gentamicin 轻。亦可引起恶心、呕吐、血清转氨酶升高等，偶见神经肌肉接头阻滞和二重感染。

卡那霉素（kanamycin）是1957年由链霉菌得到的抗生素，含有kanamycin A，B，C三种成分，以kanamycin A为主，临床用其硫酸盐。

Kanamycin对多数常见革兰阴性菌和结核杆菌有效，曾被广泛用于各种肠道革兰阴性杆菌感染，但自70年代已逐渐被gentamicin、tobramycin等取代。目前还作为第二线抗结核病药应用，但也不常用。也可口服用于肝昏迷的辅助治疗，可减少肠内产氨菌数。

耳毒性是kanamycin最重要的不良反应，其次为肾毒性，也可引起神经肌肉接头阻滞、味觉丧失、感觉异常、视觉异常等。

大观霉素（spectinomycin）的主要特点是对淋球菌抗菌作用很强，主要用于对β-lactams或quinolones耐药、不能耐受或过敏的淋病患者。

新霉素（neomycin）属广谱抗生素，临床用其硫酸盐。Neomycin口服很少吸收，故可口服用于肠道感染或肠道消毒。也可局部应用治疗敏感细菌引起的皮肤、粘膜和眼部感染。

庆大霉素（gentamicin）系1969年由小单孢菌发酵产生并开始用于临床的，为gentamicinC1、C1a和C2三种成分的混合物，通常用其硫酸盐。是治疗各种革兰阴性杆菌感染的主要抗菌药，尤其对沙雷氏菌属作用更强。由于疗效确实，价格低廉，在aminoglycosides中为首选药。可用于敏感菌所致新生儿败血症、菌血症、脑膜炎、尿路感染、呼吸道感染、胃肠道感染、皮肤软组织感染、骨关节感染等全身感染。也与penicillin或其他适当抗生素合用，协同治疗严重的肺炎球菌、绿脓杆菌、肠球菌、葡萄球菌或草绿色链球菌感染。但需注意，β-lactams能使gentamicin的抗菌活性降低，故不应置于同一容器中混合使用。还可局部用于皮肤、粘膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。口服可用于敏感菌所致肠炎、胃炎、菌痢及术前清洁肠道。

耳毒性是gentamicin最重要的不良反应，对耳前庭损伤大于对耳蜗损伤，通常为双侧性的，症状常表现为耳鸣、头昏、眩晕、麻木、共济失调等，大多于用药1~2周内发生，亦可在停药数周后出现。耳鸣一般不伴随听力减退，仅有极少数患者在出现耳鸣后可继续发展至听力减弱或耳聋。Gentamicin较多引起肾毒性，为现用肾毒性最高的aminoglycosides抗生素，常表现为多尿和蛋白尿，停药后可恢复；少尿和急性肾功能衰竭少见，可部分恢复，但极个别患者可继续加重至尿毒症而死亡。亦可引起恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道反应。因本药对神经肌肉接头有阻滞作用，故不宜作静脉推注或大剂量快速静脉滴注，以防止呼吸抑制的发生。

核糖霉素（ribostamycin）（又称vistamycin，威他霉素，威斯他霉素）为一aminoglycosides广谱抗生素，对大肠杆菌、肺炎杆菌和部分变形杆菌等革兰阴性菌作用较强，对革兰阳性菌中的金葡菌、链球菌和肺炎球菌有抗菌作用。临床上主要用于敏感菌所致的败血症、呼吸道感染、化脓性感染、尿路感染、腹腔感染和皮肤、软组织感染。本药的耳、肾毒性均较轻。

小诺米星（micronomicin）（又称小诺霉素）抗菌谱与gentamicin相似。对中耳炎和胆道感染等有较高疗效，对尿路感染和呼吸道感染的疗效不亚于gentamicin。可用于革兰阴性杆菌所致的各种感染，如菌血症、呼吸系统、胆管、尿路感染等。局部滴眼治疗敏感菌引起的眼睑炎、泪囊炎、结膜炎、角膜炎等。耳肾毒性比gentamicin低，不良反应较少，偶见转氨酶升高。

阿司米星（astromicin）（又称阿司霉素，强壮霉素）抗菌谱广，对多种氨基苷灭活酶稳定，对gentamicin、tobramycin 耐药菌株仍可有效，但抗绿脓杆菌作用不及gentamicin。主要用于肠道、下呼吸道及泌尿道感染。耳、肾毒性比gentamicin 低。可能成为一个比较有前途的aminoglycosides抗生素。

阿米卡星（amikacin）（又称丁胺卡那霉素）是kanamycin 的衍生物，所用制剂为其硫酸盐。

Amikacin对革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌均有较强的抗菌

活性，其他革兰阳性球菌对其不敏感，链球菌属对其耐药。对敏感细菌的作用与kanamycin相似或略强，较gentamicin 为弱。本品最突出的优点是其对肠道革兰阴性杆菌和绿脓杆菌所产生的能灭活aminoglycosides抗生素的多种钝化酶稳定，故对一些耐常用aminoglycosides的菌株感染仍能有效控制，常作为治疗耐其他aminoglycosides菌株感染的首选药物。临床应用广泛，可用于革兰阴性需氧杆菌所致菌血症、下呼吸道感染、腹腔感染、骨和软组织感染、复杂尿路感染、烧伤和脑膜炎等。本药的另一个优点是它与β-lactams抗生素联合可获协同作用，如与carbenicillin或piperacillin合用对绿脓杆菌有协同作用，与cephalosporin合用对肺炎杆菌有协同作用，与carbenicillin或cephalothin合用对肺炎杆菌、大肠杆菌和金葡球菌均有协同作用。

Amikacin的耳毒性主要表现为耳蜗神经损害，其发生率高于gentamicin；前庭功能损伤发生率与gentamicin和tobramycin相近。肾毒性较gentamicin和tobramycin低，一般较少引起神经肌肉接头阻滞反应，偶见皮疹、药热、头痛、恶心、呕吐，长期应用可导致二重感染。

奈替米星（netilmicin）对肠杆菌科大多数细菌均具强大抗菌活性，对葡萄球菌和其他革兰阳性球菌的作用则强于其他aminoglycosides抗生素。其显著特点是对多种氨基苷钝化酶稳定，因而对gentamicin和tobramycin耐药菌也有较好抗菌活性。另外，netilmicin与β-lactams联合用药对金葡菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌和肠球菌属均有协同作用。所以，netilmicin在临床主要用于治疗各种敏感菌引起的严重感染，如呼吸道感染、菌血症、腹内感染、骨和软组织感染、复杂尿路感染等。也与β-lactams联合用于儿童及成人粒细胞减低伴发热患者和病因未明发热患者的治疗。

Netilmicin的耳、肾毒性发生率较低，损伤程度较轻。Netilmicin偶致头痛、视力模糊、恶心、呕吐、皮疹、瘙痒及血清转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素增高等变化。

异帕米星（isepamicin，又称异帕沙星，依克沙霉素，异帕霉素）对大肠杆菌、柠檬酸菌属、克雷白氏菌属、肠菌属、变形杆菌属、绿脓杆菌、沙雷氏菌等革兰阴性杆菌的抗菌活性高。对葡萄球菌也有良好的抗菌作用，对多数氨基苷钝化酶也较稳定。用于敏感菌引起的败血症、外伤、烧伤、术后伤口表皮的二次感染以及慢性支气管炎、支气管扩张、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、腹膜炎。偶见注射部位疼痛，有时发生食欲不振，恶心、呕吐、头痛、发烧、失眠和轻微的瘙痒等。此外偶见听力下降，手足麻木和下肢无力感，个别病人可出现肝、肾功能方面的改变。用药时间超过14 d时，应检查肝、肾功能和听力。使用本药最好监测血药浓度，实行个体化给药。对氨基糖苷类抗生素过敏者禁用。肝、肾功能不良者、老年病人、孕妇慎用。

地贝卡星（dibekacin）抗菌谱和gentamicin相似。对革兰阳性菌、阴性菌有杀菌作用，尤其对绿脓杆菌、变形杆菌及对多种药物有耐药性的大肠杆菌、肺炎杆菌、葡萄球菌显示很强的抗菌使用。主要用于上述敏感菌引起的败血症、脓肿、疖、蜂窝组织炎、扁桃体炎、支气管炎、肺炎、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、中耳炎、术后感染等。

Ж－６人工合成抗菌药

1932年，德国化学家杜马克(Domagk)在寻找抗菌药物的筛选工作中，发现一种红色偶氮染料百浪多息（prontosil）有抗菌作用，后于1935年宣布，百浪多息对溶血性链球菌感染小鼠有保护作用，可使感染致死量溶血性链球菌的小鼠不死亡或存活时间延长。从此结束了全身性细菌感染无药可治的历史，Domagk也因此于1939年被授予诺贝尔生理学或医学奖。Prontosil只是体内有效，而体外无效，说明它是一个前体药物。1936年Colebrook与Kenny及Buttle和他的同事分别报道prontosil及其活性代谢产物磺胺（sulfanilamide）治疗产褥热与脑膜炎双球菌感染的效果很好。随后合成了大量磺胺的衍生物，有一些磺胺类药物（sulfonamides）被广泛应用于临床。当大量抗菌素问世后，磺胺药的临床地位大幅度下降，但由于磺胺对某些感染，如流行性脑脊髓膜炎、鼠疫等，有较好疗效，且具有使用方便、性质稳定、价格低廉等优点。尤其当甲氧苄啶（trimethoprim, TMP）用于临床后，与磺胺药合用，使磺胺类药物疗效明显增强，其应用重新受到重视，目前仍是很重要的一类抗菌药。

喹诺酮类（quinolones）药物是近年来迅速发展起来的人工合成抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、组织浓度高、口服吸收好、与其他常用抗菌药无交叉耐药性、不良反应相对较少等特点，已成为临床治疗细菌感染性疾病的主要药物。

第一节喹诺酮类抗菌药

一、概述

Quinolones是一类含有4-喹诺酮基本母核的合成抗菌药。第一代（1960年代）的萘啶酸（nalidixic acid）等抗菌谱及临床应用范围均较窄，现已不使用；第二代（1970年代）的吡哌酸（pipemidic acid）等在抗菌谱方面有所扩大，但仅用于泌尿道和肠道感染，目前已少用。第三代（1980年代）有氟哌酸（norfloxacin）等一系列药物，抗菌谱进一步扩大，是目前临床应用最多的一类quinolones。第三代喹诺酮类的化学结构与第一、二代的主要区别是在主环6位引入氟原子，故亦被

称为氟喹诺酮类（fluoroquinolones）。第四代（1990年代）为洛美沙星（lomefloxacin）等新氟喹诺酮类。

【药理作用】Quinolones药物为杀菌剂，杀菌浓度与抑菌浓度相同或为抑菌浓度的2~4倍。具有较长PAE，即便血药浓度已降低到无法检测水平，仍在2~6 h内对某些细菌有明显抑制作用。第一代产品抗菌谱窄，已经淘汰。第二代产品对产气杆菌、阴沟杆菌、肺炎克雷伯菌、流感杆菌、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌均有强大抗菌活性，对不动杆菌属和绿脓杆菌的作用虽较肠杆菌科细菌为弱，但仍强于第一代产品。第三代产品除对革兰阴性菌的作用进一步增强外，抗菌谱扩大到金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性球菌及结核杆菌。第四代产品除了保持第三代quinolones抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体、支原体、军团菌等病原体，且对革兰阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代的norfloxacin、ciprofloxacin等。

【作用机制】Quinolones药物的抗菌机制主要是抑制DNA 回旋酶（gyrase）。细菌DNA分子的长度一般超过1000μm，需要形成负超螺旋（negative supercoils）结构才能装配到尺度更小（1～2μm）的细菌细胞中去。但负超螺旋结构在细菌DNA复制和转录时必须先行解旋，导致过多的正超螺旋（positive superhelix）DNA形成，DNA回旋酶的功能则在于使其恢复负超螺旋结构。这一过程需要ATP提供能量。DNA 回旋酶为2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体，A亚基先将正超螺旋后链切开缺口，B亚基结合ATP并催化其水解，使DNA的前链经缺口后移，A亚基再将此切口封闭，形成DNA 负超螺旋（见Fig. 44-1）。Quinolones类药物则作用在DNA 回旋酶A亚基，通过抑制其切口和封口功能而阻碍细菌DNA 合成，最终导致细胞死亡。

近年发现，quinolones药物的作用靶位除细菌DNA回旋酶外，也包括DNA拓扑异构酶Ⅳ（topoisomerase Ⅳ）。拓扑异构酶Ⅳ为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，在DNA复制后期姐妹染色体的分离过程中起重要作用。其中C亚基负责DNA断裂和重接；E亚基催化ATP水解和DNA前链的后移。在革兰阳性菌中主要为拓扑异构酶Ⅳ，在革兰阴性菌中主要为DNA回旋酶。真核细胞不含DNA回旋酶，但含有拓扑异构酶Ⅱ，quinolones在高浓度时对其有抑制作用。

另外也发现，在一些特殊情况下，尽管DNA回旋酶基因发生突变，细菌也未对quinolones产生耐药性，提示除抑制DNA 回旋酶外，quinolones还存在其他抗菌机制。

【耐药性】细菌对quinolones先天性耐药频率极低，但后天获得性耐药却发展很快。临床常见的耐药菌包括假单胞菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌等。其耐药性在本质上是由于染色体突变。一是由于编码DNA回旋酶的gyrA基因突变引起的细菌DNA回旋酶A亚基变异，降低了对quinolones的亲和力。这种基因突变造成的quinolones作用靶位的改变通常产生低浓度耐药性。氟喹诺酮类比quinolones对回旋酶的突变敏感性低2~3个数量级。二是由于cfxB和nfxB基因突变，使特异孔道蛋白（喹诺酮类进入菌体的通道）的表达减少，细菌细胞膜通透性下降，致使喹诺酮类在菌体内积蓄量减少；三是norA 基因高表达，其介导的主动泵蛋白表达增多而将药物泵出菌体，也使quinolones在菌体内积蓄减少。原来认为氟喹诺酮类不存在质粒介导的耐药性，但近期报告金黄色葡萄球菌norA有质粒携带的耐药基因，有可能造成耐药性的迅速蔓延和扩散。在quinolones药物间存在交叉耐药性。

【体内过程】

1．吸收：大部分品种口服吸收迅速而完全，服药后1~2 h内达到血药峰浓度，除norfloxacin和环丙沙星（ciprofloxacin）外，其余药物的吸收均达给药量的80%~100%。quinolones 也可络合二价和三价阳离子，如钙、镁、锌等，因而不能与含有这些离子的食品和药物同服。

2．分布：血浆蛋白结合率低，大多在14%~30%。在组织和体液分布广泛，在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜的药物浓度均高于血药浓度。培氟沙星（pefloxacin）、nofloxacin和ciprofloxacin可通过正常或炎症脑膜进入脑脊液并达到有效治疗浓度。左氧氟沙星（levofloxacin）具有较强组织穿透性，可在细胞内达到有效治疗浓度。

3．代谢与排泄：少量药物在肝脏代谢或经粪便排出，大多数主要是以原形经肾脏排出，pefloxacin、norfloxacin和ciprofloxacin尿中排出量较少，约在11%~44%，其余药物则约为50%~90%，可在尿中长时间维持杀菌水平。ofloxacin 和ciprofloxacin在胆汁中的浓度可远远超过血药浓度。芦氟沙星（rufloxacin）的t1/2最长，可达30 h，而nofloxacin 和ciprofloxacin则较短。

【临床应用】目前临床主要应用抗菌活性强、毒性低的氟喹诺酮第三、四代类药物，这些药物临床主要用于：

1．泌尿生殖道感染：能够完全杀灭引起单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、尿道炎和宫颈炎的细菌，包括肠球菌属、绿脓杆菌和许多肠杆菌科的细菌。

2．肠道感染：可杀灭多种导致腹泻、胃肠炎和细菌性痢疾的细菌，如弯曲菌属、志贺菌属和沙门菌属。也可有效地治疗耐药菌株伤寒和其他沙门菌属感染及肠毒性大肠杆菌引起的旅行性腹泻。还能与其他药合用治疗发热性中性白细胞减少症和腹腔内感染。

3．呼吸道感染：常用于肺炎球菌、嗜血流感杆菌、或他莫拉菌引起的支气管炎和鼻窦炎，也用于肺炎杆菌、大肠杆菌和绿脓杆菌等革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌所致的肺炎和支气管感染。还可替代大环内酯类抗生素用于嗜肺军团菌和其他军团菌所致的感染以及细胞内分支杆菌感染。levofloxacin可有效治疗肺炎球菌、肺炎衣原体、肺炎克雷伯菌属或肺炎支原体引起的肺炎。

4．骨骼系统感染：用于革兰阴性杆菌骨髓炎和骨关节感染。

5．皮肤软组织感染：用于革兰阴性杆菌所致五官科感染和伤口感染。

6．其他：pefloxacin可治疗化脓性脑膜炎和由克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属所致的败血症。

【不良反应】Quinolones药物一般不良反应均较轻微，特别是氟喹诺酮类的不良反应发生率平均仅为5%，能被大多数患者所接受。

1．胃肠道反应：如食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻及便秘等，为最常见的不良反应，平均发生率3.8%。

2．神经系统反应：主要表现为头昏、头痛、失眠、眩晕及情绪不安等，其中以失眠多见。神经系统不良反应发生率仅次于胃肠道反应，平均为1.8%。严重时可发生复视、色视、抽搐、神志改变等CNS症状和幻觉等精神反应，但极少见。此类药物不宜用于有CNS疾病的患者，特别是有癫痫病史的患者。故有癫痫或其他CNS疾病既往史者慎用。

3．变态反应：可出现血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹等过敏症状，平均发生率为0.6%。偶见过敏性休克，个别病人出现光敏性皮炎，尤以服用lomefloxacin者多见。对quinolones 过敏者禁用。

4．实验证明此类药物对幼年动物可引起软骨组织损害，故不宜用于儿童、孕妇和哺乳妇女。

5．其他：少数患者可出现肌无力、肌肉疼痛严重的关节疼痛和炎症等，极少数青春期前病例出现可逆性关节痛。偶见血清转氨酶、碱性磷酸酶、血清淀粉酶、血尿素氮和血肌酐值升高等。【药物相互作用】

1．Quinolones药物能抑制caffeine、warfarin和theophylline等在肝脏的代谢，同服时可增加这些药物的血药浓度而引起不良反应。

2．Quinolones药物可与一些金属离子络合而减少其肠道吸收，故应避免与抗酸药及抗贫血药等同服。

3．Quinolones药物不宜与atebrin和H2受体阻滞药合用。

4．尿碱化药可减少quinolones药物在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性。

5．呋喃妥因（Nitrofurantoin）可拮抗喹诺酮类药物对泌尿道感染的作用。

二、各种喹诺酮类药物抗菌作用特点及应用

Norfloxacin（又称氟哌酸）是第三代中第一个氟喹诺酮类药物，具广谱抗菌作用，体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对penicillin耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。口服吸收率仅35%~45%，粪便排出量最高可达给药量的53%，在肾脏和前列腺中的药物浓度可分别高达血药浓度的6.6倍和7.7倍，在胆汁中的浓度也明显高于血药浓度。所以，临床主要用于肠道和泌尿生殖道敏感菌的感染，效果良好；也可用于治疗呼吸道感染、皮肤及软组织感染及眼部感染等。

Ciprofloxacin（又称丙氟哌酸，环丙氟哌酸），第三代quinolones药物，抗菌谱与norfloxacin相似。口服吸收较快但不完全，其口服吸收率为38%~60%，在众多氟喹诺酮类中仅高于norfloxacin。血浆蛋白结合率为40%，可广泛分布于许多组织或体液中并达有效治疗浓度，在胆汁中的浓度可超过血药浓度，用于脑膜炎时脑脊液中浓度可达血药浓度的37%。t1/2为3.3~4.9 h。ciprofloxacin对革兰氏阴性杆菌的体外抗菌活性很高，其对绿脓杆菌、肠球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌、军团菌、淋球菌及流感杆菌的抗菌活性也比较高，对某些耐aminoglycosides及第三代cephalosporin 的耐药菌株仍有抗菌活性。临床主要用于治疗敏感菌引起的泌尿道、胃肠道、呼吸道、骨关节、腹腔及皮肤软组织等感染。其不良反应一般均可耐受，发生率为5.4%~10.2%，常见胃肠道反应，也出现神经系统症状，偶见变态反应、关节痛及一过性转氨酶升高。静滴时血管局部有刺激反应。

Pefloxacin（又称甲氟哌酸，培氟哌酸）口服吸收好，第三代quinolones药物，口服吸收率为90%～100%。血药浓度高而持久，t1/2可达10 h以上，体内分布广泛，尚可通过炎症脑膜进入脑脊液。抗菌谱与norfloxacin相似，抗菌活性略逊于norfloxacin，对军团菌及耐methicillin金黄色葡萄球菌（MRSA）有效，对绿脓杆菌的作用不及ciprofloxacin。临床上主要用于敏感的革兰阴性和葡萄球菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、妇科感染、骨和关节感染、败血症、心内膜炎、脑膜炎、伤寒、淋病等。

Enoxacin抗菌谱和抗菌活性与norfloxacin相似，对厌氧菌作用较差。口服吸收好，不受食物影响，口服后约50%～65%经肾排泄，消除t1/2为3.3～5.8 h。用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道、肠道、妇科、耳鼻喉及皮肤软组织等感染。副作用以消化道反应为主，还可有血象改变如红细胞、白细胞、血小板减少、嗜酸细胞增多等。偶有CNS异常反应如嗜睡、头痛、头晕眩晕及麻木感。偶尔有过敏症状，但大多数症状均十分轻微。

Ofloxacin口服吸收迅速而完全，绝对生物利用度比norfloxacin高一倍。体内分布在前列腺、肺、骨、耳、鼻、喉及痰液均能达到有效治疗浓度，在胆汁中药物浓度为血药浓度的7倍。其突出特点是在脑脊液中浓度高，脑膜无炎症时可达血药浓度的30%~50%，有炎症时能增至50%~75%。另一特点为尿中排出量高达70%~90%，而且尿中药物浓度在服药48 h后仍维持在杀菌水平。主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部感染。由于对结核杆菌有较好的抗菌活性，对已耐受streptomycin、isoniazid、para-aminosalicylic acid的结核杆菌仍有效，也用作治疗结核病的二线药物。不良反应少见且较轻。

Levofloxacin（又称左氟沙星），属第四代quinolones药物，为ofloxacin的左旋体，而ofloxacin为消旋体，左旋体比消旋体的抗菌活性强。本药除对临床常见的革兰阳性和革兰阴性致病菌表现极强的抗菌活性外，对支原体、衣原体及军团菌也有较强的杀灭作用。临床用于呼吸道、泌尿道、消化道、外科及妇科感染。不良反应发生率低，主要为胃肠道反应，少见皮疹及转氨酶升高。

Lomefloxacin是二氟喹诺酮类口服抗菌药，属第四代quinolones药物。口服吸收率为90%~98%，90%以原形药物从尿中排泄，t1/2 6~8 h。Lomefloxacin体内抗菌活性较norfloxacin、ofloxacin和levofloxacin为高，但不如氟罗沙星（fleroxacin）。对lomefloxacin高度敏感菌有肠杆菌科的大多数菌属、奈瑟球菌属及军团菌，中度敏感菌含假单胞菌属、葡萄球菌属和不动杆菌属。对衣原体、支原体、结核分支杆菌等也有作用，但不如对革兰氏阴性和革兰氏阳性菌敏感。临床主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤、软组织和骨组织感染。不良反应发生率约3.5%，主要表现为胃肠道反应、神经系统症状、变态反应等。特别需要注意的是它的光毒性，因为在所有氟喹诺酮类中lomefloxacin最易发生，而且其发生率随用药时间延长而增高，如3日疗程者为4%，7日疗程者为10%。

Rufloxacin的t1/2长达30 h。对革兰阳性菌、阴性菌均有良好抗菌活性，特

别对大肠杆菌有显著的抗菌作用。临床主要用于敏感菌引起的泌尿道和下呼吸道感染。副作用主要为过敏反应、胃肠道及中枢神经系统反应。

Fleroxacin（又称多氟沙星，多氟哌酸）为三氟取代的喹诺酮类口服抗菌药，对革兰阴性和革兰阳性菌、分支杆菌、厌氧菌、支原体、衣原体均具有强大抗菌活性。口服吸收率达99%。体内分布广，主要经肾排泄，t1/2为9~13 h，可每日给药一次。主要用于治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系统、胃肠道及皮肤软组织感染。

Sparfloxacin（又称司氟沙星，斯帕沙星）具有强大的组织穿透力，可迅速进入多种组织和体液。t1/2约17 h，可每天给药一次。对葡萄球菌和链球菌等革兰阳性球菌的作用强。对肠杆菌科和绿脓杆菌的体外活性不如ciprofloxacin，但体内疗效却优于ciprofloxacin，且对这两种细菌的抗菌活性均强于ofloxacin。对厌氧菌作用也强于ofloxacin和ciprofloxacin，对支原体和衣原体的活性是ofloxacin和ciprofloxacin的8~32倍。临床适用于敏感菌引起的外科、妇科、五官科、胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道、皮肤软组织等感染，也可治疗对isoniazid、rifampicin耐药的结核病患者。严重的主要不良反应为光毒性，还可见神经系统反应、心脏毒性、过敏反应、胃肠道反应，偶见转氨酶升高。

第二节磺胺类抗菌药

一、磺胺类抗菌药的共性

【药理作用】磺胺类(sulfonamides)药物为广谱抑菌剂。对革兰阳性和革兰阴性菌均有良好抗菌活性，较敏感的菌株有化脓性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、嗜血流感杆菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、奴卡菌属、沙眼衣原体、性病性淋巴肉芽肿衣原体、放线菌、肺囊虫、疟原虫等。

【作用机制】四氢叶酸是一碳基团转移酶的辅酶，参与细菌分

裂增殖所必需的嘌呤、嘧啶及氨基酸等物质的合成。当四氢叶酸缺乏时，细胞合成RNA和DNA受阻，因而细胞不能生长和分裂。由于叶酸不能透过细菌细胞膜，许多细菌不能利用现成的叶酸，必须依赖自身二氢叶酸合成酶（dihydropteroate synthase）催化蝶啶（pteridine）和对氨基苯甲酸（para-aminobenzoic acid, PABA）合成二氢蝶啶（dihydropteroic acid），再与谷氨酸（glutamic acid）生成二氢叶酸（dihydrofolic acid），并在二氢叶酸还原酶作用下转变成四氢叶酸（tetrahydrofolic acid）。sulfonamides 药物与PABA的结构相似，可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，因而阻止了细菌二氢叶酸的合成，继之四氢叶酸合成减少，从而抑制细菌的生长繁殖（Fig. 44-2）。宿主细胞利用从食物中得到的叶酸还原为四氢叶酸，不需要二氢叶酸合成酶，因此sulfonamides药物不影响人体细胞的叶酸代谢。

【耐药性】

细菌对sulfonamides的耐药性可通过质粒转移或随机突变产生。耐药性通常是不可逆的，其原因可能在于：①细菌二氢叶酸合成酶经突变或质粒转移导致对sulfonamides亲和力降低，使之不能有效地与PABA竞争。②某些耐药菌株降低对sulfonamides的通透性。③细菌通过选择或突变而产生更多的PABA，削弱sulfonamides对二氢叶酸合成酶的抑制作用。

【体内过程】

1．吸收：大多数全身应用的sulfonamides药物口服易吸收，吸收率通常在90%以上，各药仅表现为吸收速度不同，血药浓度达峰时间快者为2~3 hr，慢者则需4h~6 h。

2．分布：sulfonamides血浆蛋白结合率不同，除磺胺嘧啶(sulfadiazine)为20%~25%外，其余大多在80%~90%。可广泛渗入全身组织及胸膜液、腹膜液、滑膜液、房水、唾液、汗液、尿液、胆汁等各种细胞外液，但不能进入细胞内液。能透过血脑屏障进入脑脊液，除长效类外，其余在脑脊液可达血药浓度的30%~80%，脑膜炎时可达血药浓度的80%~90%。也能进入乳汁和通过胎盘屏障，胎儿血药浓度可达母体血药浓度的50%~100%。

3．代谢：主要在肝脏经乙酰化代谢，代谢产物无抗菌活性。柳氮磺吡啶（sulfasalazine）可被肠道菌丛分解成磺胺吡啶（sulfapyridine）和5-氨基水杨酸盐（5-aminosalicylate），前者有抗菌活性，而后者有抗炎作用，被用于治疗炎症性肠道疾病。

4．排泄：原形药及乙酰化代谢产物主要经肾小球滤过而排泄，部分药物可自肾小管重吸收。少量从乳汁、胆汁及粪便排出。【不良反应】

1．结晶尿：有些磺胺药及其乙酰化代谢产物在尿液中溶解度低，易沉淀而引起结晶尿。适当增加饮水量和碱化尿液可增加其溶解度和促进排泄而预防结晶尿。

2．过敏反应：常见皮疹、药热、血管神经性水肿等，还可见剥脱性皮炎、光敏性皮炎及溶血性贫血等。尤其服用长效制剂时更易发生，故长效磺胺已极少应用。

3．血液系统反应：在6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的患者易引起溶血性贫血。也可见粒细胞减少和血小板减少，罕见再生障碍性贫血。

4．核黄疸：主要发生在新生儿，因为sulfonamides能够从血浆蛋白结合点上取代胆红素，使游离的胆红素进入CNS而导致核黄疸。故新生儿、两岁以下的婴儿、哺乳妇女及临产前的孕妇不宜使用。

5．肝损害：可出现黄疸、肝功能减退，严重者可发生急性肝坏死。肝功能损害者应避免使用。

【药物相互作用】

由于sulfonamides能从血浆蛋白结合点上取代其他药物，故能增强tolbutamide的降血糖作用、warfarin的抗凝血作用和提高methotrexate的游离浓度。局麻药procaine在体内可代谢为PABA，从而降低磺胺药的疗效。

二、各种磺胺类药物的特点及应用

（一）全身应用磺胺药：

这类磺胺药的抗菌谱和抗菌活性基本相同，主要差别在于它们的药动学性质不同，根据它们的t1/2可分为三个类型：①短效sulfonamides，t1/2在2h~4h左右,包括磺胺异噁唑(sulfafurazole, SIZ)和磺胺二甲嘧啶(sulfadimidine, SMZ)；②中效sulfonamides , t1/2为6h~12h之间，如sulfadiazine(SD)和磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)；③长效sulfonamides，如磺胺多辛(sulfadoxine, SMD), t1/2达150h~200h。

（二）局部应用sulfonamides：

主要有用于肠道手术前预防感染的柳氮磺吡啶

(sulfasalazine)、用于大面积烧伤的磺胺米隆（sulfamylon，SML）和磺胺嘧啶银（sulfadiazine silver）以及用于眼科的磺胺醋酰（sulfacetamide）。

第三节其他合成抗菌药物

甲氧苄啶Trimethoprim

Trimethoprim（TMP，又称磺胺增效剂或抗菌增效剂），是一个强大的细菌二氢叶酸还原酶抑制剂，抗菌谱与sulfonamides相似，通常与sulfamethoxazole合用，很少单用。

【抗菌作用与机制】Trimethoprim的抗菌谱与sulfamethoxazole相似，抗菌作用比sulfamethoxazole强20倍~100倍。大多数革兰阳性和革兰阴性菌对其敏感，但单用易产生耐药性。

二氢叶酸还原酶可催化二氢叶酸还原成四氢叶酸，trimethoprim抑制二氢叶酸还原酶，导致四氢叶酸生成减少（Fig. 44-2），因而阻止细菌核酸合成。与哺乳动物二氢叶酸还原酶相比，细菌二氢叶酸还原酶对trimethoprim的亲和力要高得多，故药物的选择性强。Trimethoprim与磺胺药合用可双重阻断四氢叶酸合成，二者合用产生显著的协同抑菌效应。

【耐药性】

耐药性产生是由于细菌二氢叶酸还原酶改变而降低了对trimethoprim的亲和力。

【体内过程】

Trimethoprim的药代动力学特性与sulfamethoxazole相似，但口服吸收较sulfamethoxazole迅速而完全，血药浓度达峰时间约为2 h。可迅速分布至全身组织和体液，在脑脊液、胆汁、痰液中浓度高，在前列腺和阴道液中浓度更高。Trimethoprim甲基化为其主要代谢途经。24 h内可从尿中排出给药量的60%，t1/2为11 h。

Trimethoprim常与sulfamethoxazole或sulfadiazine合用，或制成复方制剂，用于呼吸道、泌尿生殖道、胃肠道感染，也用于卡氏肺囊虫感染、奴卡菌感染、伤寒杆菌和其他沙门菌属感染。

【不良反应】Trimethoprim毒性较小。可以引起恶心和过敏性皮疹。大剂量长期应用，也可引起叶酸缺乏症，如巨幼红细胞贫血、白细胞减少及粒细胞减少。必要时可应用四氢叶酸纠正血象异常。

呋喃妥因（nitrofurantoin，又称呋喃坦啶）为人工合成的硝基呋喃类（nitrofurans）抗菌药。对多数大肠杆菌、肠球菌作用强。而大多数变形杆菌、绿脓杆菌、肠杆菌属、克雷伯杆菌对其耐药。其抗菌机制在于敏感菌可以将本品还原成能抑制乙酰辅酶A等多种酶的活性产物，进而干扰细菌代谢并损伤DNA。在酸性尿中其杀菌作用增强。口服吸收快而完全，消除也快，约40%以原形自尿排出，肾功能正常者t1/2为0.3h~1 h，肾功能不全者、新生儿和婴儿的肾排出量减少，可导致不良反应。临床主要用于敏感菌引起的泌尿道感染。6-磷酸葡萄脱氢酶缺乏的患者及新生儿和孕妇可发生溶血性贫血，故上述病人禁用。

呋喃唑酮（furazolidone）, 又称痢特灵, 亦为人工合成的硝基呋喃类抗菌药。口服吸收少，肠内浓度高。主要用于细菌性痢疾等肠道感染。主要不良反应为胃肠道反应及过敏，偶可引起溶血性贫血和黄疸。

甲硝唑（metronldazole, 又称灭滴灵）, 为硝基咪唑类化合物。能抗厌氧菌，对拟杆菌属，包括脆弱拟杆菌；梭形杆菌属；梭状芽胞杆菌属，包括破伤风杆菌、消化球菌和消化链球菌等厌氧菌有较好的抗菌作用。主要用于治疗或预防腹腔、消化道、女性生殖系统、下呼吸道、皮肤及软组织、骨和关节等部位的厌氧菌感染，对败血症、心内膜炎、脑膜感染以及使用抗生素引起的结肠炎也有效。还可用于口腔厌氧菌感染。本药还具有抗滴虫、抗阿米巴原虫及抗贾第鞭毛虫作用。