肺癌免疫治疗的现状与应用
肺癌免疫治疗的现状与应用
非小细胞肺癌疾病知识及治疗现状
1、非小细胞肺癌在所有肺癌所占的比例约为
C、0.85
2、根据NCCN指南，晚期NSCLC患者在行分子检测时，应同步进行（）
D、PD-L1检测
3、一线治疗转移性且无EGFR/ALK突变的非鳞NSCLC的免疫治疗方案是（）
A、帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类化疗
4、NSCLC的免疫治疗作用机制是（）
B、肿瘤细胞可利用PD-1/PD-L1免疫检查点，使T细胞失活，实现免疫逃逸
5、拓扑异构酶抑制剂治疗NSCLC的作用机制是（）
B、主要作用于S期，也可作用于其他细胞周期，导致DNA断裂
免疫治疗疗效特征与免疫相关疗效评估标准
1、以下不属于免疫治疗疗效的特征的是（）
A、短期生存
2、非小细胞肺癌的临床研究显示，出现假性进展约为（）
C、5-10%
3、目前临床对免疫疗效评估的主要评价标准仍为（）
B、RECIST v1.1
4、关于疾病进展后继续治疗的概念不正确的是（）
B、患者出现假性进展
5、RECIST v1.1对比iRECIST区别正确的是（）
D、iRECIST：新病灶均需单独记录（不加入基线靶病灶的总和计算）
肿瘤免疫治疗相关不良反应管理
1、以下属于导致PD-1抑制剂永久停用的指征（）
D、复发的任何3级或严重不良反应
2、NSCLC的免疫治疗作用机制是（）
B、肿瘤细胞可利用PD-1/PD-L1免疫检查点，使T细胞失活，实现免疫逃逸
3、大多数irAEs的治疗原则是（）
A、暂停给药±皮质类固醇激素
4、PD-1抑制剂免疫出现肾炎的相关不良反应的比例约为（）
C、0.004
5、不属于免疫相关不良反应的发生模式特点的是（）
A、周期依赖
从KEYNOTE系列研究看免疫治疗的发展
1、KEYNOTE-001等试验样本采集时间在
D、输液完成后30 min
2、被FDA批准为非鳞NSCLC一线治疗策略是
B、Pembro联合PC
3、帕博利珠单抗联合化疗和单独化疗的对照实验，降低的死亡比例为
B、0.51
4、对于低体重患者（≤50kg），固定剂量比按体重给药（2mg/kg ）的药物暴露更高最终确定选择（）固定剂量作为标准剂量
A、200mg
5、KEYNOTE-189研究PFS2时期是
C、患者从随机分组至开始二线治疗后疾病进展或死亡的时间
特殊人群免疫治疗的管理
1、专家建议将单药免疫治疗用于
A、EGFR突变晚期NSCLC的后线挽救治疗
2、免疫检查点抑制剂对HIV的潜在作用不正确的是
D、消除受感染的肝细胞
3、回顾性收集2012年11月至2017年3月期间接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者信息发现，泼尼松日剂量（）是导致OS下降的独立风险因素
A、大于20mg
4、迄今为止最成功的肿瘤免疫疗法是
B、免疫检查点阻断剂
5、EGFR突变型NSCLC标本对比野生型特点不正确的是
C、更多的出现PD-L1阳性
肺癌免疫治疗的新进展
!!作者单位" !"""("上海#复旦大学附属华山医院呼吸科肺癌免疫治疗的新进展 夏敬文!陈小东 !!肺癌是常见的危害人民身体健康的恶性肿瘤之一’近年来#世界各国特别是工业发达国家#肺癌的发病率和病死率均迅速上升#死于癌病的男性患者中肺癌已居首位’据上海市恶性肿瘤统计资料#在男性癌肿病例中#肺癌发病率急剧增多#居第一位’既往治疗多以化疗放疗及手术治疗为主#但传统的放化疗在肺癌治疗中的进展已放缓#!"世纪0"年代以来随着医学免疫学及分子遗传学迅速发展#发现肺癌的发生与基因的改变及免疫功能的下降有密切关系#因此肺癌的免疫治疗已经成为肺癌综合治 疗中的重要部分(,)’肺癌的患者常呈现免疫功能抑 制#而且免疫功能愈低#预后愈差’应用免疫疗法作为治疗肺癌的一种措施#可能有助于机体对癌肿的抵抗能力’目前肺癌的免疫治疗主要分为主动免疫 疗法$被动免疫疗法和基因治疗(! )’ !!主动免疫疗法!"!!非特异性主动免疫疗法!目前主要应用具有免疫调节作用的刺激因子通过非特异性的作用激发机体的免疫系统#增强抗肿瘤的免疫应答’如卡介苗$短小棒状杆菌$左旋咪唑等’也可用细胞因子如白介素!$白介素($白介素,!$干扰素$肿瘤坏死因子等’但由于肺癌的肿瘤抗原性不强#目前这种治疗难以取得明显效果’ !"-!特异性主动免疫疗法!肺癌特异性主动免疫疗法的难点在于肿瘤抗原的逃逸’然而随着对肿瘤免疫研究的深入#肿瘤疫苗和抗独特性抗体作为疫 苗的发现使特异性主动免疫疗法成为可能( #) ’某些抗独特性抗体与抗体上的抗原相关位点结合#能够模拟外来抗原#作为免疫治疗中替代性抗原’动物模型的实验已表明疫苗对肿瘤的免疫效果 (() ’一些 常见的肿瘤抗原如%Z 4$1F %,$[Q !$S I Q 等用来制作抗肿瘤疫苗’而Q %细胞疫苗是目前的热点#Q %细胞是重要的抗原呈递细胞’而研究发现腺病 毒载体在承载外源基因较其他载体在基因转染方面有优势’包括能够激活未成熟和成熟的Q %细胞#能高表达树突状细胞%Q %细胞&#且Q %细胞疫苗较 少产生抗体#即使没有治疗性的转染也能提高Q % 细胞的功能’目前已经能够从患者外周血中制备大 量的Q %细胞来供制备疫苗((#-) ’还有学者进行试 验来测试Q %细胞捕获肿瘤细胞的能力#同时提供了一个应用经过修饰的腺癌细胞系%4-(0\1,&的体外系统来测试肿瘤抗原的替代品’实验发现外周血单核细胞来源的Q %细胞#当其在与处理过的4-(0细胞或外科手术取出的非小细胞肺癌细胞共培养#可以明确的通过电镜或流式细胞仪发现Q %细胞摄取肿瘤细胞’更重要的是#Q %细胞运载的4-(0\1,细胞能有效的将肿瘤抗原摄取和递呈给H 细胞#从而激发相应的免疫反应’而且还发现由Q %细胞运载的灭活的肿瘤细胞比其运载的肿瘤细胞的 裂解物更能有效激发机体的抗肿瘤应答( .) ’+26I :/838;等在多中心的临床试验中# 在"+#期非小细胞肺癌的患者中应用腺病毒载体承载的自身肿瘤细胞来源的疫苗来检测其可行性$安全性$有效性’疫苗通过皮下注射每两周一次# 共#!.次#在’#例患者中.*例患者被成功接种#(#例患者得到有效免疫’而副作用仅为局部注射部位的毒性反应#占总人数的0#)’研究发现有效免疫后的患者中持久分泌[1\%$G # 患者将获得更好的愈后#提示疫苗接种成功对生存率的密切相关性(*)’[?2::等 在非小细胞肺癌患者中应用肺癌疫苗%[V 4d &进行试验’在试验的#-例患者中应用疫苗#采取#种不同剂量#前两周为每周免疫,次#!周后为半月免疫一次’结果发现毒副作用小#毒副作用主要为流感症状’试验者中有,例发现肿瘤的减退#而有!例#年以上未发生肿瘤转移’肺癌疫苗%[V 4d &目前已开展针对肺癌亚临床性的研究’肿瘤相关抗原1F %\,的疫苗也在研究中# 目前正在进行对非小细胞肺癌$期患者的试验中’肿瘤相关性抗原1/@2\#的疫苗已进入治疗非小细胞肺癌的临床试验’欧洲(’个机构参与的一项多中心研究#参加者,’"例#其中,!"例应用针对1/@2\#的疫苗%[$E !(0-##&#."例应用安慰剂#*(例经免疫组化测得1/@2\#%P &’而针对小细胞肺癌的疫苗主要集中对[Q !$[Q #的抗独特性抗体的研究’[Q !的抗独特性抗体,4*免疫治疗在$期临床试验’[Q # !"(,!国外医学呼吸系统分册!""-年!月第!-卷第!期!$293R 2;T 87$=;G <728@ :12U$98#G 2O!""-#V
临床肿瘤免疫治疗的应用
临床肿瘤免疫治疗的应用 首先要清楚什么是免疫治疗：主要作用机制是阻断PD-1和PD-L1之间相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀。通俗的讲就是，正常情况下人体的免疫系统拥有免疫检测点，能够先找出再消灭癌细胞。同时，这些免疫检测点具备「刹车」功能，当检测到正常细胞时便会停止免疫细胞（Ｔ细胞），令Ｔ细胞停止攻击，避免伤害「自己人」。人类免疫系统面对癌细胞时之所以失效，皆因癌细胞非常狡猾地利用这免疫检测点的「刹车」功能，令Ｔ细胞无法攻击癌细胞。目前免疫治疗因作用机制不同分为PD1抗体及PD-L1。PD1抗体有两种：Nivolumab（O药）、Pembrolizumab（K药）。PD-L1抗体三种：Atezolizumab（T药）、Avelumab（B药）、Durvalumab（I药）。目前国内上市并且能够买到的有O药、K药两种。 那么临床应用于哪些癌种呢：由于目前国内只有O药及K药，所以只介绍目前两种药的临床应用， 第一：晚期胃癌和食管癌交界处肿瘤患者发生局部复发或转移，PD-L表达大于1%，至少经过两种系统治疗（包括氟尿嘧啶类和铂类或曲妥珠单抗）无效可以使用。 第二：肺腺癌晚期转移的患者，没有EGFR、ALK突变，没有经过任何化疗，可以直接k药联合培美曲塞+卡铂方案治疗；如果做了PD-L1检测表达大于50%，可单独使用k药，不需要化疗；如果已经接受一线标准化疗，二线使用k药前需要做PD-L1检测，且必须PD-L1阳性才能用；铂类化疗后进展的鳞癌，不管PD-L1阴性或者阳性都可以使用，如果检测PD-L1阳性率越高，说明受益越高。
第三：黑色素瘤：手术不可切除或转移的黑色素瘤，无论有无BRAF突变一线治疗都可以应用PD1。 第四：头颈癌：接受铂类化疗后的头颈鳞癌患者，一线治疗可以用。 第五：膀胱癌：对于晚期转移或者复发的膀胱癌和尿路上皮癌患者来说，适合铂类首选的化疗，二线使用K药或者O药可以。 第六：黑色素瘤：对于手术已经完全切除病灶的和做了淋巴结清扫了的晚期黑色素瘤，不需要化疗，可以直接使用O药。 第七：肝细胞癌癌：晚期肝细胞癌患者索拉非尼耐药，或者不耐受副作用之后可以使用O药或者K药。 第八：结直肠癌患者使用PD1治疗必须满足以下条件： 1. MSI-H（微卫星高度不稳定）或者dMMR（错配修复基因）， 2. 肿瘤发生转移或者局部复发， 3. 经过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康化疗后无效后。 最后：使用k药可以不区分癌种，只要手术不可切除或者转移的实体瘤，同时有MSI-H（微卫星高度不稳定），或者dMMR（错配修复基因），一线治疗后无效病病情进展的都可以应用，但PD1对于神经系统肿瘤比如颅内肿瘤没有相关治疗数据。
肺癌免疫治疗的进展
!!作者单位""##M )#北京$首都医科大学附属北京同仁医院呼吸内科 肺癌免疫治疗的进展 白!澎!综述!张沪生!王毓洲!审校 !!!摘!要"!近年来随着分子生物学和免疫学理论及实验技术的发展$逐步形成了手术,放疗,化疗和免疫治疗的综合治疗模式&肺癌的免疫治疗主要分为" 非特异性主动免疫治疗$特异性主动免疫治疗$抗肿瘤抗体及其导向治疗$过继性免疫治疗$抗肿瘤的细胞因子疗法及基因治疗& !关键词"!肺肿瘤) 免疫治疗!!肺癌是目前在全世界范围内发病率及死亡率均居于首位的恶性肿瘤$全球每年新发现肺癌患者超过"千万$占全世界新发现恶性肿瘤患者的"$J @[&仅$###年就有")##万人死于肺癌&由于以手术,化疗和放疗为主的综合治疗的疗效不能令人满意$寻找治疗肺癌的其它方法就成为人们研究的焦点&随着分子生物学和免疫学理论及科研技术的发展$免疫治疗再次引起了人们浓厚的兴趣$并逐渐成为肿瘤综合治疗的一个重要组成部分&本文仅对近年来在肺癌免疫治疗方面的研究状况作一综述&!!机体抗肿瘤免疫机制及肿瘤免疫治疗概述 很早以前人们就注意到$机体的免疫功能与肿瘤的发生,发展有着密切的关系&当宿主免疫力低下或受到抑制时$肿瘤的发生率明显增加&抗肿瘤免疫反应可分为细胞免疫和体液免疫两种$而细胞免疫占主导地位&免疫监视理论认为$正常机体每天都会有少量细胞发生恶变$而机体的免疫系统则在自然杀伤细胞,巨噬细胞,:细胞,P 细胞及其产生的相应抗体$以及某些细胞因子的作用下$通过细胞免疫和体液免疫两条途径将这些恶变细胞清除&但机体的免疫监视作用是有限的&当机体在致癌因素的作用下$ 大量细胞发生恶变时$免疫监视系统不能及时将其完全清除$而肿瘤细胞又可通过抗原调变,分泌封闭因子及免疫抑制因子或使机体逐渐对其产生免疫耐受等途径来逃避机体的免疫监视$使肿瘤得以在体内进一步发展& 肿瘤免疫治疗学的发展已有"##多年的历史&最初$人们发现患有感染性疾病的肿瘤患者$其预后往往要好于不伴有感染性疾病的肿瘤患者$并由此联想到这种现象有可能与免疫刺激有关&以后$人们又逐步观察到机体的某些抗癌免疫反应,机体对 肿瘤的免疫监视作用$并发现个别肿瘤有自发消退的情况$ 因而认识到肿瘤与免疫有密切的关系&早年人们采用非特异性免疫刺激剂来治疗肿瘤$取得了初步效果&自$#世纪M #年代以来$生物技术$特别是细胞工程和基因工程技术的发展$使肿瘤的免疫治疗得到了飞速进展$ 并逐步形成了手术,放疗,化疗和免疫治疗的综合治疗模式&而免疫治疗作为肿瘤综合治疗的内容之一$具备其特有的优势"首先$即使是类似于复杂蛋白质中单个氨基酸改变这种极其微小的变化也可以被免疫系统识别$并且免疫系统可对自体正常成分,异己成分及病变成分加以区别$因此不会产生化疗,放疗等疗法引起的强烈的甚至是致死性的毒副作用&其次$免疫系统可对常规方法不能发现和根除的肿瘤细胞隐匿性微转移灶加以清除$因此免疫治疗作为肿瘤患者术后辅助 治疗措施$其前景是乐观的*"+ &目前认为$ 免疫疗法能清除少量播散的肿瘤细胞$而对于实体瘤作用有 限*$ +& %!肺癌的免疫治疗 %+!!非特异性主动免疫治疗!许多物质#主要是微生物及其制剂%可以刺激网状内皮系统活性$非特异性的增强免疫功能&非特异性主动免疫治疗就是通过这些物质的刺激$以增强机体的抗肿瘤免疫功能&这种方法不依赖于肿瘤抗原的识别$也不受&类主要组织相容性复合体#BF O <&%限制&自$#世纪!#年代以来$ 卡介苗,短小棒状杆菌等相继应用于临床&随着时间的推移$不断有新的微生物制剂得到研究和应用&日本学者采用溶链菌制剂#X V <>)$%雾化吸入法治疗支气管肺泡癌$取得了很好的效果$进入肺泡内的X V <>)$在局部激活了肺泡内的巨噬细胞$诱导抗肿瘤细胞毒活性并产生多种细 胞因子#如S Y <$,:&A <(等%*)+&1 9Q 9G 3,3等将"!$#个手术切除原发灶后的非小细胞肺癌 #&1O Y O %患者随机分为两组$分别给予X V <>)$辅 ! "$!国外医学呼吸系统分册$##>年E 月第$>卷增刊!1-0,%-57*.1I 5A 3.-*4+B -C10*$26+J $##>$K 38J $>$16778 万方数据
非小细胞肺癌免疫治疗进展
中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期 Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 ·综述· 非小细胞肺癌免疫治疗进展 何圆 尤长宣 【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。 【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展 Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE 1 , Changxuan YOU 2 1 Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.360docs.net/doc/a72531841.html, 【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC. 【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17 本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助 作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.360docs.net/doc/a72531841.html, ） 肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期 NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。
非小细胞肺癌的免疫治疗
免疫治疗为晚期肺癌患者带来长期生存希望肺癌是目前中国乃至全球范围内最常见、最致命的恶性肿瘤，严重威胁人类健康，给社会经济发展带来了沉重的负担。其中 80% ～ 85%为非小细胞肺癌 ( non-small-cell lung cancer， NSCLC)，是肺癌最常见的组织学类型。尽管目前在肺癌的治疗上取得了巨大进步，逐步形成了以手术、放化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、中医药治疗等多学科联合的综合治疗模式，极大地改善了肺癌患者的预后。但大多数肺癌患者确诊时已处于晚期，失去了手术机会，肺癌的 5 年生存率仍然很低，预后极差。近年来，随着不断深入研究肿瘤免疫逃逸机制，免疫治疗药物取得突破性进展，免疫检查点抑制剂已成为肿瘤治疗领域的研究热点。多项研究免疫抑制剂的单药疗法和联合疗法在肺癌治疗中作用的临床试验正如火如荼地进行。免疫系统具有识别肿瘤相关抗原和调节机体攻击肿瘤细胞的功能。肿瘤的免疫治疗就是通过修复和增强机体免疫系统，从而达到控制并杀灭肿瘤细胞的目的。免疫检查点阻断( immunecheckpoint blockadeICB) 作为一种新型的治疗方法，可以重塑肿瘤患者的免疫系统，增强免疫系统抗肿瘤能力，进而杀灭肿瘤细胞。程序性死亡受体 1 ( programmed death receptor-1，PD-1) 及其配体程序性死亡配体 -1( pro- grammed death receptor-ligand1，PD-L1) 信号通路抑制剂是目前研究最
多、使用最广泛的免疫治疗药物之一。 1992 年 PD-1 由日本京都大学本庶佑教授发现，是 CD28 免疫球蛋白超家族成员，也是一种重要的免疫抑制分子，主要在激活的 CD4+ T 细胞、CD8+T 细胞、自然杀伤 T 细胞、 B 细胞和活化的单核细胞表面表达。它的配体包括 PD-L1 ( B7-H1 /CD273) 和 PD-L2( B7-DC /CD274)，肿瘤细胞以表达 PD-L1 为主。 1999 年 PD-L1 由中国科学家陈列平发现。 PD-1 与 PD-L1 结合形成一种 T 细胞抑制性通路，阻止 T 细胞的增殖和扩散。这些因子在正常机体中表达，可以减轻免疫应答对周围组织的损伤，防止免疫相关疾病的发生。但一些肿瘤细胞也会表达 PD-L1，形成免疫逃逸，减弱 T 细胞在肿瘤局部微环境中的免疫杀伤作用，促进肿瘤细胞生长。因此，抗 PD-1/PD-L 信号通路可以通过打断该通路，恢复抗瘤 T 细胞的功能，杀伤肿瘤细胞。大量临床研究已经证实 PD-1/PD-L1 抑制剂在晚期NSCLC患者的治疗上疗效显著。此外，还发现 PD-L1 的表达水平和药物疗效有一定的相关性，一定程度上可作为判断肿瘤对药物敏感性的指标。 PD-1/PD-L1 抑制剂在 NSCLC中的临床应用 抗 PD-1 抗体 Nivolumab(纳武单抗 ) 是一种通过基因工程改造的，人类免疫球蛋白 IgG4 单克隆抗体。其与 PD1 结合，可有效抑制 PD1 及其配体相互作用，增强 T 细胞抗肿瘤作用。 2015 年被 FDA
非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展_王汉萍
非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展 王汉萍张力 # 北京协和医院呼吸内科 , 北京 100730 摘要 :肺癌居癌症相关死亡原因的第一位 , 大部分患者发现即为晚期 , 早期患者术后也容易复发。传统的化疗有效率低 , 靶向治疗对于敏感突变者疗效好 , 但远期耐药不可避免 ; 非小细胞肺癌 (non-small lung cancer , NSCLC 的免疫治疗是目前研究的热点 , 有多种疫苗的临床研究正在进行中。其中针对Ⅲ B 、Ⅳ期的疫苗包括 L-BLP25、 Belagenpumatucel-L 、 EGF 疫苗、 TG4010、 Talactoferrin 、多肽疫苗等。作为 NSCLC 术后辅助治疗的疫苗有人类黑色素瘤相关抗原(MAGE -A3。免疫检查点抑制剂是高度人源化的单克隆抗体 , CTLA-4抑制剂Ipilimumab 在鳞癌中显示了优势 , 其Ⅲ期临床试验正在进行中。 PD-1/PD-L1在鳞癌方面虽有优势 , 但其安全性需要注意。 关键词 :肿瘤疫苗 ; 非小细胞肺癌 ; 免疫治疗 ; 临床试验 中图分类号 :Ｒ734.2/Ｒ730.51文献标志码 :A doi :10. 11877/j．issn. 1672－1535. 2014. 12. 03. 09 肺癌是目前世界上导致癌症相关死亡的第一位原因 [1]。而肺癌中 NSCLC 占到 85%左右 , 其发病率高 , 且预后差 [2]。而 NSCLC 患者中有 70%在诊断时已经为局部晚期或晚期 , 失去了手术根治的机会 , 而可以手术治疗的早期 NSCLC 的术后复发率也在 30% 40%[3]。 对于局部晚期或晚期的患者 , 传统的一线铂类二联化疗有效率始终不能突破40%, 而且化疗相关副作用一直是令医生和患者头痛的问题。近十年来 , 在NSCLC 治疗上分子靶向药物治疗取得了最大进展 , 其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFＲ-TKI [4]和 EML4-ALK 融合基因抑制剂 [5]两种药物在存在相应突变的患者身上的安全性和有效性已经得到了充分证实 , 并被广泛使用 , 使得
小细胞肺癌终于有救啦,免疫治疗临床效果显著
小细胞肺癌终于有救啦，免疫治疗临床效果显著
在临床工作中，我所在的医疗团队积累了为数不少的肝癌免疫治疗临床病例，之前我也结合相关文献，向广大癌友介绍了一些以免疫治疗为核心的多种抗肿瘤方法相结合的治疗肝癌成功经验。随着人们对免疫治疗药物认识的不断深入，免疫治疗几乎拓展到各个部位实体肿瘤的治疗领域，今天，我就向大家介绍小细胞肺癌的免疫治疗。小细胞肺癌是肺癌家族重要成员之一，占到了整个肺癌人群的15%左右，与其他类型的肺癌相比，小细胞肺癌恶性程度较高，极易出现全身转移，患者生存期较短，常规化疗及放疗效果有限，是肺癌治疗中的一大难点。那么，随着免疫检查点抑制剂这类免疫治疗药物的出现，小细胞肺癌患者是否可以从中获益？免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌中研究到了怎样的程度？下面，小编向大家梳理一下小细胞肺癌的免疫治疗。最早开展小细胞肺癌治疗领域临床研究的免疫检查点抑制剂是CTLA-4抗体“伊匹目单抗（Ipilimumab）”。在之前的文章中，我已经提到（肿瘤科医生带你认识“免疫检查点抑制剂”如何治疗恶性肿瘤），这个药物可以调动我们体内的幼稚淋巴细胞向成熟淋巴细胞的转化，使T淋巴细胞的数目大大增加，而T淋巴细胞是抗击肿瘤细胞的“主力军”，在肿瘤免疫治疗中起着关键作用。2013年欧洲学者首先报道了Ipilimumab联合化疗治疗小细胞肺癌的临床研究，结果显示，该药物联合化疗与单纯化疗相比，可以延长肿瘤的复发
时间。但是，令人遗憾的是，在2016年公布的进一步III 期临床研究结果，并没有支持II期研究的结论。因此，目前还没有足够的证据支持CTLA-4抑制剂联合化疗可以使小细胞肺癌患者获益。Ipilimumab联合化疗并没有比单纯化疗延长小细胞肺癌患者的总生存期[1]尽管第一类免疫治疗药物并没有显示出在治疗小细胞肺癌上的优势，但是免疫治疗专家并没有放弃对这一未知领域的探索，并且取得了令人鼓舞的成绩。2016年在肿瘤权威杂志Lancet Oncology上发表了另一类免疫检查点抑制剂Nivolumab（PD-1抗体，O药）单药或者Nivolumab + Ipilimumab（PD-1抗体+CTLA-4抗体）治疗小细胞肺癌的研究结果，发现Nivolumab单药或者Nivolumab + Ipilimumab均可以延长晚期化疗后进展的小细胞肺癌患者的生存时间。后续研究进一步证实，双药联合方案可以使晚期小细胞肺癌患者的2年生存率达到30%，这一数据已经大大超过了传统化疗的疗效。因此，被肿瘤科医生广泛接受的NCCN指南在2017年第一版，将Nivolumab单药或Nivolumab + Ipilimumab作为复发小细胞肺癌二线治疗的推荐方案。同年，在美国肿瘤年会（ASCO）上，免疫检查点抑制剂治疗小细胞肺癌的最新数据也得到了公布。结果显示，双药联合的治疗方法，可以使23%的小细胞肺癌患者的肿瘤缩小，26%的患者生存时间超过2年。即使是Nivolumab 单药治疗，也有11%的肿瘤缩小概率和14%的2年生存率。
肿瘤免疫治疗
肿瘤免疫治疗-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1
肿瘤免疫治疗 正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。[1-2]肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃逸，为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性，陈和提出了肿瘤-免疫循环的概念。肿瘤-免疫循环分为以下七个环节：1、肿瘤抗原释放；2、肿瘤抗原呈递；3、启动和激活效应性T细胞；4、T细胞向肿瘤组织迁移；5、肿瘤组织T细胞浸润；6、T细胞识别肿瘤细胞；7、清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。 肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA （Food and Drug Administration, FDA）批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破[3]。 中文名 肿瘤免疫治疗 外文名 Tumor immunotherapy 目录 1分类 2肿瘤生物标记物 分类 （一）单克隆抗体类免疫检查点（immune checkpoint inhibitor）抑制剂 1. PD-1/PD-L1通路与PD-1/PD-L1抑制剂 抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子
肺癌免疫治疗的现状与应用
肺癌免疫治疗的现状与应用 非小细胞肺癌疾病知识及治疗现状 1、非小细胞肺癌在所有肺癌所占的比例约为 C、0.85 2、根据NCCN指南，晚期NSCLC患者在行分子检测时，应同步进行（） D、PD-L1检测 3、一线治疗转移性且无EGFR/ALK突变的非鳞NSCLC的免疫治疗方案是（） A、帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类化疗 4、NSCLC的免疫治疗作用机制是（） B、肿瘤细胞可利用PD-1/PD-L1免疫检查点，使T细胞失活，实现免疫逃逸 5、拓扑异构酶抑制剂治疗NSCLC的作用机制是（）
B、主要作用于S期，也可作用于其他细胞周期，导致DNA断裂 免疫治疗疗效特征与免疫相关疗效评估标准 1、以下不属于免疫治疗疗效的特征的是（） A、短期生存 2、非小细胞肺癌的临床研究显示，出现假性进展约为（） C、5-10% 3、目前临床对免疫疗效评估的主要评价标准仍为（） B、RECIST v1.1 4、关于疾病进展后继续治疗的概念不正确的是（） B、患者出现假性进展 5、RECIST v1.1对比iRECIST区别正确的是（）
D、iRECIST：新病灶均需单独记录（不加入基线靶病灶的总和计算） 肿瘤免疫治疗相关不良反应管理 1、以下属于导致PD-1抑制剂永久停用的指征（） D、复发的任何3级或严重不良反应 2、NSCLC的免疫治疗作用机制是（） B、肿瘤细胞可利用PD-1/PD-L1免疫检查点，使T细胞失活，实现免疫逃逸 3、大多数irAEs的治疗原则是（） A、暂停给药±皮质类固醇激素 4、PD-1抑制剂免疫出现肾炎的相关不良反应的比例约为（） C、0.004 5、不属于免疫相关不良反应的发生模式特点的是（）
肺癌生物的治疗
免疫系统是人体的防御体系，[1]一方面发挥着清除细菌、病毒、外来异物的功能，另一方面消除体内衰老细胞以及发生突变的细胞（有的突变细胞会变成癌细胞）。机体免疫系统和癌细胞相互作用的结果决定了癌症的最终演变。对于健康的人来说，其免疫系统的强大足以及时清除突变的癌细胞。但对于癌细胞病人来说，普遍存在免疫系统低下，不能有效地识别、杀灭癌症细胞；另一方面，癌症细胞大量增殖，会进一步抑患者的免疫功能，而且，癌症细胞有多种机制来逃脱免疫细胞的识别与杀伤，癌症的免疫治疗就是借助分子生物学技术和细胞工程技术，提高癌症的免疫原性，给机体补充足够数量的功能正常的免疫细胞和相关分子，激发和增强机体抗瘤免疫应答，提高癌症对机体抗癌症免疫效应的敏感性，在体内、外诱导癌症特异性和非特异味性效应细胞和分子，达到最终清除癌症的目的。 癌症生物免疫治疗，其作用不是杀死全部癌症细胞，而是由于当癌症细胞负荷明显降低时，机体的免疫功能恢复后，通过清除微小的残留病灶或明显抑制了残留癌症细胞增殖的方式来达到治疗癌症的目的。癌症免疫治疗正是通过人为的干预，来调动机体自身的免疫系统对癌细胞进行杀灭和抑制其增殖。肺癌生物治疗- 肺癌生物治疗 肺癌是非常常见的恶性肿瘤，而且发展迅速，而且极易转移，多数病人发现肺癌时已经出现转移，此时治疗起来就很棘手。只有目前的生物治疗可以解决这个烦恼。 为了治疗这样的肺癌，以往采取的治疗方式都容易过度，像对肺癌有远处转移的病人进行手术治疗。此时他们的机体状态一般都很差，若进行手术，可能导致癌细胞扩散，手术对机体的损伤及其并发症可能使患者过早结束生命。另外，化、放疗还会严重影响抵抗力，损伤重要器官。因此，“手术或化、放疗等激烈治疗带来的痛苦可能比癌症本身更重”，甚至可能加速死亡。但是当患者出现晚期症状的时候，并不能宣判患者已经丧失了生命延续的可能，而是要针对不同的症状，在制定合理的治疗方案。 肺癌是目前世界各国最常见的恶性肿瘤，为人类癌症死亡的首要病因，我国每年大约有60万人死