医学遗传学 第六章 线粒体遗传病 知识点

医学遗传学第六章线粒体遗传病

线粒体基因组的结构特征：不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状。分为重链H链和轻链L 链。重链富含鸟嘌呤G。轻链富含胞嘧啶C。

编码区：线粒体基因排列紧密，部分会重叠。没有启动子和内含子。有的基因没有完整的三连体终止密码。基因间隔区短，只有87bp。两条链都有编码功能。

非编码区（D环区/控制区）：与线粒体复制及转录有关。包括H链复制的起始点。H、L链转录的启动子。四个高度保守序列（可通过此结构判定物种）。两个高变区。

编码区的保守序列包含37个基因：2个rRNA基因，22个tRNA基因以及是13个氧化磷酸化有关的蛋白质编码基因。

线粒体基因组的遗传特征：

半自主性

遗传密码和通用密码不同

母系遗传：母亲将mtDNA传递给她的所有子女，但只有她的女儿们能将其mtDNA传递给下一代。

mtDNA的突变率极高：

原因是--mtDNA的特殊结构（缺乏酪蛋白和其他DNA组结合蛋白的保护。无DNA损伤的修复系统，没有内含子。

独特的复制方式和复制错配。

mtDNA处于高度氧化的环境。（ROS和自由基导致氧化损伤或诱导突变。）

同质性与异质性：

同质性：一个组织或细胞中所有的线粒体具有相同的基因组，全部为野生型或全部为突变型mtDNA。

异质性：一个细胞或组织具有突变型，也有野生型mtDNA，基金组不同。

异质性的发生率：中枢神经系统＞肌肉组织＞血液。成人大于儿童。

阀值效应：突变的mtDNA达到一定的比例，超过阀值时能引起某些器官或组织功能异常，导致能量产生急剧下降。

对ATP依赖程度：中枢神经系统＞骨骼肌＞心脏＞胰腺＞肾脏＞肝脏。

遗传瓶颈与复制分离：

遗传瓶颈：卵母细胞中的线粒体数目从10万个锐减到少于100个的过程。

复制分离：细胞分裂时进行随机分配，导致mtDNA异质性变化的过程。

线粒体基因组突变类型：

点突变：2/3的点突变发生在与线粒体内蛋白质翻译有关的tRNA和rRNA基因上，这些突变会导致tRNA和rRNA的结构异常，从而影响mtDNA编码的多肽链的翻译过程。

大片段重组：包括缺失和重复。

mtDNA拷贝数量变化：通常为拷贝数量减少。

以中枢神经系统为主的病变，称为线粒体脑病。病变以骨骼肌为主，称为线粒体肌病。病变

同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌，称为线粒体脑肌病。

Leber遗传性视神经病：多在于18到20岁，男女发病比例4:1。具有突变热点即50%患者在11778位G变为A。

线粒体心肌病。

线粒体脑肌病：例如MERRF综合征；MELAS综合征；Kearns-sayre综合征。

帕金森病。

线粒体糖尿病。

临床上运用：三亲婴儿。