肿瘤抗原及肿瘤免疫逃逸

一、肿瘤免疫研究的历史（略）。

二、肿瘤抗原

（一）肿瘤抗原的概念

细胞癌变过程中出现的新抗原(neoantigen)、肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质的总称。

1. 肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen, TSA )

指肿瘤特有或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的抗原。

2. 肿瘤相关抗原(tumor associated antigen，TAA)

非肿瘤细胞所特有，在正常细胞上也表达，但细胞癌变时其含量明显增加或异位表达的抗原。

（二）肿瘤抗原的来源：

* 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原

* 病毒诱发的肿瘤抗原

* 自发性肿瘤的抗原

* 胚胎抗原或分化抗原

三、机体对肿瘤的免疫应答

* CD8+ CTL介导的细胞免疫应答起最重要的作用。

* CD4+Th细胞通过分泌各种细胞因子，辅助诱导和激活CD8+CTL。

* 其他

四、肿瘤逃避免疫攻击的机制

肿瘤的免疫逃逸机制相当的复杂，涉及到肿瘤细胞本身、肿瘤微环境和宿主免疫系统的多个方面，目前虽有多种学说，但无令人满意的解释。

（一）肿瘤细胞膜分子表达异常

1. 肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变（antigenic modulation）

* 抗原性弱：

TAA：主要被B细胞识别产生Ab，但其抗肿瘤作用具双重性，有时表现为免疫促进作用。TSA：这类抗原与正常细胞的膜分子差异很小，抗原性弱。

* 抗原调变（antigenic modulation）：肿瘤细胞表面抗原表位减少或丢失，从而使肿瘤细胞避免宿主免疫系统的杀伤。

2. MHC分子表达低下

①多数肿瘤MHC-Ⅰ类分子表达↓：逃避CTL的攻击

②某些肿瘤能表达非经典的Ⅰ类分子：逃避NK的攻击

③LMP和TAP的丢失：卵巢癌TAP和LMP表达缺陷者达62.5%

④大多数肿瘤细胞不表达II类分子：不能诱导CD4+T细胞

3. 缺乏共刺激信号：如肿瘤细胞不表达B7和ICAM-1，T细胞CD40L表达降低等。

4. 丢失Fas, 表达FasL

脑胶质瘤、结直肠癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌等肿瘤细胞，膜表面Fas表达显著减少或丢失，而FasL的表达增强，一方面能抵抗肿瘤细胞调亡，另一方面能使肿瘤细胞诱导免疫细胞的调亡。

5. 表达mCRP(膜结合补体调节蛋白)分子：免受CDC

（二）肿瘤细胞导致的免疫抑制

1. 分泌抑制性CKs及可溶性黏附分子

TGF-β, IL-10, VEGF(vascular endothelium growth factor)，sICAM-1等。

TGF-β：能抑制多种免疫细胞活化、增殖、分化。

能封闭信号传导途径

抑制DC成熟

IL-10: 抑制Th1细胞、促进Th2细胞、下调Ⅱ类分子

VEGF: 促进肿瘤血管形成；抑制DC成熟

2. 肿瘤生长因子的分泌

如骨髓瘤、毛细胞白血病、肾细胞癌：分泌IL-6；淋巴瘤：分泌IL-10促进肿瘤生长

3.抗原提呈细胞功能缺陷

4.诱导抑制性细胞亚群

调节性T细胞（Treg）

髓系来源的抑制性细胞（MDSC）

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）

（三）诱导免疫促进作用

指用肿瘤Ag免疫或输入肿瘤Ab后，能促进肿瘤生长的现象。

机制：1）可溶性Ag封闭CTL；2）Ab封闭B细胞表位；3）IC通过FcR封闭NK和Mφ的ADCC

（四）肿瘤微环境中免疫增强CKs含量↓

APC释放IL-12的能力显著降低，影响Th细胞的活化，进而影响Tc的活化。

IL-2、IFN等↓

五、肿瘤的免疫治疗：主动免疫治疗和被动免疫治疗（略）

了解一些目前最新的免疫治疗手段，比如靶向于免疫检查点的单抗的应用，包括抗CTLA-4，PD-1，PD-L1的单抗，以及CART疗法。美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James P Alison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）以“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法”获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。

免疫与肿瘤

第章免疫与肿瘤在肿瘤发生与发展的过程中，机体免疫系统起重要作用，一方面，免疫系统对肿瘤细胞监视与清除作用，对预防肿瘤发生及发展起重要作用；另一方面，随着肿瘤的发展及多种因素作用下，免疫系统对肿瘤细胞清除作用降低，近年来，伴随着分子生物学、生物工程、免疫学基础理论的发展，肿瘤免疫学已成为最活跃的生命科学研究领域之一，其中揭示了人类肿瘤抗原，丰富了肿瘤抗原加工、呈递和识别的基础知识；T细胞、NK细胞、树突细胞的研究有了重要进展；细胞过继免疫治疗、细胞因子治疗、肿瘤疫苗的临床研究持续稳定发展。这些免疫疗法已显示出与传统常规手术、放疗、化疗3大疗法的互补性，能减少术后复发、转移，减轻化疗、放疗的不良反应，是一项具有巨大治疗潜力的疗法。出现对肿瘤细胞的免疫耐受，甚至在一定程度上促进肿瘤生长及转移。本篇首先阐述免疫系统对肿瘤细胞的清除机制以及免疫系统如何被肿瘤细胞“招安”的机制。其次，总结近年免疫治疗肿瘤的策略及方法的主要进展。一免疫系统对肿瘤细胞的监视与清除（一）参与肿瘤监视与清除的细胞及因子 1.树突状细胞（dentritic cell,DC）树突状细胞广泛分布于全身组织和脏器，数量较少，仅占人外周血单个核细胞的1%，因具有许多分枝状突起而得名。DC根据来源可分为髓系树突状细胞（myeloid DC）和淋巴系树突状细胞（lymqhoid DC）。DC细胞为专职抗原提成细胞，其主要功能为摄取、加工和提成抗原，从而启动适应性免疫应答。未成熟DC高表达lgG Fc受体，C3b受体、甘露糖受体和某些Toll样受体；低表达MHCI、MHCⅡ类分子。成熟DC表面表达CD1a、CD11c、CD83，并高表达MHCI、MHCⅡ分子及B7、ICAM等，其摄取、加工抗原能力弱，而提呈抗原能力强。DC 是唯一能够诱导初始T细胞（na?ve T）活化的抗原提呈细胞，是适应性免疫应答的始动细胞。 2.T淋巴细胞成熟T细胞表型主要为CD3＋、CD2＋、CD4＋（或CD8＋）、TCRαβ＋。初始T细胞完全活化需要两种信号协同作用。一种由TCR识别抗原产生，经CD3将信号传入细胞内；另外一种称为协同刺激信号，由APC（antigen presenting cell）或靶细胞表面协同刺激分子与T细胞表面相应受体相互作用而产生。主要有CD28与-4,配体为B7,表达于专职APC细胞，但CTLA-4与B7结合产生抑制信号。 3.自然杀伤细胞（natural killer, NK） NK细胞来源于骨髓淋巴样干细胞，其分化、发育以来与骨髓或胸腺微环境，主要分布于外周血和脾脏，在淋巴结核其他组织中也有少量存在。占外周血淋巴细胞10-15%，含有高浓度溶细胞酶。NK细胞不表达特异性性抗原识别受体，是不同于T、B淋巴细胞的第三类淋巴细胞。NK细胞目前标志为TCR―、mIg―CD56＋CD16＋。NK细胞表面也表达lgG Fc受体，因此也可以借助ADCC作用杀伤靶细胞。NK细胞可以被INF-α、INF-β、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18等细

CD44与肿瘤的免疫逃逸

万方数据

CD44与肿瘤的免疫逃逸作者：荆雪宁，张玲作者单位：250062,济南,山东省医学科学院基础医学研究所免疫室刊名：国外医学(肿瘤学分册) 英文刊名：FOREIGN MEDICAL SCIENCES(ONCOLOGY SECTION) 年，卷(期)：2004,31(3) 被引用次数：12次参考文献(16条) 1.Lou W;Krill D;Dhir R Methylation of the CD44 metastasis suppressor gene in human prostate cancer [外文期刊] 1999(10) 2.Allouche M;Charrad RS;Bettaieb A Ligation of the CD44 adhesion molecule inhibits drug-induced apoptosis in human myeloid leukemia cellsD 2000(03) 3.Hogerkorp CM;Bilke S;Breslin T CD44-stimulated human B cell express transcripts specifically involved in immunomodulation and inflammation as analyzed by DNA microarrays[外文期刊] 2003(06) 4.McKallip RJ;Do Y;Fisher MT Role of CD44 in activationinduced cell death: CD44-deficient mice exhibit enhanced T cell response to conventional and superantigens[外文期刊] 2002(09) 5.Fujisaki T;Tanaka Y;Fujii K CD44 stimulation induces integrin-mediated adhesion of colon cancer cell lines to endothelial cells by up-regulation of integrins and c-met and activation of integrins [外文期刊] 1999(17) 6.Takahashi K;Eto H;Tanabe KK Involvement of CD44 in matrix metalloproteinase-2 regulation in human melanoma cells[外文期刊] 1999(03) 7.Kajita M;Itoh Y;Chiba T Membrane-type 1 matrix metalloproteinase cleaves CD44 and promotes cell migration[外文期刊] 2001(05) 8.Bourguignon LY;Zhu H;Shao L CD44 interaction with tiaml promotes Rac1 signaling and hyaluronic acid-mediated breast tumor cell migration[外文期刊] 2000(03) 9.Weber GF;Bronson RT;Ilagan J Absence of the CD44 gene prevents sarcoma metastasis[外文期刊] 2002(62) 10.Wimmenauer S;Steiert A;Wolff Vorbeck G Influence of cytokines on the expression of fas ligand and CD44 splice variants in colon carcinoma cells[外文期刊] 1999(06) 11.Yasuda M;Tanaka Y;Fujii K CD44 stimulation down-regulates Fas expression and Fas-mediated apoptosis of lung cancer cells[外文期刊] 2001(10) 12.Wittig BM;Johansson B;Zoller M Abrogation of experimental colitis correlates with increased apoptosis in mice deficient for CD44 variant exon 7 (CD44v7)[外文期刊] 2000(12) 13.Marhaba R;Bourouba M;Zooler M CD44v7 interferes with activation-induced cell death by up-regulation of anti-apoptotic gene expression[外文期刊] 2003(01) 14.Lisignoli G;Grassi F;Zini N Anti-Fas-Induced apoptosis in chondrocytes reduced by hyaluronan:evidence for CD44 and CD54 invovement[外文期刊] 2001(08) 15.Fujita Y;Kitagawa M;Nakarmura S CD44 signaling through focal adhesion kinase and its anti-apoptotic effect[外文期刊] 2002(1-3)

第二十二章肿瘤免疫

第二十章肿瘤免疫一、选择题 A型题 1．最早发现的人类肿瘤特异性抗原是 A.MAGE-蛋白 B.T抗原 C.CEA D.E1A抗原 E.EBV蛋白 2．机体的抗肿瘤免疫效应机制中起主导作用的是 A.体液免疫 B.细胞免疫 C.巨噬细胞杀伤肿瘤 D.NK细胞杀伤肿瘤 E.细胞因子杀瘤作用 3．介导补体溶解肿瘤的主要抗体是 A.IgA B.IgM C.IgE D.IgG E.IgD 4．介导ADCC杀伤肿瘤细胞的抗体主要是 A.IgA B.IgM C.IgE D.IgG E.IgD 5．能直接杀伤肿瘤细胞的细胞因子是 A．INF-γ B．TNF-α C．TGF-β D．IL-2 E．CSF 6．在维持对肿瘤细胞免疫应答的免疫记忆中起重要作用的是 A.IgG NK细胞 B.CD4+T细胞 C.IgM巨噬细胞 D.CD8+T细胞 https://www.360docs.net/doc/a912137395.html,K 7．抗体抗肿瘤的机制不包括 A.CDC B.ADCC C.调理作用 D.增强抗体 E.封闭肿瘤细胞上的转铁蛋白受体 8．NK杀伤瘤细胞的机制不包括 A.ADCC B.释放穿孔素 C.诱导瘤细胞凋亡 D.CDC E.释放IL-1、IL-2、IFN-γ 9. 以下关于肿瘤的免疫诊断的叙述,哪项是错误的是?

A.检测血清抗AFP抗体,协助诊断原发性肝细胞癌(此项也是错的) B.检测抗EBV抗体有助于鼻咽癌诊断 C.用放射免疫显像诊断肿瘤所在部位 D.检测CEA有助于诊断直结肠癌 E.检测CA199有助于B淋巴细胞瘤诊断 10. 下列关于肿瘤免疫的叙述错误的是 A．细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要机制 B．抗体在抗肿瘤中并不发挥主要作用 C．NK细胞是抗肿瘤的第一道防线 D．静止和活化的巨噬细胞均能杀瘤细胞 E．嗜酸性粒细胞参与抗肿瘤作用 11. 有关化学致癌剂诱导实验动物发生肿瘤的叙述,其错误的是 A.抗原具有个体特异性 B.同一宿主不同部位肿瘤具有相同抗原性 C.人类肿瘤中较少见 D.抗原性弱 E.免疫学诊断困难 12.以下对NK细胞杀瘤有关叙述，错误的是 A.无特异性 B.无需预先活化, 即可直接杀瘤 C.可依赖抗体通过ADCC方式杀瘤 D.依赖补体,通过CDC方式杀瘤 E.无MHC限制性 13．与宫颈癌发病有关的病原是： A.EBV B.HTLV-1 C.HPV D.HCV E.HIV 14．HTLV-1与下列哪种疾病有关： A．B细胞淋巴瘤 B．鼻咽癌 C．原发性肝癌 D．成人T细胞白血病 E．胰腺癌 15．.关于肿瘤逃避免疫监视的机制，下列哪项是错误的？ A.瘤细胞表面的转铁蛋白被封闭 B.增强抗体 C.瘤细胞的“漏逸” D.宿主抗原提呈细胞功能低下 E.某些细胞因子对机体免疫应答的抑制 16．由病毒编码的肿瘤抗原是： A．CEA B．E1A抗原 C．MAGE-1 D．AFP E．P53蛋白 17．肿瘤发生的主要机制是： A．免疫防御功能的障碍 B．免疫监视功能的障碍 C．免疫自稳功能的障碍

肿瘤免疫与免疫学检验

肿瘤免疫与免疫学检验第一节肿瘤抗原一、根据肿瘤抗原的特异性分类（一）肿瘤特异性抗原（ TSA） TSA是肿瘤细胞所特有的新抗原，它只表达于肿瘤细胞，而不存在于正常组织细胞。TSA可存在于不同个体的同一组织学类型的肿瘤中，如黑色素瘤相关排斥抗原（MARA）。（二）肿瘤相关性抗原（TAA） TAA是指非肿瘤细胞所特有的，正常组织或细胞也可表达的抗原物质，但此类抗原在癌变细胞的表达水平远远超过正常细胞。二、根据肿瘤抗原产生机制分类（一）理化因素诱发的肿瘤抗原机体受到化学致癌剂（如甲基胆蒽、氨基偶氮染料、二乙基亚硝胺等）或物理因素（如紫外线、X射线等）作用，可使某些基因产生突变，诱发肿瘤发生。此类肿瘤抗原的特点是特异性强，但免疫原性弱。（二）病毒诱发的肿瘤抗原人类某些肿瘤的发生与病毒感染有密切关系。能够诱发肿瘤的病毒，主要是DNA病毒和RNA病毒，尤其是反转录病毒。（三）自发性肿瘤抗原自发性肿瘤表达的抗原大部分可能为突变基因的产物。（四）正常细胞成分的异常表达 1.分化抗原 2.过度表达的抗原 3.胚胎抗原 4.细胞突变产生的独特型抗原第二节机体抗肿瘤的免疫学效应机制机体的抗肿瘤免疫学效应机制十分复杂，涉及多种免疫成分，包括先天性免疫（非肿瘤特异性免疫）和获得性免疫（肿瘤特异性免疫），二者共同参与机体免疫监视和抗肿瘤效应。一、抗肿瘤的细胞免疫机制细胞免疫机制在机体抗肿瘤效应中发挥着最主要的作用，参与抗肿瘤免疫的细胞包括T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。（一）T细胞（二）NK细胞（三）巨噬细胞（四）树突状细胞二、抗肿瘤的体液免疫机制免疫系统针对肿瘤抗原发生体液免疫应答，产生特异性抗肿瘤抗原的抗体，并发挥抗肿瘤作用。 1.补体的溶细胞效应。第1页

肿瘤免疫与抗肿瘤免疫机制

肿瘤免疫与抗肿瘤免疫机制广州市从化卫生学校陆予云肿瘤是正常机体组织细胞发生恶性变异常增生，形成的不同于起源正常组织的新生物体。研究证明，肿瘤对于正常机体组织具有异物性，肿瘤抗原能诱导机体免疫系统产生免疫应答反应。面且，有的肿瘤抗原诱导产生的免疫应答可以限制肿瘤生长，甚至最终使肿瘤消退。相反有时这种免疫应答可促进肿瘤生长。由此可见肿瘤免疫机制非常复杂，长期已来许多学者对于这种复杂的肿瘤免疫机制进行了大量的研究工作，现将有关机制作以下综述：一、概述肿瘤与肿瘤发生 1、肿瘤的概念：机体自身细胞在各种内、外致瘤因素作用下，发生恶性转化，无限制增殖产生的新生物体。 2、肿瘤流行病学：肿瘤是常见病，全世界每年大约600万新诊断病例，每年死亡达450万之余，死亡率仅次于心血管疾病，位居第二。我国每年约有130万人死于恶性肿瘤，为第二大死因。 3、肿瘤病因学：外界致癌因素：化学因素、物理因素、生物因素。内环境致癌因素：遗传、内分泌、免疫、营养、精神及性格等。大约80％恶性肿瘤发生都与外因有关。但是，外源性致癌物的影响是通过机体内因而起作用。 4、肿瘤发生：近年来分子生物学和分子肿瘤学的研究认为“肿瘤发生的基本原因是由于各种致癌物质引起遗传物质的变异或表达发生异常”。两种假说：基因或染色体变异学说（hypothesis of gene or chromosome alteration）：认为基因或染色体畸变是正常细胞转化成恶性细胞的基本原因。基因活化或渐成学说：认为肿瘤发生并不一定要基因或染色体结构上的变异，细胞在微环境中可转变为肿瘤细胞。不过，从肿瘤发生上说，遗传物质的变异是主导机制。肿瘤发生经历：正常细胞－－→癌前病变－－→原位癌－－→局限性癌－－→侵袭性癌－－→转移癌。（二）瘤基因与肿瘤抗原 1、癌基因(oncogen)：指一类引起癌变的基因。异常激活和表达能使正常细胞发生异常转化，变成恶性细胞。

肿瘤抗原及肿瘤免疫逃逸

肿瘤抗原及肿瘤免疫逃逸一、肿瘤免疫研究的历史（略）。二、肿瘤抗原（一）肿瘤抗原的概念细胞癌变过程中出现的新抗原(neoantigen)、肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质的总称。 1. 肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen, TSA ) 指肿瘤特有或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的抗原。 2. 肿瘤相关抗原(tumor associated antigen，TAA) 非肿瘤细胞所特有，在正常细胞上也表达，但细胞癌变时其含量明显增加或异位表达的抗原。（二）肿瘤抗原的来源： * 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原 * 病毒诱发的肿瘤抗原 * 自发性肿瘤的抗原 * 胚胎抗原或分化抗原三、机体对肿瘤的免疫应答 * CD8+ CTL介导的细胞免疫应答起最重要的作用。 * CD4+Th细胞通过分泌各种细胞因子，辅助诱导和激活CD8+CTL。 * 其他四、肿瘤逃避免疫攻击的机制肿瘤的免疫逃逸机制相当的复杂，涉及到肿瘤细胞本身、肿瘤微环境和宿主免疫系统的多个方面，目前虽有多种学说，但无令人满意的解释。（一）肿瘤细胞膜分子表达异常 1. 肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变（antigenic modulation） * 抗原性弱： TAA：主要被B细胞识别产生Ab，但其抗肿瘤作用具双重性，有时表现为免疫促进作用。TSA：这类抗原与正常细胞的膜分子差异很小，抗原性弱。 * 抗原调变（antigenic modulation）：肿瘤细胞表面抗原表位减少或丢失，从而使肿瘤细胞避免宿主免疫系统的杀伤。 2. MHC分子表达低下 ①多数肿瘤MHC-Ⅰ类分子表达↓：逃避CTL的攻击 ②某些肿瘤能表达非经典的Ⅰ类分子：逃避NK的攻击 ③LMP和TAP的丢失：卵巢癌TAP和LMP表达缺陷者达62.5% ④大多数肿瘤细胞不表达II类分子：不能诱导CD4+T细胞 3. 缺乏共刺激信号：如肿瘤细胞不表达B7和ICAM-1，T细胞CD40L表达降低等。

恶性肿瘤的免疫逃逸机制

收稿日期：2016-01-04 作者简介：崔碧珺（1990-），女，浙江杭州人，博士生，从事肿瘤免疫逃逸机制和免疫治疗的基础研究．·肿瘤免疫学· 恶性肿瘤的免疫逃逸机制崔碧珺1，于益芝2 （1．浙江大学免疫学研究所，浙江杭州310058；2．第二军医大学免疫学研究所，上海200433）关键词：肿瘤；肿瘤逃逸；髓系细胞；T细胞中图分类号：Ｒ73文献标志码：A文章编号：1001-1692（2016）01-0014-05 随着对肿瘤发病机制研究的不断深入，研究者越来越意识到肿瘤的发生、发展是肿瘤细胞与宿主之间相互对抗和博弈的过程，宿主细胞与肿瘤之间的相互作用对肿瘤的进展、转移及转归具有关键的影响，而宿主的免疫系统和其形成的免疫微环境在肿瘤进展和转移中起至关重要的作用。虽然在正常情况下机体免疫系统能够识别“非我”的癌变细胞，调动天然免疫和获得性免疫，通过多种机制杀伤、清除肿瘤。但是，在宿主与肿瘤的博弈中，结果往往是肿瘤最终逃避宿主的免疫防御和攻击，进而转移并扩散到全身各个器官。微环境中的许多细胞因子及趋化因子与肿瘤发生及血管形成均有关，免疫细胞在肿瘤的侵袭和转移中发挥重要的作用。国际著名肿瘤学家Hanahan和Weinberg［1］2011年在Cell上发表的述评中，在以往的肿瘤6大特征的基础上新增4条特征：基因组不稳定性和突变、促肿瘤炎性反应、避免免疫摧毁、细胞能量代谢异常。可以看出免疫逃逸和炎性的微环境是非常重要的肿瘤特征。近年来，对肿瘤微环境和肿瘤免疫逃逸机制的认识越来越深入，由此基础上研发的肿瘤免疫治疗也有很大的进展，现将肿瘤的免疫逃逸机制概述如下。 1源于肿瘤细胞自身的逃逸机制肿瘤细胞自身的特点决定其往往能够逃逸机体细胞的免疫识别和免疫攻击。肿瘤的抗原表达缺陷，发生抗原调变，且异质性大，逃避宿主的免疫攻击。多数肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）-I类分子表达下降或缺如，包括MHC分子完全丢失、单倍型丢失、某一位点丢失及MHC等位基因丢失等。肿瘤细胞表面的黏附分子/共刺激分子的表达常常缺失，使得T细胞活化过程中缺乏第二信号而不能被有效激活，而某些负向调控的共刺激分子则高表达。如肿瘤细胞通过表达细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡配体1（programmed death ligand1，PD-L1）、Fas配体（Fas ligand，FasL）等，可以与T细胞或自然杀伤性细胞（natural killer cell，NK）直接接触，下调其杀伤能力并介导其凋亡，使肿瘤微环境中的细胞毒性效应细胞处于耗竭状态，抑制抗肿瘤的免疫应答［2］。基于此，已有针对PD-1/PD-L1和CT-LA-4的单抗，在黑色素瘤、非小细胞肺癌的治疗中取得较好的进展。表达FasL的肿瘤细胞能诱导表达Fas的淋巴细胞发生凋亡，而由于瘤细胞本身Fas 表达的下调，使淋巴细胞促肿瘤细胞凋亡的作用处于弱势［3］。肿瘤常高表达吲哚胺2，3-双加氧化酶（indoleamine-pyrrole2，3-dioxygenase，IDO），IDO为色氨酸代谢限速酶，可导致色氨酸代谢异常及调节性T细胞形成［4］。某些肿瘤细胞高表达非经典的人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）I 类分子如HLA-E、HLA-G等［5］，也是逃逸免疫的机制之一。肿瘤细胞还可以向肿瘤微环境中分泌一系列的免疫抑制性因子，起到驯化浸润的免疫细胞、抑制抗肿瘤免疫的作用，如转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、白细胞介素（interleukin，IL）-10、IL-4等，这些因子可抑制T细胞和NK细胞对肿瘤的杀伤功能，介导巨噬细胞向免疫抑制方向极化；此外，肿瘤细胞还分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、金属基质蛋白酶（matrix metalloproteinsase，MMP）［6］，促进血管生成以及消化细胞外基质，为肿瘤迁移和侵袭提供条件。肿瘤干细胞被认为是肿瘤起始和发展的主要动力和来源之一，也是逃逸机体免疫识别和免疫杀伤 · 41 ·Journal of Practical Oncology Vol．31No．12016 DOI:10.13267/https://www.360docs.net/doc/a912137395.html,ki.syzlzz.2016.01.005

CT抗原-神经系统肿瘤免疫治疗的新靶向

CT抗原—神经系统肿瘤免疫治疗的新靶向【关键词】 CT抗原；免疫治疗；神经系统肿瘤神经系统肿瘤，虽然其发病率不高，但其致死、致残率非常高。目前传统疗法复发率较高。因此，需探索新的治疗方法，与传统疗法相结合以提高疗效。免疫治疗由于创伤小、针对性强而备受关注。然而，肿瘤特异性抗原的获得是进行免疫治疗的前提。目前，存在于神经系统肿瘤的特异性抗原非常少，因此，应用作用相对广泛的癌睾丸抗原（Cancer Testis Antigen, CT抗原）治疗神经系统肿瘤具有一定的发展前景。神经系统肿瘤中CT抗原的相关研究近年来已有很大进展，现将CT抗原在神经系统肿瘤中的研究进展综述如下： 1 CT抗原概述 1.1 CT抗原基因及功能 CT抗原是一类可在多种肿瘤组织中表达，在除睾丸以外的正常组织中几乎不表达的抗原[1]。目前已发现96个CT抗原基因,分别由15个基因家族和31种基因编码。根据CT抗原定位是否在X染色体上，可将CT抗原基因分为两大类：（1）X CT抗原基因：定位在X染色体上，集中在Xp11和Xq26～28两个区域，此类基因基本都是多基因

家族，包括MAGE、 GAGE、NY

ESO1、 SSX、 XAGE、 SPANX以及最近新发现的CT45等[1 3]20种基因或基因家族。（2）NonX CT抗原基因：定位在不同的常染色体上，如SCP1、CT9、CT46定位在1号染色体上，OY TES 1定位在12号染色体上等[1，46]，多为非家族性基因。对CT抗原功能的研究目前还很少，只对少数几种CT抗原的功能有所了解。目前研究所知，CAGE1作为精子细胞和精子顶体的重要组成部分，对精子头部顶体蛋白的包装起重要作用[3]；SCP1为联会复合体的主要成分，与染色体配对、交换及分离密切相关[7]；SSX 基因可能与抑制转录有关等[8]。 1.2 CT抗原的表达特点及机制虽然第一个CT抗原的发现源于黑色素瘤，但随后的研究发现CT 抗原实际上是一种广谱的肿瘤抗原，它在多种肿瘤组织中的表达不尽相同。总体来说， CT抗原在肿瘤组织中的表达具有以下特征：（1）同一CT抗原在不同肿瘤组织的表达频率不同；（2）不同CT抗原在同一肿瘤组织的表达频率也不同；（3）CT抗原的表达具有“群集性”，即同一肿瘤组织可同时表达多种CT抗原。

肿瘤免疫的挑战与展望

21世纪肿瘤免疫学面临的挑战与展望肿瘤免疫学已有近百年的历史，经历了(1)盲目尝试(本世纪初-中叶)、(2)曲折进展(中叶-1990)、终于(3)1991年起进入了突破待飞阶段：人类肿瘤抗原的确立、抗原提呈与免疫识别理论的突破、树突状细胞(DC)免疫生物学的进展和人类基因组MHC测序的完成为肿瘤免疫学的腾飞准备了条件。在世纪之交，对其作一评估与展望，可能是有益的。一、面临的挑战 1.人类肿瘤的抗原性问题还远未解决关于人类肿瘤抗原首先是在恶性黑色素瘤(黑瘤)上确立的(Van der Bruggen等，1991)。目前，CD＋8T细胞识别的多种黑瘤抗原(肽)已被确定；但MHC-Ⅱ类分子限制性CD＋4T细胞识别的黑瘤抗原其分离方法尚未完全确立，抗原本身还不清楚；至于黑瘤以外的癌，即使背景与黑瘤相似的肾癌，其肿瘤排斥抗原(TRA)研究的进展与黑瘤的相去甚远，而特异性识别肿瘤抗原的CTL克隆迄未建成。看来，不能企图用同一模式和方法来解决人类不同肿瘤、各式各样的肿瘤抗原问题。迄今被确定的人类肿瘤抗原多为肿瘤相关抗原(TAA)；而由基因突变、染色体畸变等产生的真正的肿瘤特异性抗原(TSA)，为数并不多，因此关于人类肿瘤的抗原性问题只能说有所突破，对大多数历来被认为免疫原性低或无的人类肿瘤来说其TRA，仍处于未明、待定的景况。 2.机体对肿瘤的免疫应答形式多样，效应各异，其细胞分子机制亟待搞清事实上机体对肿瘤的免疫应答涉及整个免疫系统、多细胞系的相互作用(协同或制约)；即使以T细胞应答来说，TCR对肿瘤抗原就可能产生免疫应答、无能及凋亡，从免疫识别、激活到免疫耐受或免疫偏斜(immune deviation)，导致肿瘤排斥或发展的不同效应。这与抗原的分子特点、抗原剂量、与免疫识别和信息传递有关的各种免疫膜分子的结构、功能，不同的信号转导途径以及复杂的信号转导网络等有关，许多还有待深入到基因水平进行研究分析。 3.免疫监视学说的普遍意义有待证实，肿瘤的免疫逃逸机制尚未完全阐明免疫监视学说一直被视为肿瘤免疫学的基本理论之一。但是，迄今还没有直接证据表明T细胞在消灭体