门静脉高压的药物治疗
门静脉高压的药物治疗
门静脉高压（PHT）是慢性肝病最常见的并发症，也是导致肝硬化患者胃食管静脉曲张、静脉曲张破裂出血、腹水、肾功能不全等并发症进展的主要因素。
临床上最常用的评估门静脉压力的方法是测量肝静脉压力差（HVPG）。在肝静脉导管术时，HVPG是指肝静脉楔压（WHVP）和自由肝静脉压（FHVP）之差。多数情况下，HVPG＞10 mmHg时才引起静脉曲张，HPVG增大到12 mmHg时才引起静脉曲张出血；10 mmHg这一阈值即可被定义为“有临床意义的门静脉高压”（clinically significant PHT）。
PHT的药物治疗目的是在不引起全身性性低血压的前提下减少静脉压力，具体而言就是减少HVPG至<10-12 mmHg或至少减少到其基线值的20%。
门静脉高压药物治疗的作用机制
门脉系统的压力梯度由门脉血流量和血管阻力决定。因此，减少肝血管阻力和/或门静脉血流量的药物或手术可减少静脉压力。
在晚期慢性肝病患者中，由于肝硬化导致肝血管的结构改变（如肝纤维化、再生结节引起的血管畸变、肝窦血管重塑和微血管血栓），进而使门脉压力增加。肝血管结构改变也是肝内阻力
增加的主要原因（70%），其可以通过病因治疗（如抗病毒治疗）、使用抗纤维化药物和抗凝药物进行靶向治疗改善。
另外，约30%的肝内阻力增加是由于肝内血管紧张度的增加，其是由于血管收缩剂的产生增加/应答，以及血管扩张剂剂（主要是NO）的产生/应答减少导致的血管内皮功能障碍。如图1所示，这种“功能性”改变可通过改善血管内皮功能（如他汀类药物）和血管扩张剂治疗。
图1 PHT的病理生理学和药物治疗靶点
当肝脏疾病进展且HVPG增加到10 mmHg或更高时，门体侧支循环生成，但内脏血管舒张导致血流量增加，所以即使形成了侧
支循环，PHT仍会进一步恶化，大部分门脉血流将转移至体循环。非选择性β-受体阻滞剂（NSBBs）、生长抑素（SMT）和特利加压素可通过使内脏血管收缩，从而减少门静脉流入。
除了食管静脉曲张（EV）外，有临床意义的PHT患者发生临床失代偿（如腹水、静脉曲张出血和脑病）的风险也会增加。理论上来说，在那些不伴有EV的患者中，通过药物治疗使HVPG小幅降低（<10%的基线值），能够预防临床失代偿的进展。
NO的产生是内脏血管舒张和血流增加的关键因素。不仅如此，全身循环也可发生血管舒张，导致如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）等血管收缩系统激活，钠水潴留，血容量增加，心输出量增加（高动力性循环状态），进而使门静脉流入量和静脉压力进一步增加。对于有症状的PHT患者，应更积极地使用药物治疗。
急性静脉曲张出血（VH）的治疗
1. 生长抑素及其类似物（如奥曲肽）
生长抑素（SMT）是一种十四肽，可通过抑制血管舒张肽（主要是胰高血糖素），也通过直接的血管收缩作用，使内脏血管收缩，从而降低门脉压力。其生物半衰期很短（1.2-4.8 min），因此需要持续静脉输液以维持足够的血清浓度。表1所示的是2016年美国肝病学会的推荐剂量。
表1 用于治疗急性静脉曲张出血的血管活性药物
（来源：见参考文献[2]）
对肝硬化患者注射250 μ十四肽生长抑素后，其肝静脉楔压迅速下降约30%，而在连续输注250 μg/h后，肝静脉楔压和门脉血流均下降约17%。在急性VH期间，SMT可使HVPG显著持续下降（约15%）。值得注意的是，更高剂量的SMT输注（500 μg/h）对HVPG和门脉血流的影响比经典剂量（250μg/h）更显著。
奥曲肽是一种人工合成的8肽SMT类似物，半衰期更长（70-90 min），具有与SMT类似的药理作用。除静脉给药外，奥曲肽也可皮下注射，但对于急性VH不推荐这种给药方式。此外，奥曲肽可预防餐后内脏充血，增强普萘洛尔对PHT患者的血液动力学作用。
2. 血管加压素及其类似物（如特利加压素）
血管加压素是一种内源性肽类激素，通过引起内脏血管收缩来减少门静脉流入，从而使门静脉血压下降。然而，由于其全身性副作用，如
心排血量减少、心动过缓和全身血管收缩，因此并不常规用于急性VH。为了减少其全身副作用，血管加压素静脉给药需联合静脉滴注硝酸甘油（表1），且不能给药持续时间不能超过24小时。
特利加压素是人工合成的血管加压素类似物，具有较长的半衰期和较好的心血管安全性。与SMT相比，特利加压素在降低静脉压力方面具有更持久的血流动力学效应。我国指南[4]的意见是，对于生长抑素及其类似物控制出血失败者，可换用或联合应用特利加压素。
长期策略：预防静脉曲张出血，缓解门脉高压及其并发症
1. 非选择性β受体阻滞剂和卡维地洛
如前所述，门静脉压力的一个重要决定因素是门静脉血流，后者取决于肠系膜小动脉的阻力，而β-肾上腺能受体可舒张这些血管。非选择性β受体阻滞剂（NSBBs）——如普萘洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔等——的β2-肾上腺能受体阻断作用可引起内脏血管收缩，继而减少门静脉血流；而其β1-肾上腺能受体阻断作用也可降低心输出量。美国肝病学会的指南推荐NSBB或内镜下食管静脉曲张套扎术（EVL）用于预防中-重度静脉曲张患者发生首次静脉曲张出血（一级预防）。相较于EVL，NSBB可能更具优势，因为EVL仅对EV的消除有局部作用，而NSBB还通过降低静脉压力发挥其他潜在的有益作用，包括减少了细菌易位、腹水、自发性细菌性腹膜炎的发生。
应该注意的是,只有30%-40%的患者在长期使用NSBB后达到门脉高压
的治疗目标。目前，尚无证据推荐NSBB可预防静脉曲张形成。
应用NSBBs治疗肝硬化有一定的局限性。大约15%的患者伴有治疗禁忌症（如顽固性哮喘、呼吸衰竭、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞、重度或急性心力衰竭），另有15%的患者由于常见的副作用（如疲劳、虚弱和呼吸短促）需要减少剂量或停用。
此外，NSBBs可引起低血压和影响心输出量，而难治性腹水患者的病理生理学特点是难治性腹水患者，因为这些病人的特点是内脏和全身性血管舒张、全身性低血压且肾脏灌注减少，有人担心NSBBs可导致这类患者血压变得更低，心排出量减少，心率加速和死亡风险增加。因此，不建议顽固性腹水或自发性细菌性腹膜炎者使用大剂量NSBBs。顽固性腹水合并严重血压下降（收缩压小于90 mmHg）、低钠血症（血钠浓度小于130 mmol/L）、肝肾综合征的患者应减少使用NSBBs的剂量，甚至停药[3]。
卡维地洛是一种同时具有阻断α1受体作用的NSBB，并具有促进NO 释放的能力，从而导致血管舒张。卡维地洛通过阻断α1肾上腺能受体，降低肝血管张力和肝阻力，导致PP进一步下降，但也可导致动脉低血压，使钠潴留加重。
表2 中度－重度静脉曲张、无出血患者的管理
（来源：见参考文献[2]）
2. 他汀类药物
他汀类药物可抑制HMG-CoA还原酶（合成胆固醇的关键酶），被广泛应用于血脂异常的治疗。除具有降脂作用外，他汀类药物还具有抗氧化、抗恶性细胞增生、抗炎等多种作用，并具有改善内皮细胞功能、促进新生血管形成的能力。这些多效性效应可能对某些慢性疾病有益，包括慢性肝病和PHT。多项研究显示，辛伐他汀可增加肝脏中NO 的含量，从而降低肝硬化患者HVPG且不影响全身血流动力学稳定。但他汀类药物长期应用的有效性和安全性尚需更大样本的研究。
3. 其他药物
其他可能对PVT患者有益的药物包括抗凝药物（如华法林）和RAAS 抑制剂（如ARB），不过目前的研究有限，这些药物的疗效和安全性仍存有争议，再次不做赘述。