盐酸金刚烷乙胺原料药稳定性试验报告

为了给本公司生产的盐酸金刚烷乙胺原料药的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时，通过试验建立该原料药的有效期，我们于2004年11月开始对盐酸金刚烷乙胺041101批、041102批、041103批，共计三批进行了稳定性试验，其中影响因素试验以盐酸金刚烷乙胺041101批为试验样品。

一.试验仪器

SHH-250SD药品稳定性试验箱（重庆永生试验设备厂）

二.试验方法和内容

1.影响因素试验为评价盐酸金刚烷乙胺在各种条件如光照、高温、

酸、碱、氧化、还原和水解等条件下的稳定性，用已建立的气相色谱测定方法测定降解产物。

仪器和色谱条件

仪器：GC2000上海计算技术研究所生产

柱子：规格3㎜×2000㎜

3%G19 固定液100～200目的S1A载体

柱温：160℃

检测器：FID检测器

检测器温度：250℃

进样器温度：250℃

载气：N2

载气流速：30ml/min

氢气流速：35 ml/min

空气流速：300 ml/min

进样体积：2μl

工作站：N2000 浙江大学智能计算技术研究所

计算方法：面积归一法

溶液的配制

1.2.1样品溶液：取约40mg样品，置50ml离心管中，加15ml氢氧化

钠（1N），混匀。加正己烷，剧烈震荡15分钟，静置分

层。取上层的正己烷通过无水硫酸钠过滤，取滤液作样品

溶液。

1.2.2贮备溶液的制备

取本品约1.6g,精密称定，置100ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为贮备溶液。

方法

取样品溶液2μl，注入气相色谱仪，记录色谱图。按面积归一法以峰面积计算本品含量和有关物质。

降解过程

1.4.1光照

取本品，在光强度为4500lx的光源下，距光源30cm，放置10天，在5天和10天取样测定。

1.4.2高温

取本品适量，放置在124、134、154和164℃加热10分钟，使样品破坏后，冷却，取样测定有关物质和含量。

1.4.3酸降解

取贮备液，置150ml回流瓶中，加L盐酸溶液10ml,加热回流10分钟，放冷，取5ml该溶液，用2mol/L氢氧化钠中和至中性，按样品溶液制法制取供试品溶液。同时做空白试验。

1.4.4碱降解

取贮备液，置150ml回流瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液10ml,加热回流10分钟，放冷，取5ml该溶液，从“加入正己烷…“，制取供试品溶液。同时做空白试验。

1.4.5氧化降解

取贮备液，置150ml回流瓶中，加27%双氧水溶液10ml,在80℃水浴中加热3小时，冷却，取5ml该溶液，按样品溶液制法制取供试品溶液。同时做空白试验。

1.4.6还原降解

取贮备液，置150ml回流瓶中，加10%亚硫酸氢钠溶液10ml,在80℃水浴中加热3小时，冷却，取5ml该溶液，按样品溶液制法制取供试品溶液。同时做空白试验。

1.4.7水解

取贮备液，加水10ml,在80℃水浴中降解3小时，冷却，加水10ml，摇匀，取5ml该溶液，按样品溶液制法制取供试品溶液。

1.4.8混合溶液

取上述各种降解溶液适量，混合，在已建立的色谱系统中测定。

各降解试验测定结果见表。

2.加速试验

性状取样品适量，平铺于试纸上，肉眼观察，本品应为白色结晶性粉末。

药品包装材料与药物相容性试验指导原则完整版

国家药品监督管理局直接接触药品包装材料和容器标准 (试行) YBB00142002 药品包装材料与药物相容性试验指导原则 Yaopinbaozhuangcailiao yu yaowu xiangrongxingshiyan zhidao yuanze Guidelines of evaluating compatibility between pharmaceutical packaging and pharmaceuticals 药品包装材料与药物相容性试验是指为考察药品包装材料与药物之间是否发生迁移或吸附等现象，进而影响药物质量而进行的一种试验。由于包装材料众多、包装容器的各异及被包装制剂的不同，为方便、有效地进行本试验，特制定本指导原则。一、相容性试验测试方法的建立在考察药品包装材料时，应选用三批包装材料制成的容器对拟包装的一批药品进行相容性试验；考察药品时，应选用三批药物用拟上市包装的一批材料或容器包装后进行相容性试验。当进行药品包装材料与药物的相容性试验时，可参照药物及该包装材料或容器的质量标准，建立测试方法。必要时，进行方法学的研究。二、相容性试验的条件 1、光照试验采用避光或遮光包装材料或容器包装的药品，应进行强光照射试验。将供试品置于装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照装置内，放置10天，照照射试验。将供试品置于装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照装置内，放置10天，照度条件为：4500lx±500lx，于第5天和第10天取样，按重点考察项目，进行检测。 2、加速试验将供试品置于温度40℃±2℃ 、相对湿度为90%±10%或20%±5%的恒温恒湿箱内，放置6个月，分别于0、1、2、 3、6月取出，进行检测。对温度敏感的药物，可在25℃±2℃、相对湿度为60%±10%条件下，放置6个月后，进行检测。用以预测包装对药物保护性的有效性，推测药物的有效期。

包材相容性指导原则

附件化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）一、概述本指导原则主要针对注射剂与玻璃包装容器的相容性研究进行阐述，旨在指导药品研发及生产企业系统、规范地进行药品与玻璃包装容器的相容性研究，在药品研发期间对药用玻璃（以下简称玻璃）包装容器进行选择，并在整个研发过程中对化学药品注射剂包装系统的适用性进行确认，最终选择和使用与药品具有良好相容性的玻璃包装容器，避免因药用包装容器可能导致的安全性风险。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，遵循了《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（国家食品药品监督管理局令第13号），沿用/参考了原国家食品药品监督管理局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注〔2012〕267号）的思路，借鉴了国内外相关的指导原则及有关专着，重点突出了注射剂与玻璃包装容器相关的相容性研究内容。随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。本指导原则主要阐述了注射剂与玻璃包装容器的相容性研究，其他剂型与玻璃包装容器的相容性研究不在本指导原则中详述，另外，玻璃包装容器常与胶塞等组件配合使用，药品研发及生产企业

可参照相关指导原则的基本思路，开展制剂与玻璃包装容器其他组件及材料（如胶塞等）的相容性研究。本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经验证科学合理也可采用。二、相容性研究的考虑要点 2.1玻璃的分类目前，中国参考ISO12775:1997（E）分类方法，根据三氧化二硼（B2O3）含量和平均线热膨胀系数（CoefficientofMeanLinearThermalExpansion，简称COE）的不同将玻璃分为两类：即硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中将硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件1所示。美国、欧洲以及日本对玻璃的分类与我国不同，但其分类思路基本一致，如附件2所示。 2.2注射剂与玻璃包装容器可能发生的相互作用 2.2.1 玻璃容器的化学成分与生产工艺一般来说，药用玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁等成分。每种成分比例并不恒定，在一定范围内波动。不同玻璃生产企业的玻璃化学组成会有所不同。为了改善药用玻璃的性能，通常会在玻璃中添加不同的氧化物，如加入氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化钡、氧化锌、三氧化二硼和氟化物可降低玻璃的熔化温度和/或改善玻璃内表面耐受性；加入三氧化二铝可以改进玻璃的力学性能；加入铁、锰、钛等过渡金属氧

9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则

9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批原料药物或1批制剂进行；如果试验结果不明确，则应加试2个批次样品。生物制品应直接使用3个批次。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。（2）原料药物供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应通常为100 000片，胶囊剂至少应为100 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3 批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。（7）对包装在非渗透容器内的药物制剂可不考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失，其稳定性研究可在任何湿度下进行。制剂质量的“显著变化”通常定义为：①含量与初始值相差5%；或采用生物或免疫法测定时效价不符合规定；②任何降解产物超过标准限度要求；③外观、物理常数、功能试验（如颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量等）

原料药稳定性试验报告

L- 腈化物稳定性试验报告一、概述 L-腈化物是L- 肉碱生产过程中的第一步中间体（第二步中间体： L-肉碱粗品；第三步中间体：L-肉碱潮品），由于L- 肉碱生产工艺为间歇操作，即每生产一步中间体，生产完毕并出具合格检测报告后，存入中间体仓库，以备下一步生产投料所需。根据本公司L- 肉碱产品的整个生产周期，L- 腈化物入库后可能存放的最长时间为4 周（约28 天）。以此周期为时间依据制定了L- 腈化物稳定性试验方案，用于验证L-腈化物在再试验期限内的各项质量指标数据的稳定性，并且能否符合L- 腈化物的质量标准，此次稳定性试验的整个周期为28 天，具体的稳定性试验方案以ICH 药物稳定性指导原则为基础制定，以确保L- 腈化化物稳定性试验的可操作性。二、验证日期 2010 年1 月13 日- 2010 年2 月10 日三、验证方案 1）样品储存和包装：考虑到L- 腈化物今后的贮藏、使用过程，本次用于稳定性试验的样品批次与最终规模生产所用的L- 腈化物的包装和放置条件相同。 2）样品批次选择：此次稳定性试验共抽取三批样品，且抽取样品的批次与最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同

3）抽样频率和日期：从2010.1.13 起，每隔7 天取样一次，共取五次，具体日期为：2010.1.13 、2010.1.20 、2010.1.27 、 2010.2.3 、2010.2.10 ，以确保试验次数足以满足L- 腈化物的稳定性试验的需要。。 4）检测项目：根据L- 腈化物的质量标准的规定，此次稳定性试验的检测项目共五项，分别为外观、氯含量、熔点、比旋度、干燥失重。这些指标在L- 腈化物的储存过程中可能会发生变化，且有可能影响其质量和有效性。 5）试样来源和抽样：L- 腈化物由公司102 车间生产，经检测合格后储存于中间体仓库，本次稳定性试验的L- 腈化物均取自于该中间体仓库，其抽样方法和抽样量均按照L- 腈化物抽样方案进行抽样。抽样完毕后直接进行检测分析，并对检测结果进行登记，保存，作为稳定性数据评估的依据。四、稳定性试验数据变化趋势分析及评估通过对三批L- 腈化物的稳定性试验，对其物理、化学方面稳定性资料进行评价，旨在建立未来相似情况下，大规模生产出的L- 腈化物是否适用现有的再试验期（28天）。批号间的变化程度是否会影响未来生产的

包材与药物相容性研究

直接接触药品的包装材料和容器是药品不可分割的一部分，它伴随药品生产、流通及使用的全过程。由于包装材料、容器的组成、药品所选择的原辅料及生产工艺的不同，药品包装材料和容器中有的组份可能会被所接触的药品溶出、或与药品发生互相作用、或被药品长期浸泡腐蚀脱片而直接影响药品的质量；而且，有些对药品质量及人体的影响具有隐患性（即通过对药品质量及人体的常规检验不能及时发现的问题）。例如，安瓿、输液瓶(袋)，如果不是针对不同药品采用不同的处方和生产工艺进行选择，常常会有药品包装材料和容器中的组份被溶出及玻璃脱片现象，这些影响在一般的常规药检时不能被发现；再例如，天然橡胶塞中溶出的异性蛋白对人体可能是致热源，溶出的吡啶类化合物是致癌、致畸、致突变的肯定因素，而细微的玻璃脱片是堵塞血管形成血栓或肺肉芽肿隐患等等。从另一个方面讲，由于药品的种类多且有效活性基团复杂，不同药品与直接接触药品的包装材料和容器之间的相互影响也不同，所以，一种包装材料和容器适用于所有的药品，或者一种药品可以采用任何可获得的包装材料和容器都是存在巨大的质量和安全性隐患的。药品是一种特殊的商品，特别是注射剂产品，其质量和由包装材料和容器引起的安全性隐患要高于口服剂型，所以对注射剂产品的直接接触药品的包装材料和容器的选择，不仅要考虑包装材料和容器是否能满足药品本身应能达到的无菌保证水平的要求，同时更要关注直接接触药品的包装材料和容器与药品之间的相互作用。 1 我国药包材生产企业的现状与管理要求

我国药包材生产企业和药包材产品相对落后。虽然，现有药包材生产企业约1000家，生产药用玻璃、金属、药用明胶制品、橡胶、塑料（容器、片材、膜）及其复合片（膜）等五大类六十多个品种的直接接触药品的包装材料和容器，但是，现有药包材生产企业多为乡镇集体企业，普遍存在规模小，人员素质、装备、技术及管理水平低，产品质量不稳定等问题。因而，质量不高、不符合标准的药包材产品常见；使用不合格药包材产品或使用未经审批药包材问题尚未解决；所以，优新药包材产品的推广应用缓慢，一些落后、使用不便、甚至影响药品质量的药包材淘汰困难，有的仍然在影响着药品的质量。与国外先进制药公司相比，我国制药企业对包装、包材与药品质量的关系普遍认识不清，对药品包装、包材与药品相互影响的研究重视不够，往往不是依据药物制剂的特性及相容性试验结果选择药包材，而是为了降低成本而选用包装材料。一些落后的包装形式、包装技术在我国制药企业中仍被采用。由此，造成的药品质量问题和使用的安全问题时有发生。根据《药品管理法》，我国对药包材实行产品注册制度，其中第五十二条规定：直接接触药品的包装材料和容器，必须符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准，并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批。药品生产企业不得使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器。如果使用未经批准的直接接触药品的药包材包装药品，按照《药品管理法》第四十九条（四）的规定，该药品将按劣药论处。同时，结合我国国情，为提高直接接触药品的包装材料、容器的

原料药与药物制剂稳定性试验指导原则

安瓿相容性实验方案

xx 股份有限公司低硼硅玻璃安瓿与xx注射液药液相容性试验方案试验部门：质量保证部试验日期:2012年- - 1 -

目录 1、方案的起草及审批 2、目的 3、试验小组成员 4 职责 5、相容性研究内容 2.1相容性试验定义 2.2 相容性试验的建立 2.3相容性试验的条件 3 相容性试验接受标准 4 .相容性试验过程的观察记录 5 检验记录 6结果判断 7 相容性试验总结论 8. 附件：附件一：光照试验观察记录附件二：加速试验及长期试验观察记录附件三：相容性试验检验记录见（成品检验记录）1、试验方案的起草及审批

起草人日期年月日审核人年月日批准人年月日 2、目的通过安瓿与xx注射液药液的相容性试验，确定安瓿与xx注射液药液之间是否发生活性成分的迁移或吸附等现象，为该产品选择合适的内包装材料安瓿提供科学的依据，确保xx注射的稳定性起到重要作用，从而保证用药品的安全性。 3、试验小组成员 3.1试验负责人： 3.2成员：生产部-------------- 物资部-------------- 质量部：-------- 4、职责 4.1 QC人员负责安瓿与xx注射液试验方案的实施、根据方案进行稳定性实验操作、并对实验数据的科学性、准确性、真实性负责。 4.2 QC主任负责试验方案的起草、试验数据及结果的审核、试验方案的监督实施，根据试验结果出具相容性试验试验报告。

3.3 质保部经理负责试验方案、试验报告的审核、并根据相容性试验试验结果指导物资部选择合适xx注射液的玻璃安瓿内包装材料。 3.4 质量总监负责相容性试验方案及结果的批准。 3.5 生产部负责提供试验样品。 3.6 物资部负责提供相容性试验所需的物资。 4. 相容性试验研究内容 4.1 相容性试验定义：是指将同一厂家生产的3批安瓿按照xx注射液的生产工艺生产的同一批xx注射液药品，按照相容性试验的储存条件保存相应的时间，取出样品进行相应项目的检验，并对不同时间段及不同储存条件下的试验结果进行分析，最后出具试验报告。 4.2 相容性试验的建立： 4.2.1.玻璃安瓿瓶：将同一厂家生产的3批安瓿对同一批药品进行包装，按相容性试验的条件储存，并且按相容性试验的时间对样品进行检验。 4.2.2. xx注射液药品：将同一厂家生产的1批安瓿对同3批药品进行包装，按相容性试验的条件储存，并且按相容性试验的时间对样品进行检验。 4.3相容性试验的条件： 4.3.1光照试验将样品置装有日光灯的光照箱（照度条件：4000～5000lx）中保存10天，分别于第5天和第10天取出样品并对其进行外观色泽、含量、PH值、可见异物、不溶性微粒的项目进行检验，做好检验记录。 4.3.2 .加速试验

化学原料药及制剂稳定性试验指导原则

附件2 化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。

本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。

原料药稳定性试验报告

L-腈化物稳定性试验报告一、概述 L-腈化物是L-肉碱生产过程中的第一步中间体（第二步中间体：L-肉碱粗品；第三步中间体：L-肉碱潮品），由于L-肉碱生产工艺为间歇操作，即每生产一步中间体，生产完毕并出具合格检测报告后，存入中间体仓库，以备下一步生产投料所需。根据本公司L-肉碱产品的整个生产周期，L-腈化物入库后可能存放的最长时间为4周（约28天）。以此周期为时间依据制定了L-腈化物稳定性试验方案，用于验证L-腈化物在再试验期限内的各项质量指标数据的稳定性，并且能否符合L-腈化物的质量标准，此次稳定性试验的整个周期为28天，具体的稳定性试验方案以ICH药物稳定性指导原则为基础制定，以确保L-腈化化物稳定性试验的可操作性。二、验证日期 2010年1月13日----2010年2月10日三、验证方案 1）样品储存和包装：考虑到L-腈化物今后的贮藏、使用过程，本次用于稳定性试验的样品批次与最终规模生产所用的L-腈化物的包装和放置条件相同。 2）样品批次选择：此次稳定性试验共抽取三批样品，且抽取样品的批次与最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同

3）抽样频率和日期：从2010.1.13起，每隔7天取样一次，共取五次，具体日期为：2010.1.13、2010.1.20、2010.1.27、2010.2.3、2010.2.10，以确保试验次数足以满足L-腈化物的稳定性试验的需要。。 4）检测项目：根据L-腈化物的质量标准的规定，此次稳定性试验的检测项目共五项，分别为外观、氯含量、熔点、比旋度、干燥失重。这些指标在L-腈化物的储存过程中可能会发生变化，且有可能影响其质量和有效性。 5）试样来源和抽样：L-腈化物由公司102车间生产，经检测合格后储存于中间体仓库，本次稳定性试验的L-腈化物均取自于该中间体仓库，其抽样方法和抽样量均按照L-腈化物抽样方案进行抽样。抽样完毕后直接进行检测分析，并对检测结果进行登记，保存，作为稳定性数据评估的依据。四、稳定性试验数据变化趋势分析及评估通过对三批L-腈化物的稳定性试验，对其物理、化学方面稳定性资料进行评价，旨在建立未来相似情况下，大规模生产出的L-腈化物是否适用现有的再试验期（28天）。批号间的变化程度是否会影响未来生产的L-腈化物在再试验期内是否仍符合其质量规范。本次试验数据以表格、图解的形式给出，从而对L-腈化物的稳定性数据进行有效的评估。

滴眼液与包材相容性实验方案

滴眼液与包材相容性实验方案---宋景景 1药包材与药品相容性试验定义为考察药包材与药物之间是否发生迁移或吸附等现象进而影响药物质量而进行的一种实验。 2药包材与药品相容性试验的目的药包材对保证药品的稳定性起着重要作用，因而药用包装材料将直接影响用药的安全性。直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分，尤其是药物制剂中，一些剂型本身就是依附包装而存在的（如气雾剂等）。由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料引起活性成分的迁移、吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重的副作用。为此，国家SDA发布了《药品包装用材料容器管理办法》（暂行）《药品包装、标签和说明书管理规定》（暂行）二个局长令，以切实从根本上保证用药的安全性、有效性、均一性。这就要求在为药品选择包装容器（材料）之前，必须检验证实其是否适用于预期用途，必须充分评价其对药物稳定性的影响，评定其在长期的贮存过程中，在不同环境条件下（如温度、湿度、光线等），在运输使用过程中（如与药物接触反应，对药物的吸附等）、容器（材料）对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性，所以在使用药包材之前需做相容性试验。 3药包材与药品相容性试验的原则在一个可控的环境内，选择一个实验模型，考察药用包装材料与药物是否会发生相互的或单方面的迁移、变质，从而证实在药品的整个使用有效期内，包装容器中的药物能够保持安全性、有效性、均一性，纯度能够受到控制。 4 评价内容 4.1、相容性 4.1.1药包材的保护功能和承受能力。 4.1.2药品包材是否与药物发生生物、化学、物理意义上的反应。 4.1.3药物包材在药物有效期自身的稳定性。 4.2稳定性 4.2.1药物在有效期内的稳定性。 4.2.2在该包装条件下，药品是否发生了生物、化学、物理意义上的改变。 5评价方法 5.1根据药包材的性质 5.1.1药包材考察项目选择依据 5.1.1.1 YBB00142002药品包装材料与药物相容性试验指导原则 5.1.1.2 SFDA药包材注册申报资料形式审查要点 5.1.1.3 SFDA药品包装相关标准 5.1.2塑料材料的重点考查项目 5.1.2.1双向穿透性 5.1.2.2溶出性 5.1.2.3吸附性 5.1.2.4化学反应性 5.1.2.5微粒

原辅料及包材相容性试验

原辅料及包材相容性试验药包材与药品相容性试验的目的药包材对保证药品的稳定性起着重要作用，因而药用包装材料将直接影响用药的安全性。直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分，尤其是药物制剂中，一些剂型本身就是依附包装而存在的(如气雾剂等)。由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料引起活性成分的迁移，吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重的副作用。为此，CFDA发布了《药品包装用材料容器管理办法》(暂行)、《药品包装、标签和说明书管理规定》(暂行)二个局长令，以切实从根本上保证用药的安全性、有效性、均一性。这就要求在为药品选择包装容器(材料)之前，必须检验证实其是否适用于预期用途，必须充分评价其对药物稳定性的影响，评定其在长期的贮存过程中，在不同环境条件下(如温度、湿度、光线等)，在运输使用过程中(如与药物接触反应，对药物的吸附等)、容器(材料)对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性，所以在使用药包材之前需做相容性试验。药包材与药品相容性试验的原则 (一)、药物在选择药包材材料、容器时，应首先考虑其保护功能，然后考虑材料、容器的特点和性能，包括化学、物理学、生物学、形态学等性能。 (二)、药包材应具有良好的化学稳定性、较低的迁移性、阻氧、阻水、抗冲击、无生物意义上的活性、微生物数在控制范围内、与其它包装物有良好的配合性、适合于自动化包装设备等。 (三)、在评价之前药包材与药物应符合有关标准。 (四)、药包材与药物相容性试验应考虑以下几个方面： 1、形成包装单元时，各包装物应有良好的配合性。 2、包装单元形成时，能适合特定的包装设备。 3、包装中的药物，能通过药物稳定性试验的所有项目。 4、药包材根据生产工艺要求耐受特殊处理的能力(如钴60消毒等) 5、同一包装单元中首次至末次使用保证药物的一致性。 6、对恶劣运输、不同贮存环境的抵抗能力。

原辅料相容性试验的标准操作规程修订稿

原辅料相容性试验的标准操作规程 WEIHUA system office room 【WEIHUA 16H-WEIHUA WEIHUA8Q8-

1.目的保证制剂的稳定性。 2.范围固体制剂。 3.责任研发制剂实验人员负责此程序的实施。 4.程序原辅料相容性试验-针对国内申报项目若辅料用量较大的（如稀释剂等），可按主药：辅料=1:5 的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等），可按主药：辅料=20:1的比例混合或根据实际情况设定混合比例，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法或其他适宜的实验方法，重点考察性状、含量、有关物质等等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。一般将原料药供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层进行试验。高温试验供试品置密封洁净容器中，在60℃条件下放置 10 天，于第5 天和第10天取样，检测有关指标。如供试品发生显着变化，则在40℃下同法进行试验。如60℃无显着变化，则不必进行40℃试验。

高湿试验供试品置恒湿密闭容器中，于25℃、RH90％±5％条件下放置 10 天，在第5 天和第10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则应在25℃、RH 75±5％下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。液体制剂可不进行此项试验。恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求，选择NaCl饱和溶液（ 60 ℃，RH 75％±14％）或KNO3 饱和溶液（25℃，RH ％）。光照试验供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度4500Lx±500Lx 条件下放置10 天，在第5 天和第10 天取样检测。以上为影响因素稳定性研究的一般要求。根据药品的性质必要时可以设计其他试验，如考察pH值、氧、低温、冻融等因素对药品稳定性的影响。原辅料相容性试验-针对国外申报项目选择辅料：>2 个辅料每一类功能性辅料(例如：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、助流剂、包衣材料）； API和辅料的配比：接近处方中的常用配比 API 1:10 API: 粘合剂或崩解剂: 1:1 API: 润滑剂或助流剂 : 10:1 容器/封装：管/密封， 500 mg 粉末/管贮存条件：加速40℃/75% RH 开口, 50℃/75% RH/密闭取样时间: 0天,2 周,4 周

《药典》原料药与药物制剂稳定性试验指导原则

附录ⅩⅠⅩC 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000 片，胶囊剂至少应为10 000 粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。一、原料药原料药要进行以下试验。（一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。 (1)高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10 天，于第5 天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品含量低于规定限度则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。 (2)高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5% 条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5% 以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5～60℃），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃）。 (3)强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500 lx±500 lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定，同

Q1-b新原料药和制剂的光稳定性试验(中文)

稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验 1．通则新原料药和新药制剂的I01 稳定性试验指导原则(以下称总指导原则)指出光照试验是强力破坏试验中的重要组成部分。本文是总指导原则的附加说明，提出了光稳定性试验的一些建议。 A．序言新原料药和新药制剂应经过适当的光稳定特征考察，证明其本身的光稳定性，即光照不能引起不可接受的变化。按照总指导原则中“批号选择”，光稳定性试验只须选做一批样品。在某些情况下如当这个产品发生变更或变化时(如处方、包装)，这些研究应再重复进行。这些研究是否必须重复进行取决于起始文件中所测定的该物质的光稳定特征及变更或变化的类型。本指导原则主要阐述注册申报新化合物及其制剂时所需报送的光稳定性试验资料，不包括已发放的药物(如在使用中的)的光稳定性试验和总指导原则中未包括其用法的药物的申报内容。如果有科学合理的其他替代方法也可采用。光稳定性试验研究包括： Ⅰ对原料药试验； Ⅱ对除去内包装的制剂试验(如需要)； Ⅲ对除去外包装的制剂试验(如需要)； Ⅳ上市包装的制剂试验。按判断图指示进行药物光稳定性试验，可根据到哪一步发生了可以接受的变化来决定试验到哪一步即可停止，“可接受的变化”是指经申报者论证合理的限度内的变化。光敏性药物和制剂是否要在标签上标记要求，由国家地区来定。 B．光源以下所述的光源可用于光稳定性试验。申报者可控制合适的温度以减少局部温度变化效应，也可在相同环境中作一暗度控制(避光对照)(除另有规定外)。对方法1 和2，药物生产者／申报者可根据光源的光谱分布来选择。方法1 采用任何输出相似于D65／ID65 发射标淮的光源，如具有可见紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65 是国际上认可的室外日光标淮[IS010977(1993)]o。ID65 相当于室内间接日光标准。若光源发射光低于320nm，应滤光除去。方法2 对于选择方法2，相同样品应同时暴露在日光灯和近紫外灯下。 1．冷白荧光灯应具有(ISO10977) (1993)所规定的输出功率。 2．近紫外荧光灯，其光谱范围为320~400nm，在350~370nm 有最大发射能量；在 320~360nm 及360~400nm 谱带范围内紫外光应具显著的比例。 C．方法在确认研究中，样品应暴露在总照度不低于1．2×106Lux·hr，近紫外能量不低于200w·hr ／m2，直接在药物和制剂之间进行比较。样品可与经论证过的光化强度系统并排暴露于有效的光化强度下，以确保获得指定的光暴露，或在用经校正的测光仪／照度仪监测的条件下，持续相当的时间。附录中提供了光化强度测定方法的例子。

药包材相容性试验方案

药品包装材料与药物相容性试验方案产品名称：规格：方案编号：制订人：日期：审核人：日期：批准人：日期：

目录 1 目的 2 范围 3 职责 4 试验条件 4.1试验样品的制备 4.2试验条件 5 试验项目测试计划 5.1基本信息 5.2 容器密封系统描述 5.3检验项目、检验方法及合格标准 5.4其它说明 6.相容性试验总结论 7附件附表1《光照试验样品计划测定时间及结果记录表》附表2《相容性长期试验样品计划测定时间及结果记录表》附表3《相容性加速试验样品计划测定时间及结果记录表》附表4《包装材料考察检验原始记录》附表5《药物制剂考察检验原始记录》

1.目的药品包装材料对保证药品的稳定性起着重要作用，药包材直接影响用药的安全性。本方案主要描述低硼硅玻璃西林瓶对药液活性成分的迁移，吸附甚至发生化学反应情况，为产品选择使用合适的包装材料提供试验依据，切实从根本上保证用药的安全性、有效性、均一性。 2.范围适用于XXXX产品的药包材与药物相容性试验。 3.职责 3.1质量控制部负责本相容性试验方案的起草； 3.2生产车间按方案负责试验样品的制备，现场QA负责试验产品的取样； 3.3质量控制部按照方案完成实验并报告结果以及检验结果的汇总； 3.4质量控制部和质量保证部经理负责相容性试验方案的审核，质量总监负责方案批准。 4.试验条件 4.1试验样品的制备 4.1.1药液对西林瓶的相容性影响试验以商业批量配制同一批XXX产品药液分别用生产中使用的3批不同批号西林瓶灌装，按注册的工艺生产、记录，取样。 3批西林瓶批号为： XXX产品注射液批号： 4.1.2西林瓶对药液的相容性影响试验

ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验

新原料药和制剂的稳定性试验 ICH 三方协调指导原则（1993年10月27日 ICH 指导委员会通过）前言本指导原则是为在欧盟、日本和美国申请新药注册而制定的稳定性试验要求。它不包括到世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验内容。本指导原则旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要资料的要求。如有足够的科学依据也可使用其他方法，并不要求完全遵循本原则。本指导原则对稳定性试验要求提供了一个总原则，它对实际情况中要求有特定的技术和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。对欧盟、日本和美国中任何一方提供的稳定性资料，只要它满足本原则的要求，而且其标签符合国家/地区的规定，则该资料可被其他两方接受。本原则不涵盖对取样和特殊的剂型/包装等试验的具体要求。目的稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立所推荐的贮存条件、复验期和货架寿命。范围本指导原则主要阐述新化合物及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料。本原则目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。本原则是根据欧盟、日本和美国的气候条件对分析的影响来选择试验条件的。世界上任何地区的平均动力学温度可从气候资料获得。 (Grimm, W. Drugs Made in Germany，1985，28:196—202 和1986，29:39—47)。原料药总则原料药稳定性的资料是评价稳定性的一个组成部分。强力破坏试验强力破坏试验是通过建立降解途径，鉴定可能的降解产物，以确定分子的内在稳定

性，并论证所使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。正规研究主要稳定性研究旨在说明原料药在推荐的贮藏条件下贮存，在复验期内其质量仍符合规范。批的选择加速试验和长期试验的稳定性资料至少应包括三批以上样品的数据。在申报时，长期试验的稳定性资料应至少提供三批样品的数据，试验时间至少12 个月。试产规模生产的批次，应与在最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同。用于稳定性研究的各批次原料药的总体质量应既能代表临床前研究的质量，又能代表临床研究以及规模生产时的质量。实验室规模生产的原料药所得的稳定性数据，可作为辅助性资料。如果在最初注册申请时的资料不完整，则批准后生产的最初三批原料药，应按已批准的稳定性方案进行长期稳定性研究。试验步骤和试验标准试验项目包括那些在贮存时易变化，且有可能影响质量、安全性和(或)有效性的内容。稳定性资料应当包括物理、化学和微生物试验方面的内容。应使用已论证的、能反映稳定性的试验方法。重复的程度取决于论证研究的结果。规范根据临床前和临床研究中所用样品的总体研究的结果来制订可接受的限度。这些限度需包括单个及总的杂质和降解产物的上限，并依据对临床前和临床试验中所用药物的杂质水平，来证明限度的合理性。试验放置条件研究时间的长短及放置条件应当充分考虑到今后的贮藏、运输及其使用的整个过程。采用与制剂相同的放置条件，将易于作比较和评价。也可使用经确证合理的其他放置条件。对温度敏感的原料药可选择一个较低的温度，并可作为长期试验放置的温度。6 个月的加速试验应当在比设计的长期放置温度至少高15℃的条件下进行，并采用和这个温度相适应的湿度。所设长期试验的放置条件，将在标签和再试验日期上反映出来。

化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则

化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》 (2012-01-04 08:29:17) 标签：分类：为了保证上市药品的质量，药品与包装系统的相容性问题一直是药品监管当局高度关注的问题，也是药品研制及生产企业亟待了解和需进行研究的内容。为了填补这项研究技术指导原则的空白，配合国家局发布的“化药药学资料CTD格式申报”要求，CDE成立了包材相容性研究指导原则课题组，经过前期的撰写和专家讨论，现已形成征求意见稿，现在cde网站公开征求意见，时间至2012年3月31日。这个指导原则撰写的整体思路是基于制剂剂型与包材相容性的风险程度、基于我国的国情现状、参考了国外相关的指导原则、注重了研究过程的可操作性。现在公布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》只是整体“药品与包装材料相容性研究技术指导原则”的第一部分，今后还会逐渐推出玻璃包装材料、橡胶包装材料等及不同剂型的药品与包材相容性研究技术指导原则。cde诚挚地欢迎业界同道对此次上网的征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈，以便能将后续工作做得更好。您的反馈意见，可按以下路径提交：点击中心网站“指导原则征求意见”栏目，点击相应的指导原则，在对话框中填写您的意见，点击确认提交即可。也可与中心联系人直接联系：联系人：蒋煜，Email：，电话：，感谢您的参与和支持。征求意见稿全文如下：一、概述包装系统是指容纳和保护活性物质或制剂的所有包装组件的总和，其包括直接包装组件和次级包装组件，后者用于活性物质或制剂的额外保护。本指导原则仅针对直接包装组件，即直

接接触药品的包装系统进行阐述。直接接触药品的包装系统一方面为活性物质或制剂提供保护，以满足其预期的安全有效性用途；另一方面还应与活性物质或制剂具有良好的相容性，即不能引入引发安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。是否需要进行相容性研究，或是进行何种包装材料的相容性研究，应基于对制剂与包装材料发生相互作用可能性和可能产生的安全性风险进行评估。较之口服制剂，吸入气雾剂或喷雾剂、注射液或注射用混悬液、眼用溶液或混悬液、鼻吸入气雾剂或喷雾剂等，因其制剂给药后将直接接触人体组织或进入血液系统，以及大多液体制剂在处方中除活性成分外还含有一些功能性（助溶剂、防腐剂、抗氧剂等）的辅料，其与包装材料发生相互作用的可能性较大；按照药品的给药途径及其与包装材料发生相互作用的可能性分级，这些制剂被列为可能与包装材料发生相互作用的高风险制剂。对高风险制剂必须进行药品与包装材料的相容性研究，用研究结果证实包装材料与制剂具有良好的相容性，或是所选包装材料用于其制剂是安全的。考虑制剂与包装材料发生相互作用的风险程度，以及剂型的注册申报、临床使用及包装材料在制剂中的应用情况，本指导原则主要针对注射剂与塑料包装材料的相容性研究进行阐述，内容包括相容性研究的基本思路、相容性研究的主要内容、相容性试验内容与分析方法，以及试验结果分析与安全性评价等，旨在指导药品研发及生产企业从药品研发初期进行包装材料的选择，至整个研发过程中对包装系统适用性的确认，能系统、规范地进行药品与包装材料的相容性研究，以有效避免包装材料可能引入的安全性风险，从而选择与药品具有良好相容性的包装材料。本指导原则仅针对注射剂与塑料包装材料的相容性研究进行阐述，其他剂型与包装材料的相容性研究，不在本指导原则中详述，药品研发及生产企业可参照本指导原则的总体思路及主要研究内容，开展其他剂型与包装材料的相容性研究。在参照本指导原则进行相容性研究的同时还应参考已发布的《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物稳定性研究技术指导原则》及相关的杂质安全性研究指导原则等，进行相应的研究与结果评估。本指导原则是基于《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号），借鉴国外相关的指导原则及有关专着，同时根据我国药物研发的实际情况制定的；并将随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，不断地修订完善。