新生儿低血糖脑损伤

新生儿低血糖脑损伤（Neonatal hypoglycemic brain injury）

中国医科大学附属盛京医院

毛健

葡萄糖是人体代谢的最基本物质，是成熟脑正常代谢时唯一的供能物质。脑组织的合理葡萄糖供给依赖于脑的正常灌注和血流调节，尽管发育中脑组织在特殊情况下可以利用乳酸、酮体及某些氨基酸作为代谢的底物供能，但葡萄糖仍然是脑供能最主要的物质。严重持续的血糖降低或葡萄糖的转运障碍导致脑内葡萄糖严重缺乏，进而出现能量代谢与细胞功能障碍，特定脑区神经细胞水肿坏死。血糖降低引起的临床症状往往是神经系统功能障碍的表现，故低血糖脑损伤的临床症状常不能与症状性低血糖截然分开，严重的低血糖脑损伤常导致不可逆的神经功能障碍。

一、低血糖的定义

精确的新生儿低血糖定义一直困惑着每一位新生儿医生。尽管Kou等翻阅了36本儿科教科书和征询了178位儿科专家，仍没有得＜到一致的答案，低血糖的定义范围从＜1mmol/L到＜4mmol/L都有。1937年Hartmann 和Jaudon 对286例新生儿和婴儿症状性低血糖进行了研究后提出，血糖在为轻度低血糖，为中度低血糖，而＜L为重度低血糖。他们定义低血糖的立足点是血糖数值必须是持续地偏离生化数值。这似乎与我们现在对低血糖的处理的原则相近，即血糖的定义应考虑到胎龄、多器官的并发症、神经生理变化及临床症状学。

Srinivasan等报道，足月健康新生儿生后2h内血浆葡萄糖降至50-60mg/dl（L），3~72h升至70mg/dl（L），3d后可超过80mg./dl（L），低于其第五百分位的统计学低血糖数值为，0-3h, ＜35mg/dl（mmol/L）；3-24h, ＜40mg/dl（L）；＞24h, ＜45mmol/dl （L）。Lubchenco和Bard 报道，足月适于胎龄儿统计学的低血糖数值为54mg/dl（L），而早产儿为48mmol/L（L），小于胎龄儿则为44mg/dl （L）。

实际上，低血糖的定义不应只考虑到生化数值的偏离，还应考虑到低血糖对神经精神发育的影响。Lucas等报道661例早产儿的神经病学预后，血糖低于L 433例，其中生后不同的天数内反复低血糖(

二、低血糖的病理生理变与脑损伤机制

（一）、低血糖神经生化变化

1. 供能物质的转变与能量产生围生期正常的脑发育需要足够的代谢底物。生理状态下葡萄糖是最基本的供能物质，但在饥饿时酮体可能部分替代葡萄糖维持脑的能量代谢，此外在葡萄糖明显缺乏时，其他有机酸如，乳酸、丙酮酸、氨基酸及脂肪酸等可进入脑内参与供能。血循环中的这些物质进入脑内需特殊的转运载体。葡萄糖转运需要葡萄糖转运蛋白（glucose transport protein），即GLUT1, 血脑屏障中的GLUT-1含量与发育成熟度密切相关。酮体、乳酸及丙酮酸载体为单羧酸转运蛋白（momocarboxylate transport protein, MCT-1），即MCT1。代谢底物进入脑内的浓度取决于转运蛋白系统的能力和循环中代谢底物的水平。在新生儿早期，乳酸被转运至脑内的水平相当于或甚至超过其他代谢物质。对新生狗的研究表明，在严重低血糖时乳酸已成为主要的供能物质，占能量供给总量的50%以上，而酮体之一的β-羟基丁酸仅占2%。低血糖时肝脏酮体产生并没有明显增加，反而有衰竭的表现，可见低血糖时的供能的转变中乳酸承担重要角色。

低血糖发生早期脑血流即开始明显增加，在新生儿，血糖低于30mg/dl时，脑血流增加200%，通过增加脑血流，使脑组织葡萄糖转运效率增加。对新生狗的低血糖时脑组织糖的利用研究表明（血糖降低到L），16个脑区域中11个葡萄糖利用无明显变化，仅枕叶白质和小脑降低30%-45%。葡萄糖的代谢率降低50%，而脑组织氧的代谢率却无明显变化，乳酸的代谢率增加了10倍，ATP 及磷酸肌酸在一定的时间内维持在正常水平。综上，新生儿对抗低血糖脑损伤的主要反映是增加脑血流提高脑葡萄糖的摄取，改变代谢底物维持功能，降低葡萄糖的利用需求，从而达到脑能量代谢的需求。

2. 继发于低血糖的重要代谢改变低血糖脑损伤时代谢改变并非仅仅是能量供给的转变和能量代谢的衰竭，脑内氨基酸水平下降，产氨（NH3）增加，但是大量的兴奋性氨基酸急剧的增加特别是天门冬氨酸和谷氨酸盐，游离脂肪酸增加，细胞内钙离子浓度增加，谷胱苷肽水平下降，而氧化应激增强，产生了大量的活性氧。可见这可能是低血糖脑损伤的重要生化基础。

（二）、低血糖时神经生理变化

低血糖时脑血流增加，增加脑组织葡萄糖的摄取。但持续严重的低血糖时不但导致中枢神经系统的功能障碍，多脏器功能都将受损，特别是发生呼吸循环功能障碍，进而可发生脑缺氧缺血性损伤。目前我们还不知道新生儿低血糖脑损伤和脑功能改变与血糖水平的关系。动物实验研究表明，随血糖水平的持续逐渐降低，将表现出焦虑、反应迟钝直至昏迷，而这时已接近能量衰竭阈值，脑电图表现出等电位，这通常预示着神经元的坏死，这时血糖低于1 mmol/L（~L）。低血糖的表现于EEG关系见表14-5-1。

表14-5-1 低血糖分期与EEG改变

低血糖表现EEG血糖水平（mmol/L）

正常

焦虑（交感神经兴奋）

正常

波幅增加，频率下降（θ，δ波出

＞

昏睡

昏迷，Cushing反应（BP↑）

现）

δ波

平坦，等电位

1-2

＜

注：这并非新生儿的观察所见。

（三）、低血糖脑损伤的神经病理与损伤机制

动物实验研究表明，EEG出现平坦改变，即于是神经元坏死:等电位EEG 10min,神经元树突肿胀，30min 线粒体肿胀，质膜异常，60min, 坏死神经元呈嗜酸染色。神经损伤与如下机制有关：⑴严重能量代谢衰竭致使线粒体氧化磷酸化障碍，能量依赖型离子通道和受体功能异常（如Ca2+, NMDA）；⑵细胞外液中大量兴奋性氨基酸增加：谷氨酸盐增加7倍，天门冬氨酸盐增加15倍；

⑶细胞外液中腺苷酸增加50倍，严重抑制神经元电活动，处使未成熟神经元死亡；⑷氧化应激增强，产生大量的活性氧，腺苷二磷酸多聚酶-1（poly(ADP-ribose) polymerase-1, PARP-1）激活诱导细胞凋亡发生，研究表明，PARP-1抑制剂能明显减少低血糖神经元死亡。新生儿低血糖的神经病理既有与成人类似的地方，又表现出明显的选择易损性特征。Anderson 等6例新生儿严重低血糖神经病理结果显示: 广泛的神经元损伤主要见于皮层、海马、基底节、丘脑、脑干及脊髓。神经元坏死主要表现细胞和固缩或尼氏小体溶解，细胞质空泡样变；严重的退行性变尚可见于胶质细胞（星型胶质细胞和少突胶质细胞）；脑室周围白纸软化仅见个别病例。实际上，严重低血糖脑损伤不及有广泛的神经元损伤使灰质结构受累，脑是周围白质也是易受累的部位。晚近由于神经影像学的进展，发现顶枕叶皮层及皮层下白质是新生儿低血糖脑损伤的易损区。远期脑损伤结果表现为皮层萎缩、脑容积减小、胶质细胞增生及髓鞘发育落后。

三、低血糖脑损伤临床表现与诊断

临床上常把新生儿低血糖分为:过度-适应型低血糖、继发型低血糖、经典性低血糖及发复发作型低血糖四种类型。任何一种类型若为严重持久的低血糖均可导致脑损伤发生，一般低血糖脑损伤时均有明显的临床症状与体征：惊厥是最常见的表现，多为阵挛或肌阵挛性发作，且在血糖正常时仍可有发作表现；肌肉张力降低为常见体征，而有时也可表现为肢体颤抖；意识状态改变表现为嗜睡、少数表现为激惹，重者甚至昏迷；呼吸循环功能障碍：呼吸暂停、甚至反复呼吸暂停，心动过缓，更严重者表现为昏迷及呼吸循环衰竭。

目前尚无新生儿低血糖脑损伤的临床诊断标准，诊断主要应该依据：⑴反复低血糖的病史，与低血糖相伴随有神经功能障碍表现；⑵出外颅内出血、缺氧缺血性脑病、路内感染、脑发育异常、败血症及先天代谢性脑病；⑶EEG有脑功能障碍的表现，神经影像学检查有特定脑区受累表现。

目前，低血糖脑损伤影像学改变主要表现为顶枕叶皮层及其皮层下白质受累，约占85%左右；严重的损伤时皮层下及脑室周围白质也可受累，严重低血糖有昏迷和循环呼吸衰竭表现者可有基底节、丘脑及弥漫性白质受累，应用MRI-DWI可早期发现损伤部位细胞毒性水肿改变，弥漫受累者2周后受损部位脑组织坏死及软化，DWI及T1WI表现为低信号，而T2WI表现为高信号（见图15-5-1-3）。

一般低血糖脑损伤EEG表现为双侧半球的低电压，临床表现重者为发作性棘慢波、爆发抑制，甚至等电位。EEG表现与临床及MRI表现的严重程度密切相关。

四、新生儿低血糖脑损伤的预防与预后

低血糖脑损伤的预防，实际上是防止新生儿低血糖发生，特别是症状性低血糖的发生。必须对高危新生儿进行血糖监测，及时发现血糖降低，及时纠正并持续监测直至血糖稳定；及时查找低血糖的病因并予以去除，及时纠正症状性低血糖并防止持续性低血糖的发生。

目前较公认低血糖的干预初始阈值为L（45mg/dl, 血浆），若发现任何时候血糖低于L, 应常规监测血糖，查找有无低血糖的病因，是血糖维持在正常范围；血糖低于L（36mg/dl），密切监测，若仍处于低水平同时迅速纠正；任何时候的血糖低于（20-25mg/dl），必须立即纠正（具体的低血糖的治疗请察看有关章节）。

低血糖导致脑损伤的不良预后与低血糖的严重程度、持续时间及低血糖的发生频次密切相关。若低血糖时有惊厥发作，不良神经预后的发生率可达50%，若有低血糖导致严重的呼吸循环功能障碍，则严重神经功能障碍发生将不可避免。新生儿低血糖脑损伤常见的不良神经预后为运动障碍、低智、ADHD、中枢性视觉损害及枕叶癫痫等。

参考文献

JY. Hypoglycemic injury to the immature brain. Clinics in Perinatol. 2002;29: 651-674.

RN. Hypoglycemic brain damage. Forensi Sci Internal 2004;146: 105-110.

SW, Hamby AM, Swanson RA. Hypoglycemia, brain energetics, and hypoglycemic neuronal death. ; 55-1280-1286.

RC, Vanucci SJ. Hypoglycemic brain injury. Semin Neonatal. 2001; 6: 147-155.

5. Rozance PJ, Hay WW. Hypoglycemia in newborn infants: features associated with adverse outcomes. Biol Neonate, 2006,

90(2):87-88.

RH, Sakr D, Mozzi M, et al. Symptomatic occipital lobe epilepsy following neonatal hypoglycemia. Pediatr Neurol，2004，31(1): 24-29.

AL, Flotes-Sarnat L, Moser FG, et al. Brain imaging finding in neonatal hypoglycemia: case report and review of 23

cases. Clin Pediatr, 2005, 44(9): 783-790.

SY, Goo HW, Lim KH, et al. Neonatal hypoglycaemic encephalopathy: diffusion-weighted imaging and proton MR spectroscopy [J]. Pediatr Radiol, 2006, 36(2): 144-148.

PM, Inder TE, Cameron FJ, et al. Neonatal hypoglycemia and occipital cerebral injury [J].Pedatr, 2006, 148(4): 552-555.