高斯牛顿法计算药动学参数-po1

高斯 -牛顿法拟合一室模型药物血管外给药的药动学参数的电子表格程序苏银法 1，杜乐燕 2

（1 浙江省温州市第二人民医院药剂科，温州 325000； 2 浙江省温州医学院附属第一医院，温州325000），

[摘要 ]目的建立一种简便的一室模型药物血管外给药的药动学参数求解方法。方法采用残数法获得药动学参数初值，根据最小二乘方原理设计获取一室模型药物血管外给药的药动学参数(A,k,B and ka)的Excel 表格程序。结果实例显示该Excel 表格程序的拟合效果与 DAS2.1.1药动学软件一致。结论利用Excel 表格求算药动学参数是一种有效而简便的方法。 [关键词]药动学；Excel ；高斯-牛顿法；血管外给药；参数

Pharmacokinetical Parameters Fitting by Gauss-Newton Method on Excel Software for Extravenous Administration of One-compartment Model Drug SU Yinfa 1

，DU Leyan 2

(1 Department of Pharmacy, The Second People's Hospital of Wenzhou ， Wenzhou 325000， China ； )

[ABSTRACT] AIM To establish a convenius method to be used for obtaining pharmacokinetical parameters of extravenous administration of One-compartment Model Drug . METHODS Gauss-Newton Method on Microsoft Excel software was used to obtain four pharmacokinetical parameters (A,k,B and ka) of extravenous administration of one-compartment drug. RESULTS Through an example, the powerful function with Excel to find out the optimum solution of these parameters was shown. CONCLUSION The Microsoft Excel spreadsheet is an effective method solving four-variable pharmacokinetic parameters.

[Keywords] pharmacokinetics ； Microsoft Excel ； Gauss-Newton method ； extravenous administration ； parameter

根据不同时间点的实测药物浓度计算药动学参数是药代动力学研究中的基本要求之一。在房室模型的药动学参数分析中，除了一室模型药物静脉给药后的药时数据可以通过对数变换予以线性化外，通常不能通过适当的变换将多指数函数线性化。作为药动学参数估计的经典方法已得到大家的公认。本文采用 Excel 表格程序实现高斯 -牛顿法计算一室模型药物血管外给药药动学参数的过程。 1 原理

如某药在体内符合一室模型、一级吸收且一级消除的动力学过程，其药时数据符合以下（1）

1）中参数 A, k , B 和ka 的初始值（A （0）, k （0）, B （0）和k a （0）

），并 A 、"

k 、" B 和"k a ,即：k= k （0） +" k, k a = k a （0） +" k a , A = A （0）

至此问题转化为求修正值" k 、" k a 、" A 和"B 。在初始值附近作泰勒（ Taylor ）级数展开,并略去各修正值的二次及二次以上的项,然后按最小二乘准则, 有

关系：

-kt -kat

C= Ae -Be 采用残数法计算出式（记它们与真值之差为"

+ " A, B= B （0）

+" B,

Q=E {6-c(t i ； k,ka,A,B)}

{c 「[c(t i ； k (0) ,ka (0),A (0),B (0))+ ( ;:c A) 0"A +( ;:

c k

在t=tj, k=k (0)，ka=ka (0)，A=A (0), B=B (0)

时的值，可以根据

=-Ate -kt

-：c

.：B =-Be kat

直接算出。

为了确定式(2)中修正值"k 、" k a 、" A 和"B,令 .:

=0, =0,

=0,

=0,得方程组

:A : B

: . k

::： k a

A ( ；)02 f [(：；)0( ：)°] ? [( ；)0( ：)°] -：k? [( ：)0( ：)°]「[(C-?)([：)0]

叭二：[(-)o ( - )o ] ：■來二：()0 ： [( -

)o (

- )o ] -k a M

[( -)0(

)o ]

[(C —?)(? 一)o ]

:A ；k

:k ； B

:k ；k a

从￡ [(葺)o (￡)o ]十欽》[(辛)。(￡)0] + 阳送(￥)o? +A k a 》[(害)。(^")o ]=W

[(c -?)(g)o ]

:A : B :k : B :B : B 火：B

(3) (4)

(5)

(6) 2

2.2

、a ■：c

，k

)0, ( :：c

：k

)0, ( ；：c

：A)0和(;：c

，B

)0的值代入(3) - (6)式，并解此方程组得修正值"k 、" k a 、" A 和" B,修正值与初估值相加得到未知参数新的估计值，记为 k ⑴,k

a ⑴,A ⑴,B ⑴，可令k ⑴，k a ⑴,A ⑴,B ⑴代替k ⑼,ka (0),A (0),B (0)

，重复上述计算过程。如此反复迭代，直到各修正值的绝对值可忽略不计时，便得各参数的近似最佳估计值。

方法与结果数据来源数据源自文献［1］，头孢他啶(ig)对大鼠茶碱(ig)药代动力学的影响，给药后 0.08, 0.50, 1.00, 2.00, 4.00, 6.00, 8.00, 12.00 h 测茶碱血清浓度 ,数据见表 1。 Excel 表格程序设计将c-t 数据对输入Excel 表格C3-D10单元格，B3-B6单元格输入参数初

值A (0) , k (0) , B (0)禾口k a (0

),单元格 E3输入=$B$3*EXP(-$B$4*C3)-$B$5*EXP(-$B$6*C3) , F3 输入=D3-E3, G3 输入=EXP(-$B$4*C3) ; H3=-$B$3*C3*EXP(-$B$4*C3) ; I3 =-EXP(-$B$6*C3); J3 =$B$5*C3*EXP(-$B$6*C3)。选定单元格区域 E3~J3，向下复制到单元格区域 E10~J10。单元格 F11 输入=SUMSQ(F3:F10), G11输入 =SUMPRODUCT(G3:G10,$F$3:$F$1Q)选定单元格 G11 向右复制到单元格J11。见表1。

表1大鼠cl 输入参数初值后的拟合浓度、残差平方和及各参数偏导数计算值 A 40.0412 0.08 0.46 4.2050 -3.7450 0.9797 -3.1382 -0.8799 2.8018 K 0.2568 0.5 20.38 17.3305 3.0495 0.8795 -17.6082 -0.4494 8.9430 B 39.8041 1 22.22 22.9360 -0.7160 0.7735 -30.9731 -0.2019 8.0371 Ka

1.5999 2

19.5 22.3358 -2.8358 0.5983 -47.9172 -0.0408 3.2456

4 15.44 14.2694 1.1706 0.3580 -57.3423 -0.0017 0.2647

6 10.14 8.5750 1.5650 0.2142 -51.4660 -0.0001 0.0162

5.76

5.1323 0.6277

0.1282 -41.0594 0.0000 0.0009

)o " ka+ (

(2)

k 式(2)中(

)o " B]}

参数参数值时间实测浓拟合浓

12 1.58 1.8375 -0.2575 0.0459 -22.0502 0.0000 0.0000

_________________________________ 36.1588a-2.4144b-51.6499c2.1829d 2.1568° 注：a=E (c-

C b,c, d,e分别为(3) - (6)式右边计算值

单元格C13输入=SUMPR0DUCT($G$3:$G$10,G3:G10)向右复制到单元格 F13; D14输入=SUMPRODUCT($H$3:$H$10,H3:H10)分别向左向右复制到 C14和 F14； E15输入

=SUMPRODUCT($I$3:$I$10,I3:I10)，分别向左向右复制到 C15和 F15; F16 输入

=SUMPRODUCT($J$3:$J$10,J3:J10)，分别向左复制到 C1&选定H13~H16单元格区域，输入

=MMULT(MINVERSE(C13:F16),TRANSPOSE(G11:J11))同时按下 CTRL SHIFT键，回车。H13、 H14 H15和H16单元格分别显示修正值" k、" k a、" A和"B。单元格J13输入=B3+H13并选定单元格J13向下复制到J16。见表2。

表2第一次迭代计算中三角矩阵及参数修正值

方程组⑶-(6) 式左边三角矩阵参数修正值新的参数值

2.8822 -109.0203 -1.4384 18.8675 "A -18.59236 A 21.4489

-109.0203 11684.2643 18.9799 -586.7637 "k -0.09884 k0.1579 -1.4384 18.9799 1.0185 -8.2393 "B -12.91667 B 26.8874

18.8675 -586.7637 -8.2393 163.0268 "ka 1.15642 k a 2.7563

2.3结果用残数法计算出药时方程 4个参数的初始值，以初始值A=40.0412, k=0.2568, B=39.8041,

ka=1.5999进行高斯一牛顿法的第一次迭代，得修正值" A," k, " B和" k a分别为

-18.59236, -0.09884, -12.91667和1.15642,未知参数新的估计值f ,k⑴，B⑴，ka⑴分别为

21.4489, 0.1579, 26.8874和2.7563，复制单元格区域 J13-J1Q将数值选择性粘贴到 B3-B6单元格区域，继续进行下一轮迭代。经7轮迭代后，A=28.8771 ,k= 0.1854,

B=37.2283 ,k a=3.5795 , RSS=.0330 (表 3)。与 DAS2.1.1 软件分析结果比较,A=28.877 , k=0.185 , B=37.229 , ka=3.579 , RSS=7.033,计算结果是一致的。

表3高斯-牛顿算法迭代结果

迭代

估计值 A k B ka RSS 次数

1 初始值40.041

2 0.2568 39.8041 1.5999 36.1588

修正值-18.5924 -0.0988 -12.9167 1.1564

2 初始值21.4489 0.1579 26.8874 2.756

3 124.2309

修正值7.6719 0.0376 9.8069 0.7520

3 初始值29.1208 0.1956 36.6943 3.5083 8.1132

修正值-0.3614 -0.0118 0.4467 0.0932

4 初始值28.7594 0.1838 37.1410 3.6016 7.0447

修正值0.1274 0.0017 0.0966 -0.0234

5 初始值28.8868 0.1855 37.237

6 3.5782 7.0331

修正值-0.0109 -0.0002 -0.0102 0.0016

6 初始值28.8760 0.1854 37.2274 3.579

7 7.0330

修正值0.0012 0.0000 0.0010 -0.0002

7 初始值28.8772 0.1854 37.2284 3.5795 7.0330

修正值-0.0001 0.0000 -0.0001 0.0000

终估值28.8771 0.1854 37.2283 3.5795 7.0330

3.讨论

在各种房室模型的药动学方程中，药动学参数的估算方法已由过去的残数法发展到目前的高斯-牛顿法、单纯形法和Levenberg-Marquadt等十多种算法。Exce表格计算药动学参数有残差

法[2]也有高斯-牛顿法⑶，有Excel规划求解法[4]也有基于Excel的药动学数据分析程序呵。笔者根据非

线性最小二乘方的基本原理，通过Excel表格程序对一室模型药物血管外给药后药时数据

进行拟合，获得 4个基本参数。该表格程序设计简单，仅调用内置函数即可，虽然功能不够强大 , 提供的信息量不如专业软件丰富 , 但其他信息如半衰期，清除率、表观分布容积等通过 4个基本参数进行换算。若高斯一牛顿法不能收敛时 , 即迭代后获得的参数代入方程 , 拟合值与实测值的误差越来越

大 , 则应尝试其他算法。

参考文献

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