药品研发-制剂工艺放大阅读笔记

前言：从研发到生产规模的转化过程中，需要一个中间批量，即所谓的中试放大，用来代表和模拟工业规模的工艺来生产产品，关键在于如何保证其平稳过渡。新概念：量纲分析。

关键公式：---指导意义，于实战中加以理解。

牛顿数Ne=P/ρn3d5

雷诺数Re-1=ν/nd2支配流体动力学

气体流量数Q=q/d3n

弗洛德数Fr-1=g/dn2 支配流体动力学

P功率，d直径，ρ密度，ν粘度，n速度，q流量，g重力加速度

无量纲数值，与规模无关，所以可行。放大过程中，无量纲数值必须保持不变。第6章干混合的放大

微粉化药物，粒子间凝聚力较强，小规模时粉末的行为受黏合力影响大，混合容器的体积小--混合效率低，体积大，效率高。小试时优选的辅料在放大后并无优势---对含量均匀度而言。因此，对粘性物料，选择剪切混合。

干混合的放大要点

1、多数混合机的设计是对称的，这种对称成为获得均匀混合的最大障碍；不对称的混合机如偏置的V型混合机，混合效率更高。对没有挡板的对称混合机，需注意装料操作。向V型混合机加入微量1%组分时，加料早期加入微量组分容易导致大部分分布在混合机的一个筒中，降低混合效率。小型混合机由于达到完全混合时的扩散距离小，不易受到不对称加料的影响。

2、对于相同形状的混合机和物料，在放大时如保持装量水平一致，在放大时会

相应减少粒子在层面上与整体容积相比的相对体积而显著降低混合速度。对于一个～0.5L的V型混合机，填充40%比60%的混合速度高近3倍。因运动中物料的质量/总质量的相对比例产生变化足影响混合速度。

一些混合指导方针：

1、对自由流动的粉末，旋转次数是关键，而旋转速度并不重要。--体会：所以湿法制粒提高流动性很有必要。

2、粘性粉末，混合时剪切速度与旋转速度均关键。---体会：直接压片工艺，选择流动性良好的辅料是提高混合效率的关键。

3、一个简单的提高混合速度的方法是减少填装量。

4、设计或添加挡板降低容器的对称性。

思考：理解问题背后的物理现象。

第7章粉末处理

实际应为颗粒处理，通章都是指压片前后的粉末分离与流动问题。混好的粉末或颗粒在转移到压片机的过程中，如处理不当，可发生物料分离，导致均匀性问题，因此需要关注粉末处理的2个方面：稳定的流动与维持混合的均匀性。

流动模式：

漏斗流动：在出口上方形成有效的流动通道，而出口周围则滞留物料，为先进后出的流动。

整体流动：所有粉末都在流动，先进先出无滞留；需要满足条件---出口尺寸足够大，料斗壁光滑使粉末能沿内壁流动。

分离原因：粒径、密度差异。

分离机制：1、筛分/滤过小颗粒穿过粗颗粒筛分，混合物的平均粒径较大（>100um)且能相对自由流动；其结果是小粒子集中在料箱下部而大颗粒在外侧。2、夹带空气发生在粉末填装到料箱过程中，由于粒度密度差异，小/轻颗粒集中在大/重颗粒上部；因颗粒自由落下后保持一定时间的流化状态。3、粒子漂浮较易理解，结果是在物料从料斗流出接近结束时，细粉比例逐渐升高。---这个或许可以解释曾在QbD培训中童成博士的一个案例，在压片最后出现了药物含量峰值，因为药粉轻、细而漂浮。

降低粉末分离举措：增加粒径均匀性、减少粒子的单独流动--增加粒子间的粘结。体会：湿法制粒提高的不仅是流动性，还控制了粒径分布；对质轻的API需要关注分离的可能性。

制粒与干燥工艺的放大

放大相似性原则：设备几何相似、运动学相似、动力学相似

几何相似：同品牌设备，构造与工作原理相同

运动学相似：在两个体系各自对应点上速度的比例相等

动力学相似：在两个体系各自对应点上力的比例相等

国产湿法制粒机，搅拌桨的电流值可以用于监测制粒终点。

1、湿法制粒的终点判定，如图所示采用功耗监控，主要因为功耗曲线与批量无

关，因此放大时监控功耗即可获得稳定的颗粒。

国产湿法制粒机也可通过监控设备的扭矩或电流来判定终点。

2、研究从3.75kg放大到60kg物料，辅料为同一批号的10%玉米淀粉、86%乳

糖、4%pvp，结果润湿剂的用量与批次规模正比。

关注点：制粒机装量水平一致、粘合剂加入速度随批量放大而增加（速度换算ml/min/kg物料）、单位数量的粒子所需的粘合剂在各个规模中是不变的。

个人观点：此结果与现实操作似乎有矛盾，规模变大，所需粘合剂用量稍微减少，因粘合剂加入时间延长，实际制粒时间延长，颗粒润湿随时间延长而增加故而需减少润湿剂用量。

3、制粒的批间均一性评价：粒径分布、颗粒堆密度、流动性。

4、功耗曲线的产生：粘合剂加入，粉末吸水，液体架桥使颗粒形成前功耗基本

不变；粘合剂逐渐增加，颗粒形成，颗粒之间张力增加以及摩擦力增加，使得功耗升高；粘合剂加入到所有颗粒的间隙都被润湿剂饱和达90%时，颗粒之间张力达峰值，而摩擦力未达峰值，故功耗继续增加；饱和达100%时，张力降低，摩擦力持续升高颗粒动能增加，功耗达峰；饱和度超过100%，润湿剂进一步降低颗粒张力，摩擦力降低，功耗降低。因此，实际操作时颗粒的饱和度为略大于100%。

（此处解释不足，功耗与摩擦力的关系仅从个人理解去解读）

5、高剪切湿法制粒的注意点

1）粘合剂的水溶性宜高于药物及其他辅料，且以干粉的形式加入粉末混合。

2）粘性物料或微粉化物料，为避免粘结，宜剪切混合---过筛；

3）含量小的药物如占1%，宜微粉化后投料

4）润湿剂宜为水

制粒与干燥工艺的放大

流化床制粒部分，内容相当精彩，细细读来，回味无穷。

流化床制粒与高速剪切湿法制粒颗粒性质差异原因：高速剪切施加于颗粒的力较大且水分蒸发少，使得颗粒致密，流化床低剪切，粒子的性质由工艺参数控制，疏松多孔。

放大需要考虑的要点：

1、干燥时的气体体积：气体穿过底板的流速保持一致v=流量/面积。

2、干燥气体的露点与物料温度：进气露点低，进气温度与物料温差大，干燥效率高。

3、喷雾速度与液滴大小：喷液速度应与机器干燥能力相匹配，液滴大小与小试一致，液滴粒径通常控制15um附近。

4、喷雾过程中物料含水量：避免加水速度超过干燥速度引起粘合剂吸水润湿使颗粒粒径增大。

第9章滚压工艺放大研究

滚压--即干法制粒，适合于对湿敏感药物，且药物本身性质如针状颗粒、流动性差、堆密度低、粘度大等，尤其药物在经过湿法制粒干燥后容易发生晶型转变的。

干法制粒参数考察：真空脱气、滚筒压力、滚筒速度、螺杆速度、、制粒筛网孔径、制粒速度。

尤其关注小试到放大的滚筒线速度、单位长度的线性压力。

颗粒性质：堆密度、压紧密度、粒度分布。

近红外光谱技术的应用（NIR）：监测混合物料均匀度，例如硬脂酸镁加入混合，由于其NIR的最小方差与均匀度直接相关

第10章流化床制粒的批量放大

流化床在药剂学的应用最早由wruster报道，用空气悬浮技术给片剂包衣；1960年开始流化床制粒。

流化床既是干燥器也是制粒机，溶剂蒸发与颗粒加热需要能量，粒子混合强，使粒子与出口气体具有相同文都，存在能量平衡限制：出口气体湿度不能超过气体在出口温度的饱和湿度；使液体蒸发的能量不能超过进气所需能量，否则导致液体蒸发降低，液体聚集，引起塌床。

放大关注：进气露点一致性，进气装置含除湿/加湿功能。若制备极细小粉末，进气露点控制在15度，有利减少静电。

影响流化床制粒的因素可分为三方面---处方、设备、工艺过程。

1、处方--原料性质疏水性原料润湿性差，粒子增长受限，加入表面活性剂改善；若同时含有疏水与亲水原料，由于疏水原料可以有选择的长成粒子，可导致含量不均。以乳糖：淀粉1：1为填充剂，5-FU 3%，HPC溶液制粒，较大的粒子含药与淀粉多于小粒子，因5FU与淀粉疏水性，而乳糖亲水。粘合剂溶液制粒，粒子脆碎度低、流动性更好；雾化液滴小，颗粒粒径较小；有机溶剂制粒，挥发

快于水，粒子更小。

2、设备---空气分布器--根据物料堆密度选择。

3、工艺参数：进气温度、雾化压力、进气量、雾化速度、喷嘴位置、产品温度。流化床制粒粒子成长速度由喷液速度控制，凝聚速度由床高度与最大湿度控制。放大规则：恒定的表层气流速度，流化气体量与流化床横截面面积线性相关；成粒喷射速度与流化空气的干燥能力的比例；粘合剂溶液的喷射液滴大小。

放大控制湿度一致，因粒径大小与湿度直接相关。

大生产设备粒子磨损大于小设备，粒子堆密度高于小试约20%.

第13章硬胶囊填充生产工艺放大

先研究胶囊，较片剂缩短研发周期。常见问题：粉末堆密度、流动性、可压性以及润滑剂的分布。

小试采用单冲，生产为定量圆盘填充机，两者工作原理不同，圆盘填充机填料时经过几次夯实和压缩，而且有些圆盘型底部具有浆混合。

1、难溶性药物微粉化增加比表面积，但增加粒子聚集趋势，增溶效果可能低于预期，反而较大粒子填充胶囊溶出更好，此外，小粒子之间表面粘着力与摩擦作用，使得流动性降低。

2、为达到最佳溶出效果，需要综合考虑药物和载体的溶解性：难溶性药物+50%乳糖，溶出改善明显；而水溶性药物+50%乳糖时，溶出无改变；若乳糖增加到80%，药物从胶囊中溶出反而降低，可能由于溶解竞争机制造成。

3、润滑剂用量关键，常用硬脂酸镁具有疏水性，过量或混合时间过长，将在粒子表面形成疏水薄层阻碍润湿与溶解。另一方面，MS可以降低药物聚结和软化填料，在某些情况下增加用量可以降低生产时填料的机械强度，提高溶出，如在氢氯噻嗪+MCC+MS处方，MS用量从0.05%增加到0.75%，T60从55min降低到12mi。但润滑剂过量或混合时间过长，容易引起重量差异。

4、配方中崩解剂加入，提高水的渗透性与物料的分散度，提高溶出。但只在水不溶性物料如磷酸二钙为填充机时效果明显，而乳糖为填充剂时不明显，因水溶性填充剂易于溶解而非崩解。

14章工艺放大将会发生变化的参数

保证包衣锅线速度的稳定。

1、流化床包衣方式与特征—相对包衣锅，包衣增重范围宽，可达50%

2、变化的特性参数

1) 批量大小：对底喷工艺批量限度指内部隔板外容积，最小起始量为工作能力40%

2) 干燥/流化空气量

气体量取决于：物料重量、包衣液粘性；流量放大—气流速度相同。

3）喷嘴动力学

挑战性在于---包衣产品常为微粒（2mm以下），控制包衣液雾化粒径减少粘连，放大时雾化压力增加使产品磨损增加（压力上限6bar）