深部真菌病

深部真菌病

深部真菌病（Systemic Mycosis，Deep Mycosis）是指除表皮、毛发、甲床以外，真菌侵犯内脏、皮下组织、皮肤角质层以下和粘膜所致的感染。

近十余年来深部真菌感染呈持续增多趋势。1980年至1990年，美国医院获得性真菌感染由2‰增加至 3.8‰。美国旧金山的资料显示1980～1982年与1992～1993年相比，念珠菌病发生率由每年每百万分之2.6升至72.8，隐球菌病由4.0升至65.5，曲霉病由8.4升至12.4 ，球孢子菌病由11.2升至15.3，组织胞浆菌病由13.9下降至7.1。美国医院感染监测资料（NNIS）显示1992～1999年期间医院血流感染中白念珠菌居第四位。侵袭性真菌感染流行病学发生改变的原因为侵袭性真菌感染的易感人群增多。越来越多的患者接受化疗、器官移植、血管内导管、免疫抑制剂、广谱抗菌药物、胃肠外营养、血液透析、腹膜透析和低体重新生儿等。艾滋病患者也为易感人群，易于发生各种真菌感染，从口咽部念珠菌病到暴发性系统性真菌病。此外，患者生存期的延长，使其发生感染的危险期延长。

【临床表现】深部真菌感染可累及各个系统，不同真菌所致的同一脏器感染，如肺部感染，其临床表现大致类同。深部真菌病，尤其是条件致病菌所致者，患者原发病常危重，真菌感染的临床症状和体征多为原发病所掩盖，因此必须仔细观察，并及时送病原学检查以尽早诊断并予以治疗。

深部真菌感染中，除少数真菌如足菌肿等感染局限于入侵部位外，其他感染均可波及各脏器，其中以呼吸道感染受累较多，真菌血行播散则可累及中枢神经系统、皮肤、骨骼、关节、泌尿生殖系等。

一、肺部真菌感染念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、粗球孢子菌、芽生菌等感染可引起急性肺部炎症；巴西副球孢子菌病的原发肺部感染常无症状；由曲霉和毛霉所致的侵袭性肺部感染进展迅速，病势常凶险。除引起急性肺部感染外，念珠菌、曲霉、组织胞浆菌、球孢子菌、芽生菌等尚可形成慢性肺部炎症，有时X 线检查呈结节状阴影，需与结核病及肿瘤鉴别。曲霉属尚可在肺空洞中生长繁殖形成“曲霉球”，肺曲霉病的影像学特征性表现为光晕征（halo sign）和空气月牙征（air-crescent sign）。放线菌、诺卡菌属等均可导致肺炎或肺脓肿。

二、中枢神经系统感染以隐球菌属所致者较为多见，球孢子菌属、念珠菌、曲霉、孢子丝菌、组织胞浆菌、放线菌属、诺卡菌属等均可引起脑膜炎，并可形成脑脓肿。

三、消化道真菌感染以白念珠菌所致的口腔真菌感染（口腔念珠菌病）、食道炎、肠炎、肛周炎等较为常见。隐球菌属、孢子丝菌属、毛霉属、组织胞浆菌等均可致肠道感染。

四、泌尿生殖系统感染由于肾脏血供丰富，血行播散性真菌感染常累及尿路，导致肾盂肾炎或膀胱炎，并可有阴道炎。病原真菌均以白念珠菌较为常见，其次为曲霉属。

五、心血管系统真菌感染心血管手术的开展，尤其是心内膜修补等手术的进行，使术后真菌性心内膜炎的发病增多，长期静脉补液及静脉注射毒品也是使其发病增多的原因。病原真菌以念珠菌属较为多见，其次为曲霉属。

六、皮肤真菌感染着色真菌、孢子丝菌、足分支菌等在直接入侵处感染，皮损较局限；念珠菌、隐球菌、毛霉等则可有局部感染及血行播散引起全身多处皮

损两种临床表现。

七、骨骼和关节感染孢子丝菌的皮肤外型和放线菌均可引起骨髓炎；播散性芽生菌病、球孢子菌病、隐球菌病和曲霉病均可累及骨骼导致骨髓炎；念珠菌所致骨髓炎少见。

【诊断】深部真菌感染的诊断常较困难，原因在于：①深部真菌病的临床表现缺乏特征性，因此难以将临床表现作为诊断依据。②患者的原发病重笃，感染症状易于被掩盖。③大多数深部真菌，尤其条件致病性真菌是人体的正常寄殖菌，口咽部、粪便、尿液等标本检测出念珠菌等条件致病菌，并不能轻易诊断为深部真菌病，必须结合其它临床表现方可考虑诊断是否成立。④多数条件致病性真菌所致感染与细菌性感染同时存在。

确诊病例需符合以下各项：深部真菌病的临床表现，并且组织病理学检查真菌阳性，或/和自胸腔、腹腔、关节腔等无菌体腔体液（如血液、胸水、腹水、脑脊液等）中分离获真菌，或经纤维支气管镜防污染毛刷取得的标本真菌培养阳性。拟诊病例为具有基础疾病及深部真菌病的临床表现，并且经纤维支气管镜毛刷取得的标本或经支气管肺泡灌洗取得的标本1次真菌培养阳性，或痰液、尿液、粪便等标本的真菌培养和镜检至少2次阳性且为同一菌种，或/和特异性真菌血清学检测阳性。

近年来有应用聚合酶链反应检测念珠菌者，但阳性结果难以鉴别寄殖或感染。

【治疗】

一、深部真菌病的治疗原则

①根据感染部位、病原菌种类选择用药。例如治疗真菌性脑膜炎时宜选用可透过血脑屏障的药物，在吡咯类药物中宜选用氟康唑，而不宜选用伊曲康唑或酮康唑。病原菌种类不同，选用药物亦不同，氟胞嘧啶可用于念珠菌感染，但其抗菌谱窄不宜用于毛霉、组织胞浆菌等多数真菌感染的治疗。②疗程需较长，一般为6～12周或更长。脑膜炎、心内膜炎、皮下真菌感染等需更长疗程，以减少复发机会。③严重感染治疗宜采用具有协同作用的抗真菌药联合应用，以增强疗效并延缓耐药菌株的产生。如隐球菌脑膜炎时选用两性霉素B与氟胞嘧啶的联合，两者既具协同抗菌作用，又延缓了真菌对氟胞嘧啶耐药性的产生。④治疗条件致病菌感染，在应用抗真菌药物的同时，应积极治疗原发病，增强机体免疫功能。⑤深部真菌感染一旦形成感染灶，除药物治疗外，尚需根据病情有指征时进行外科手术治疗，如肺部真菌感染时形成的肺部脓肿、结节、真菌性心内膜炎心瓣膜赘生物的形成等。

二、药物的选用

深部真菌感染涉及全身各脏器，自皮肤粘膜真菌感染至危及生命的脑膜炎、败血症和心内膜炎。在抗真菌治疗中除需要考虑药物的抗真菌谱、抗菌活性外，必须了解各种抗真菌药体内过程的差异及毒性反应，根据病原真菌及感染类型、病情制订抗真菌治疗方案。

目前治疗深部真菌感染的药物有：①多烯类，包括两性霉素B、两性霉素B 含脂复合制剂、制霉菌素等；②嘧啶类如氟胞嘧啶；③吡咯类，包括咪唑类（咪康唑、酮康唑）和三唑类（伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑）；和④棘白菌素类（Echinocandins）如卡泊芬净（Caspofungin）。两性霉素B和卡泊芬净为浓度依赖性，三唑类和氟胞嘧啶为时间依赖性。

三、抗真菌联合治疗

抗真菌药物联合应用目的为增强疗效，降低毒性、缩短疗程、减少复发及减缓耐药性的发生。两性霉素B联合氟胞嘧啶为目前治疗隐球菌性脑膜炎的标准方案，两者联合对隐球菌具协同作用。有报道吡咯类药物与多烯类药物联合在体外具有潜在拮抗作用，但体内实验显示两类药物联合的疗效与两性霉素B单用相仿或更优。吡咯类联合氟胞嘧啶对新型隐球菌具相加作用或协同作用。

四、条件致病菌所致感染

（一）念珠菌病

1．血流感染和急性血行播散性念珠菌病病原菌多为白念珠菌，治疗选用两性霉素B静脉滴注或氟康唑静脉滴注或口服，重症感染可与氟胞嘧啶联合应用，静脉滴注或口服。多中心临床试验显示氟康唑每日400 mg的临床疗效与两性霉素B每日0.5～0.6 mg/kg相仿。近期未接受吡咯类药物治疗且病情稳定者，治疗选用氟康唑每日6mg/kg。白念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌可选用两性霉素B或氟康唑。光滑念珠菌对吡咯类和两性霉素B敏感性较差，克柔念珠菌对吡咯类耐药，两者所致感染宜选用两性霉素B。多数葡萄牙念珠菌对两性霉素B耐药，因此宜选用氟康唑。念珠菌血流感染的疗程一般为末次血培养阳性和临床症状及体征消失后2周。不能耐受两性霉素B或难治性感染患者，可选用两性霉素B含脂复合制剂。不能耐受及难治性感染的定义如下：①抗真菌治疗期间发生肾功能损害（血清肌酐值>2.5mg/dl，或221μmol/L）；②尽管静脉滴注前或滴注时已采取相应措施，仍发生严重或持续性输注相关不良事件；③两性霉素B用量≥500mg，但病情仍无好转或持续进展。

中性粒细胞缺乏但病情稳定者选用氟康唑；亦可治疗初期先予以两性霉素B，待病情改善后改为氟康唑，直至粒细胞恢复。粒细胞缺乏如病情不稳定、恶化或伴有迁徙性损害（肺、眼、肝、脾）者选用两性霉素B±氟胞嘧啶或氟康唑。亦可选用两性霉素B含脂复合制剂或卡泊芬净静脉滴注，或伏立康唑静脉滴注而后继以口服。

如患者有静脉导管应拔除或更换，特别是粒细胞缺乏患者。近平滑念珠菌血流感染多与静脉导管相关。据报道拔除静脉导管者病死率在为21％，而未拔除导管者为41％。

2. 粒细胞缺乏患者经恰当抗菌药物治疗后仍持续发热者的经验抗真菌治疗粒细胞缺乏患者经恰当抗菌药物治疗后4～6d后仍持续发热，原因不明者可予以抗真菌经验治疗。一旦开始治疗，疗程应持续至粒细胞恢复。两性霉素B为适宜的选用药物。两性霉素B脂质体（AmBisome）的临床疗效与两性霉素B 相仿，但前者的安全性和耐受性优于后者。伊曲康唑和卡泊芬净亦可选用。

3. 慢性播散性念珠菌病病情稳定者通常选用氟康唑，两性霉素B适用于急性期患者或难治性感染。亦可应用两性霉素 B 1～2周后改为氟康唑治疗。疗程用至病灶钙化或损害消失，特别是仍需继续接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者。过早停药可导致复发。

4. 尿路感染治疗选用氟康唑。氟胞嘧啶虽可有效清除尿液中的念珠菌，特别是非白念珠菌，但该药单独应用易产生耐药。留置导尿管患者的无症状菌尿一般不需要抗真菌治疗，但应拔除或更换导尿管。

5．念珠菌骨髓炎和关节炎骨髓炎的较佳治疗为外科手术。抗真菌治疗选用两性霉素B病情改善后改用氟康唑。自身关节念珠菌关节炎治疗成功的关键为恰当或/和反复引流，而念珠菌髋关节炎则需开放引流。抗真菌治疗可选用两性霉素B或氟康唑静脉滴注。疗程与骨髓炎相仿。人工关节念珠菌关节炎需去除

人工关节，抗真菌治疗同自身关节。

6．胆囊、胰腺和腹膜念珠菌感染胆道疾病的治疗包括引流和抗真菌治疗。两性霉素B和氟康唑在胆道均可达治疗浓度，不需局部用药。腹膜透析导管相关性腹膜炎的治疗宜首先去除导管，并予以两性霉素B或氟康唑全身治疗。腹腔内应用两性霉素B可导致化学性腹膜炎，且疼痛明显，应避免应用。腹腔内粪便泄漏相关的念珠菌腹膜炎的治疗为外科修补、引流及两性霉素B或氟康唑抗真菌治疗。念珠菌腹膜炎的疗程应依据患者的治疗反应而定，一般需2～3周。反复胃肠道穿孔的外科患者为念珠菌腹膜炎的高危人群，预防性应用抗真菌药物可能有益。

7．心内膜炎首选两性霉素B联合氟胞嘧啶。疗程宜长，给药剂量为较大可耐受剂量。如发生肾毒性，给药剂量需减低。亦可选用氟康唑。念珠菌心内膜炎易于复发，需随访1年以上。抗真菌治疗效果不佳者，需手术置换瓣膜。如不能进行瓣膜置换，感染控制后需应用氟康唑进行长期抑制治疗。心包炎需要外科清创或/和切除。如发生心包填塞，需急诊手术解除填塞。抗真菌治疗选用两性霉素B或氟康唑，疗程宜长。外周静脉化脓性静脉炎的较佳治疗为手术切除受累静脉，继以抗真菌药物治疗。

8．脑膜炎治疗选用两性霉素B联合氟胞嘧啶，病情控制后改用氟康唑。疗程至症状体征消失后至少4～6周或更长。神经外科手术相关念珠菌脑膜炎的治疗包括去除人工装置和抗真菌治疗。

（二）隐球菌感染

1．非中枢神经系统感染所有非脑膜感染患者均应进行腰椎穿刺以除外脑膜炎。无症状免疫功能正常者如肺部培养出新型隐球菌可仔细观察，或予以氟康唑。有轻中度症状的免疫功能正常者，应予以氟康唑。不能服用吡咯类、或肺部感染严重、或病情进展迅速者，宜选用两性霉素B，总剂量1～2g。亦可先予以两性霉素B，病情好转后改用氟康唑口服。免疫缺陷者非脑膜感染的治疗同脑膜感染。有轻中度症状的HIV感染者或呼吸道标本培养阳性，应予以氟康唑，亦可应用氟康唑联合氟胞嘧啶。重症患者需应用两性霉素B，症状控制后改为氟康唑口服。

2．中枢神经系统感染免疫功能正常者两性霉素B联合氟胞嘧啶，60％～90％的患者在2周内可清除脑脊液中的隐球菌。绝大部分免疫功能正常者联合治疗6周即可痊愈。但由于该方案静脉治疗时间长，且毒性相对较大，目前初始治疗一般选用两性霉素B联合氟胞嘧啶，病情显著改善后可改为氟康唑口服8～10周。肾功能不全患者初始治疗宜选用两性霉素B含脂复合制剂。研究显示氟康唑联合氟胞嘧啶疗效不满意，因此不宜作为初始治疗。治疗2周后应作腰穿，以了解脑脊液中隐球菌清除情况。治疗2周后脑脊液培养仍阳性者，初始治疗疗程宜长，治疗结束后需应用氟康唑进行抑制治疗6～12月。免疫缺陷患者，或实体器官移植患者疗程需更长。治疗分为初始、巩固、抑制三个阶段。选用两性霉素B，病情显著改善后可改为氟康唑口服8～10周，较后予以小剂量氟康唑进行抑制治疗6～12月。全身应用抗真菌药物治疗无效的中枢神经系统感染需同时辅以鞘内应用两性霉素B。HIV/AIDS患者隐球菌脑膜炎初始治疗选用两性霉素B联合氟胞嘧啶，2周后如病情显著改善可改为氟康唑口服8周或至脑脊液培养无菌。亦可选用两性霉素B含脂复合制剂，连用2周后改为氟康唑口服。氟康唑联合氟胞嘧啶可用于不能耐受两性霉素B联合氟胞嘧啶的

患者。艾滋病患者隐球菌脑膜炎易于复发，在积极抗逆转录病毒治疗的基础上，可予以小剂量氟康唑长期抑制治疗。

（三）曲霉病以烟曲霉感染较为常见，其次为黄曲霉和其他曲霉。

1．侵袭性肺部或肺外曲霉病多发生在器官移植和化疗后中性粒细胞缺乏患者，通常为骨髓移植的晚期并发症。本病在免疫缺陷者病死率极高，即使予以抗真菌药治疗，病死率仍自78％～94％不等。因此，一旦怀疑本病应及时积极地予以抗真菌治疗，而不必等待确诊。快速进展性患者选用静脉给药。治疗选用两性霉素B，应快速增加剂量至每日较大可耐受剂量，即使血清肌酐值轻度增高，仍需继续应用，总剂量2～2.5g。亦可选用伊曲康唑静脉滴注。卡泊芬净或伏立康唑亦可选用。两性霉素B含脂复合制剂适用于两性霉素B去氧胆酸盐及伊曲康唑治疗无效或不能耐受的患者。

2．曲霉球抗真菌药物治疗的效果尚未证实，但有研究显示伊曲康唑口服可能有益。危及生命的咯血、基础疾病为结节病、免疫缺陷者和曲霉特异性IgG 效价增高者需进行外科手术。

3．过敏性支气管肺曲霉病治疗首选肾上腺糖皮质激素如强地松，同时辅以伊曲康唑。应用伊曲康唑可减少肾上腺糖皮质激素的用量，改善肺功能并增强其对运动的耐受性，而且可改善胸部X线表现。

五、地方性真菌感染

（一）皮炎芽生菌病皮炎芽生菌所致感染，包括无症状感染、急性或慢性肺炎以及肺外感染。皮肤、骨骼、泌尿生殖系统为较常见的肺外感染部位。绝大部分皮炎芽生菌病患者需要治疗。部分免疫功能正常者急性肺部芽生菌病可自然痊愈。因此，如感染局限于肺部，在明确诊断之前疾病即已痊愈者无需治疗；此类患者应密切随访有无疾病进展或扩散的证据。所有免疫功能缺陷患者如罹患进展性肺部疾病或肺外疾病者必须治疗。治疗选用的药物包括两性霉素B、酮康唑、伊曲康唑和氟康唑。两性霉素B适用于免疫缺陷者感染、危及生命严重感染、中枢神经系统感染及吡咯类治疗无效者的感染。另外，两性霉素B为唯一批准用于孕妇芽生菌病治疗的药物。静脉滴注两性霉素B总剂量>1g的患者痊愈率为70%～91%，且无复发。对于免疫功能正常的轻、中度肺部或除中枢神经系统感染以外的肺外疾病，吡咯类药物为两性霉素B的替代品，其疗效与两性霉素B相仿。伊曲康唑目前已替代酮康唑用于芽生菌病的治疗。氟康唑一般不用于芽生菌病的治疗。因此，伊曲康唑为不危及生命和非中枢神经系统芽生菌病的治疗选用药物。

（二）球孢子菌病球孢子菌病可表现为原发性呼吸道感染、无症状性肺部结节、肺部空洞、慢性纤维空洞型肺炎和播散性肺外感染。球孢子菌病患者的处理需依据疾病的严重程度、波及范围和患者免疫功能状况而定。相对局限的急性肺部感染以及无合并症危险因素的患者通常仅需定期评估以了解该自限性疾病的的缓解情况。因免疫功能缺陷感染广泛播散或存在发生合并症的高危因素的患者需要予以抗真菌药物或/和外科处理。两性霉素B通常用于治疗球孢子菌肺部感染所致的呼吸衰竭或快速进展性球孢子菌感染。慢性球孢子菌病的治疗通常选用氟康唑、伊曲康唑或酮康唑。疗程自数月至数年不等，而且部分患者需予以抑制性治疗以防复发。

（三）组织胞浆菌病治疗指征为急性肺部组织胞浆菌病伴低氧血症、急性肺

部组织胞浆菌病持续>1个月、慢性肺部组织胞浆菌病、中枢神经系统组织胞浆菌病、组织胞浆菌肉芽肿性纵隔炎伴阻塞或/和组织侵袭、播散性组织胞浆菌病。治疗选用药物有酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、两性霉素B及两性霉素B含脂复合制剂。

（四）孢子丝菌病治疗措施包括局部高温、碘化钾溶液、吡咯类（酮康唑、伊曲康唑和氟康唑）、多烯类（两性霉素B）和丙烯胺类（特比奈芬）等的应用。

六、细菌样真菌感染

放线菌中以色列放线菌较为常见，其他尚有内氏放线菌、粘性放线菌、溶芽放线菌等。放线菌病治疗首选青霉素静脉滴注，4～6周后改为青霉素V口服连用6～12月；或氨苄西林静脉滴注，4～6周后改为阿莫西林口服，连用6月。替换药品有多西环素、头孢曲松、克林霉素或红霉素等，疗程10～12月。对青霉素过敏患者的中枢神经系统感染可选用氯霉素静脉或口服给药。诺卡菌病的治疗首选SMZ-TMP，其他可供选择的药品有四环素类和氨基糖苷类。SMZ/TMP的应用剂量宜大，疗程宜长。