糖皮质激素机制
糖皮质激素管理制度
糖皮质激素临床使用管理制度 为规范糖皮质激素的临床应用，避免或减少不良反应，保障患者的用药安全，提高疗效及降低医药费用，根据卫生部办公厅关于《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》（卫办医政发〔2011〕23号）的有关规定，制定本办法。 一、组织领导 （一）药事管理与药物治疗学委员会负责开展合理用药培训与教育，督导临床科室合理使用糖皮质激素类药物。 （二）医务部定期组织对糖皮质激素的临床使用情况进行监督检查，内容包括：糖皮质激素使用情况调查分析，医师、药师与护理人员糖皮质激素知识调查。对不合理用药情况提出纠正与改进意见。 二、糖皮质激素的临床应用 在临床诊疗工作中应参考和遵循《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》的有关规定，结合患者具体情况，制定个体化给药方案。 （一）糖皮质激素治疗性应用的基本原则 糖皮质激素主要用于抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制，其应用涉及临床多个专科。应用糖皮质激素要非常谨慎。正确、合理应用糖皮质激素是提高其疗效、减少不良反应的关键。其正确、合理应用主要取决于以下两方面：一是治疗适应证掌握是否准确；二是品种及给药方案选用是否正确、合理。 1、严格掌握糖皮质激素治疗的适应证。
糖皮质激素是一类临床适应证尤其是相对适应证较广的药物，但是，临床应用存在未严格按照适应证给药，如单纯以退热和止痛为目的使用糖皮质激素，特别是在感染性疾病中以退热和止痛为目的使用。糖皮质激素有抑制自身免疫的药理作用，但并不适用于所有自身免疫病治疗如慢性淋巴细胞浸润性甲状腺炎（桥本病）1型糖尿病、寻常型银屑病等。 2、合理制订糖皮质激素治疗方案。 糖皮质激素治疗方案应综合患者病情及药物特点制订，治疗方案包括选用品种、剂量、疗程和给药途径等。 （1）品种选择：各种糖皮质激素的药效学和人体药代动力学(吸收、分布、代谢和排出过程)特点不同，因此各有不同的临床适应证，应根据不同疾病和各种糖皮质激素的特点正确选用糖皮质激素品种。 （2）给药剂量：生理剂量和药理剂量的糖皮质激素具有不同的作用，应按不同治疗目的选择剂量。 （3）疗程：不同的疾病糖皮质激素疗程不同,一般可分为以下几种情况： ①冲击治疗：疗程多小于5天。适用于危重症病人的抢救，如暴发型感染、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿、狼疮性脑病、重症大疱性皮肤病、重症药疹、急进性肾炎等。冲击治疗须配合其他有效治疗措施，可迅速停药，若无效大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗。
糖皮质激素复习课程
糖皮质激素
糖皮质激素 1949年Hench等首先发现糖皮质激素(glucocorticoids,GCS)可以缓解类 风湿性关节炎的症状，50多年来，GGS历经了滥用、怯用和逐步合理应用的三个阶段。GCS通过抑制炎性细胞因子和炎性反应达到镇痛消炎的效应，是目前 制止炎性反应效应最强的药物。合理选择适应证、药物剂型、药物剂量和给药方法是使用GCS安全有效的关键。 第一节糖皮质激素的临床药理 肾上腺皮质从结构上可以分为球状带，束状带和网状带，并有不同的内分泌功能（图14－1）。 一、肾上腺皮质的结构和糖皮质激素的作用机制 内源性糖皮质激素由肾上腺皮质束状带分泌，通过与受体结合介导基因表达而发挥药理效应。糖皮质激素为脂溶性激素，穿过细胞膜后与糖皮质激素受体结合，糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)是由90kDa的热休克蛋白（hsp90）和p59蛋白组成的大分子复合体。随后hsp90从复合物上解离下来，而活化的GCS-GR复合体迅速进入细胞核内，以二聚体形式与靶基因启动子上的糖皮质激素反应成分或反应元件(glucocorticoid response element, GRE)结合，促进或抑制靶基因的转录，通过调控基因产物最终产生药理学效应或毒副反应。此外，糖皮质激素受体复合物（GCS-GR复合物）和其他转录因子如 NF-κB，活化蛋白1（AP-1）等转录因子相互作用，抑制炎性基因的表达，起 到间接的基因调控作用。 另一方面，GCS和GR结合后还可通过非基因机制启动一系列胞内抗炎信号传导过程发生抗炎反应。研究表明，除了胞质内糖皮质激素受体外，细胞膜上还可能存在GCS的特异性受体的mGR，作用与诱导淋巴细胞凋亡有关。大剂量GCS溶解在细胞膜中，可影响膜的理化性质及膜离子通道蛋白的功能，降低胞 质内的钙离子浓度，阻断免疫细胞的活化和功能的维持。 二、GCS的抗炎镇痛解热作用 糖皮质激素的主要临床效应是抗炎镇痛解热。糖皮质激素具有强大的抗炎作用，其机制包括稳定白细胞溶酶体膜；防止白细胞释放有害的酸性水解酶；抑制中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞向炎症部位的趋化、聚集
糖皮质激素
糖皮质激素长期大量应用引起的不良反应 物质代谢和水盐代谢紊乱长期大量应用糖皮质激素可引起物质代谢和水盐代谢紊乱，出现类肾上腺皮质功能亢进综合征，如浮肿、低血钾、高血压、糖尿、皮肤变薄、满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、肌无力和肌萎缩等症状，一般不需特殊治疗，停药后可自行消退。但肌无力恢复慢且不完全。低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾等措施可减轻这些症状。此外，糖皮质激素由于抑制蛋白质的合成，可延缓创伤病人的伤口愈合。在儿童可因抑制生长激素的分泌而造成负氮平衡，使生长发育受到影响。 诱发或加重感染糖皮质激素可抑制机体的免疫功能，且无抗菌作用，故长期应用常可诱发感染或加重感染，可使体内潜在的感染灶扩散或静止感染灶复燃，特别是原有抵抗力下降者，如肾病综合征、肺结核、再生障碍性贫血病人等。由于用糖皮质激素时病人往往自我感觉良好，掩盖感染发展的症状，故在决定采用长程治疗之前应先检查身体，排除潜在的感染，应用过程中也宜提高警惕，必要时需与有效抗菌药合用，特别注意对潜在结核病灶的防治。 消化系统并发症 Gucocorticoid能刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌，降低胃粘膜的抵抗力，故可诱发或加剧消化性溃疡，糖皮质激素也能掩盖溃疡的初期症状，以致出现突发出血和穿孔等严重并发症，应加以注意。长期使用时可使胃或十二指肠溃疡加重。在合用其他有胃刺激作用的药物（如aspirin、indometacin、butazolidin）时更易发生此副作用。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。 心血管系统并发症长期应用糖皮质激素，由于可导致钠、水潴留和血脂升高，可诱发高血压和动脉粥样硬化。 骨质疏松及椎骨压迫性骨折骨质疏松及椎骨压迫性骨折是各种年龄患者应用糖皮质激素治疗中严 重的合并症。肋骨与及脊椎骨具有高度的梁柱结构，通常受影响最严重。这可能与糖皮质激素抑制成骨细胞活性，增加钙磷排泄，抑制肠内钙的吸收以及增加骨细胞对甲状旁腺素的敏感性等因素有关。如发生骨质疏松症则必须停药。为防治骨质疏松宜补充维生素D（vitamin D），钙盐和蛋白同化激素等。 神经精神异常糖皮质激素可引起多种形式的行为异常。如欣快现象常可掩盖某些疾病的症状而贻误诊断。又如神经过敏、激动、失眠、情感改变或甚至出现明显的精神病症状。某些病人还有自杀倾向。此外，糖皮质激素也可能诱发癫痫发作。 白内障和青光眼糖皮质激素能诱发白内障，全身或局部给药均可发生。白内障的产生可能与糖皮质激素抑制晶状体上皮Na+-K+泵功能，导致晶体纤维积水和蛋白质凝集有关。糖皮质激素还能使眼内压升高，诱发青光眼或使青光眼恶化，全身或局部给药均可发生，眼内压升高的原因可能是由于糖皮质激素使眼前房角小梁网结构的胶原束肿胀，阻碍房水流通所致。 糖皮质激素的作用机制及调节其作用的因素有哪些？ (1)糖皮质激素具有多方面的作用。 1）对物质代谢的作用：糖皮质激素促进肝内糖元异生，增加糖元贮备，还能抑制组织对糖的利用，因而使血糖升高。应用大剂量糖皮质激素可引起类固醇性糖尿病。缺乏糖皮质激素时，血糖下降，饥饿时更加严重，甚至有发生死亡的危险。 糖皮质激素对蛋白质代谢的作用随组织而不伺，主要促进肝外组织特别是肌组织蛋白分解，并抑制氨基酸进人肝外组织，使血中氨基酸升高。对肝脏，则促进蛋白质合成。糖皮质激素过多可引起生长停滞，肌肉消瘦，皮肤变薄和骨质疏松等。 糖皮质激素对脂肪代谢的影响有两个方面，一是促进脂肪组织中的脂肪分解，使大量脂肪酸进入肝脏氧化；二是影响体内脂肪重新分布。糖皮质激素过多时，四肢脂肪减少，而面部、躯干、特别是腹部和背部脂肪明显增加，称为向心性肥胖。 2）对各器官系统的作用：作用于血细胞：大剂量的糖皮质激素可使胸腺和淋巴组织萎缩，使血中的淋巴细胞破坏，因此常用于治疗淋巴肉瘤和淋巴性白血病。它还能促进单核细胞吞噬，分解嗜酸性粒细胞，从而使嗜酸性粒细胞在血中含量减少。因此，血中嗜酸性粒细胞数可作为判断肾上腺皮质功能的指标之一。 作用于血管系统：糖皮质激素能提高血管平滑肌对血中去甲肾上腺素的敏感性，从而使血管平滑肌保持一定的紧张性。肾上腺皮质功能不足时，血管紧张性降低，因而血管扩张，血管壁通透性
糖皮质激素的药理作用
糖皮质激素的药理作用 抗炎 糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗下述各种原因引起的炎症：①物理性损伤，如烧伤、创伤等；②化学性损伤，如酸、碱损伤, ③生物性损伤，如细菌、病毒感染，④免疫性损伤，如各型变态反应，⑤无菌性炎症，如缺血性组织损伤等。在各种急性炎症的早期，应用糖皮质激素可减轻炎症早期的渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬等反应，从而改善炎症早期出现的红、肿、热、痛等临床症状；在炎症后期，应用糖皮质激素可抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，抑制胶原蛋白、粘多糖的合成及肉芽组织增生，从而防止炎症后期的粘连和瘢痕形成，减轻炎症的后遗症。但必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应也是组织修复的重要过程，故糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御和修复功能，可导致感染扩散和延缓创口愈合。 免疫抑制与抗过敏 糖皮质激素对免疫反应有多方面的抑制作用，能缓解许多过敏性疾病的症状，抑制因过敏反应而产生的病理变化，如过敏性充血、水肿、渗出、皮疹、平滑肌痉挛及细胞损害等，能抑制组织器官的移植排异反应，对于自身免疫性疾病也能发挥一定的近期疗效。糖皮质激素免疫抑制作用与下述因素有关：①抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理；②抑制淋巴细胞的DNA、RNA和蛋白质的生物合成，使淋巴细胞破坏、解体，也可使淋巴细胞移行至血管外组织，从而使循环淋巴细胞数减少。③诱导淋巴细胞凋亡。④干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖；⑤干扰补体参与的免疫反应。动物实验表明，小剂量糖皮质激素主要抑制细胞免疫；大剂量可干扰体液免疫，可能与大剂量糖皮质激素抑制了B细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少有关。近年研究还认为糖皮质激素可抑制某些与慢性炎症有关的细胞因子(IL-2，IL-6和TNF-α等)的基因表达。 抗休克 超大剂量的糖皮质激素已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。其作用可能与糖皮质激素的下列机制有关：①稳定溶酶体膜(membrane of lysosome)，阻止或减少蛋白水解酶(proteinase)的释放，减少心肌抑制因子(myocardio-depressant factor，MDF)的形成，避免或减轻了由MDF引起的心肌收缩力下降、内脏血管收缩和网状内皮细胞吞噬功能降低等病理变化，阻断了休克的恶性循环。此外，水解酶释放的减少也可减轻组织细胞的损害；②降低血管对某些血管活性物质的敏感性，使微循环的血流动力学恢复正常；③增强心肌收缩力、增加心排出量、扩张痉挛血管、增加肾血流量；④提高机体对细菌的耐受能力。 退热 糖皮质激素有迅速而良好的退热作用，可用于严重中毒性感染如肝炎、伤寒、脑膜炎、急性血吸虫病、败血症及晚期癌症的发热。糖皮质激素的退热作用可能与其能抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放有关。但是在发热诊断末明前，不可滥用糖皮质激素，以免掩盖症状使诊断困难。 对血液和造血系统的影响 糖皮质激素能刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可使血小板增多，并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；加快骨髓中性粒细胞释放入血循环，使血中性粒细胞数量增加，但它们的游走、吞噬、消化异物和糖酵解等功能被降低。另一方面，糖皮质激素可使淋巴组织萎缩，导致血淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞计数明显减少。 对骨骼的影响 糖皮质激素可以抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨盐不易沉着，骨质形成发生障碍而导致骨质疏松症。骨质疏松症多见于糖皮质激素增多症患者或长期大量应用本类药物者。出现骨质疏松时，特别是在脊椎骨，可有腰背痛，甚至
药理学笔记整理之糖皮质激素
肾上腺皮质激素类药物 概述：肾上腺素激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，其基本结构为甾体类化合物。 糖皮质激素类 药物分类： 短效——可的松→氢化可的松 中效——泼尼松→泼尼松龙 长效——地塞米松、倍他米松 体内过程： 1.口服、注射均可吸收。 2.可的松和泼尼松在肝内转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，严重肝功能不全者只宜用氢化可的松或泼尼松龙。 药理作用： 1.对物质代谢的影响 （生理剂量） ①糖代谢：升高血糖 ②蛋白质代谢：促分解，抑合成，负氮平衡 ③脂肪代谢：增高血浆胆固醇，促使皮下脂肪分解，形成向心性肥胖，表现为“满月脸，水牛背”。 ④水和电解质代谢：保钠排钾 ——长期应用能促进钙、磷排泄，骨质脱钙。 2. 抗炎作用： 抗炎作用强大、非特异性，对感染性、非感染性（过敏性、机械性、化学性）炎症均有效 （凡炎皆抗，“万能灵药” ）。 利：早期——渗出减少，改善症状； 弊：降低了机体的防御机能。 3.免疫抑制与抗过敏作用（抗免疫） （1）对免疫系统的抑制作用：抑制免疫细胞功能，对免疫反应的多个环节均有抑制作用； 小剂量：抑制细胞免疫； 大剂量：抑制体液免疫。
（2）抗过敏作用：减少过敏介质的产生，抑制因过敏反应而产生的病理变化。 4.抗休克作用： 大剂量，常用于严重休克，特别是感染中毒性休克的治疗。 ①扩张痉挛收缩的血管，加强心肌收缩； ②降低血管对某些收缩血管活性物质的敏感性； ③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成 ④提高机体对内毒素的耐受力，但对外毒素无效。 5.其他作用 （1）退热作用 严重的中毒性感染 降低体温调节中枢对体内致热原的敏感性 （2）血液与造血系统（一少五多） ①淋巴细胞减少 ②红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞、纤维蛋白增多 （3）中枢神经系统 提高中枢的兴奋性，引起欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常、癫痫及小儿惊厥的发作。 （4）骨骼 长期应用本类药物时可出现骨质疏松，特别是脊椎骨，其机制可能是糖皮质激素抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨质形成发生障碍。 骨质疏松——自发性骨折。 （5）心血管系统 增强血管对其他活性物质的反应性，诱发高血压——允许作用。 （6）消化系统 促进胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制黏液的分泌，可诱发或加重溃疡病。 （7）允许作用： 糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。例如糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素的升血糖作用。 临床应用： 1.严重感染或炎症（辅助治疗） （1）严重急性感染:主要用于中毒性感染或伴有休克者，如中毒性菌痢、暴发型流脑及败血症等 足量有效的抗菌药物+皮质激素（先停皮质激素后停糖皮质激素） 病毒性感染一般不用 （2）抗炎治疗及防止某些后遗症(早期应用) 对脑膜炎、心包炎、关节炎、角膜炎、视神经炎、睾丸炎及（Ⅱ、Ⅲ度）烧伤后瘢痕挛缩等。
皮质激素的作用机制 (1)
中日友好医院吴东海 写在课前的话 糖皮质激素进入细胞后，与胞质特异受体结合，受体激活，发生变构，暴露出一个DNA结合域。类固醇—受体复合物形成二聚体，然后进入胞核，结合到DNA的类固醇反应元件上。效应可以是阻遏或诱导特殊基因转录。 一、糖皮质激素的概述 1935年首先分离出天然的可的松，1944年合成可的松并应用于临床，1948年Hench首次用它治疗RA并获得神奇效果，并因此而获1950年Nobel奖。此后多种合成糖皮质激素相继面市，其中有些具有很强的抗炎和免疫抑制作用，因此激起人们很大的热情。但随着各种副作用的出现，它的应用大大减低。近一二十年来，人们发现它对类风湿关节炎的治疗有帮助。尽管它在临床应用已半个多世纪，关于它的风险和效益争论一直持续不断。 如下图所示，左侧的是一个肾脏，上面有肾上腺。肾上腺剖开以后，从外向内有被膜、皮质、髓质。如果把肾上腺做成切片，上面是被膜，中间是肾上腺皮质，最下面是肾上腺髓质。肾上腺皮质又分成球状带、束状带和网状带。球状带分泌盐皮质激素，主要代表为醛固酮。束状带分泌糖皮质激素，主要代表为可的松和氢化可的松。网状带分泌大量的弱雄激素和极少量的雌激素，髓质分泌肾上腺素和去甲肾上腺素。 二、糖皮质激素的结构 如下图，左图是糖皮质激素的基本结构图。糖皮质激素的C17上有-OH，C11上有=O或-OH。 （一）改构后增强糖皮质激素的抗炎作用
改构后增强糖皮质激素的抗炎作用，如图中所示C1和C2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱。 如下右图所示C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。 （二）糖皮质激素的基本结构及变异 C11位羟基化后才具有抗炎作用；若为酮基则需在肝脏内转化；肝功能不全时则不能转化，无需经肝脏转化直接起效。C1=C2双键结构使糖皮质激素作用加强，盐皮质激素作用减弱，加强抗炎活性。C6甲基化：亲脂性增高，快速到达作用靶位，增强组织渗透，靶器官浓度高，可以迅速起效、增加抗炎活性。C9位氟化：抗炎活性增加，对HPA轴的抑制增强，肌肉毒性增高。同时增加疗效和副作用。 氢化可的松的11位上有羟基，甲基强的松龙、强的松龙、地塞米松、去炎松都有羟基。而强的松和可的松的11位上没有羟基，它11位上的酮基在肝脏中转化为羟基才有生物活性。所以外用药物必须是11-羟基的。 （三）糖皮质激素和下丘脑、垂体、肾上腺轴的相互反馈作用 糖皮质激素和下丘脑、垂体、肾上腺轴的相互反馈作用。大脑的边缘系统调节情绪，视交叉上调节昼夜规律，即昼夜规律也可影响激素的水平。免疫系统分泌的细胞因子、细胞介质引起疼痛，作用于下丘脑，使下丘脑释放皮质释放激素，促皮质释放激素作用于垂体，使垂体释放促皮质激素，促皮质激素作用于肾上腺，使肾上腺合成和分泌更多的糖皮质激素，糖皮质激素分泌到血液后对下丘脑、垂体有一个反馈作用，它对免疫系统也有抑制作用。也作用于肝脏、骨骼、脂肪等系统。下丘脑-垂体-肾上腺轴调节糖皮质激素的基础和应激时的释放。每天分泌的基础量约为10～20mg氢化可的松。凌晨为分泌高峰，傍晚为低谷。应激刺激包括冷、运动、感染、手术可增加糖皮质激素的分泌。下丘脑-垂体-肾上腺轴对负反馈敏感，长期负反馈可引起肾上腺皮质萎缩，钝化下丘脑-垂体-肾上腺轴反应。因此给予ACTH或在应激情况下，患者不能分泌足够的糖皮质激素。 三、皮质激素的作用机制