冬青素A经PI3K-AKT-mTOR通路抑制血管新生抗肝癌增殖
肝癌的综合治疗及肿瘤抗血管联合疗法
wcjd@https://www.360docs.net/doc/b712874804.html, 世界华人消化杂志 2012年2月18日; 20(5): 385-388ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 文献综述 REVIEW 肝癌的综合治疗及肿瘤抗血管联合疗法 常宗宏, 汪 泳, 吴汉平 https://www.360docs.net/doc/b712874804.html, ? ■背景资料 肝癌是一种病死率极高, 对血管依赖性强的实体性肿瘤. 对于肝癌的治疗已经向多种方法的序贯综合治疗发展. 常宗宏, 汪泳, 吴汉平, 中国人民解放军兰州军区兰州总医院消化内科 甘肃省兰州市 730050 常宗宏, 医师, 主要从事消化系统疾病诊治及消化内镜工作.作者贡献分布: 本论文写作由常宗宏完成; 文献检索由汪泳完成; 吴汉平完成英文翻译. 通讯作者: 常宗宏, 医师, 730050, 甘肃省兰州市, 中国人民解放军兰州军区兰州总医院消化内科. changzonghong@https://www.360docs.net/doc/b712874804.html, 收稿日期: 2011-05-16 修回日期: 2011-12-19接受日期: 2012-02-17 在线出版日期: 2012-02-18 Anti-angiogenesis-based combined therapy for primary liver cancer Zong-Hong Chang, Yong Wang, Han-Ping Wu Zong-Hong Chang, Yong Wang, Han-Ping Wu, Depart-ment of Gastroenterology, Lanzhou General Hospital, Lan-zhou Military Area Command of Chinese PLA, Lanzhou 730050, Gansu Province, China Correspondence to: Zong-Hong Chang, Physician, De-partment of Gastroenterology, Lanzhou General Hospital, Lanzhou Military Area Command of Chinese PLA, Lanzhou 730050, Gansu Province, China. changzonghong@https://www.360docs.net/doc/b712874804.html, Received: 2011-05-16 Revised: 2011-12-19 Accepted: 2012-02-17 Published online: 2012-02-18 Abstract Primary liver cancer (PLC) is a form of cancer with a high mortality rate, and nearly eighty-five percent of PLC patients can not tolerate operation due to the combination with cirrho-sis. Transcatheter arterial chemoembolization (TACE) is the first choice to cure unresectable liver cancer, but its effect is limited by portal vein blood supply. TACE cannot induce the ne-crosis of all tumor cells, and the residual tumor cells after operation is the source of relapse. Radiotherapy is a common therapy, but it may promote tumor angiogenesis and induce large hepatocellular carcinoma resistance and re-lapse. In this context, anti-angiogenesis therapy comes into focus. Researchers have studied to combine anti-angiogenesis therapy (achieved by antagonizing vascular endothelia growth factor (VEGF) and endothelial progenitor cells (EPCs)) with chemotherapy or radiotherapy to improve prognosis. The data from several groups show that anti-angiogenesis therapy restrains tumor grow and metastasis both in vitro and in vivo. Anti-angiogenesis-based combined therapy can increase survival and improve prognosis. Key Words: Primary liver cancer; Antiangiogenesis therapy; Vascular endothelial cell growth factor; Chemotherapy; Radiotherapy Chang ZH, Wang Y, Wu HP. Anti-angiogenesis-based combined therapy for primary liver cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2012; 20(5): 385-388 摘要 肝癌死亡率极高, 发病隐匿, 且85%合并肝硬化不能耐受手术. 肝动脉化疗栓塞术(trans-catheter arterial chemoembolization, TACE)是不能手术切除肝癌的首选治疗方法之一, 但由于门静脉血供的残存, 单纯TACE 难以使肿瘤细胞完全坏死, 术后癌细胞残留是复发的根源. 放疗亦作为治疗肝癌的常规手段, 但其促进肿瘤血管新生, 因而促使大肝癌放疗抗拒和放疗后复发、转移. 而抗血管治疗能够抑制肿瘤血管形成, 降低血管通透性, 提高内皮细胞对放射的敏感性及促进瘤细胞凋亡和减少肿瘤内的乏氧细胞数, 从而抵抗放射抗拒. 综上, 与单一的手术、化疗、放疗及抗血管治疗相比, 肝癌的综合治疗能提高患者生存率, 改善预后. 治疗策略的制定需要掌握不同肿瘤的生物学特性, 权衡各种治疗方案的利弊. 关键词: 肝癌; 抗血管治疗; 血管内皮细胞生长因子; 化疗; 放疗 常宗宏, 汪泳, 吴汉平. 肝癌的综合治疗及肿瘤抗血管联合疗法. 世界华人消化杂志 2012; 20(5): 385-388 https://www.360docs.net/doc/b712874804.html,/1009-3079/20/385.asp 0 引言 肝癌是一种病死率极高, 对血管依赖性强的实体性肿瘤[1]. 全世界范围内, 每年大约有50万人死于此病, 占肿瘤致死原因的第4位和肿瘤发病率的第8位[2]. 我国肝癌每年的新发病例约13万, 占全世界新发病例的45%, 死亡率仅次于胃、食管而居第3位, 部分农村地区占第2位, 仅次于 ■同行评议者 高润平, 教授, 吉林大学第一医院肝病科
肿瘤微环境的研究动态与展望_图文(精)
空堡匿堂苤壹!垒塑笙!旦堑旦筮竖鲞筮!塑塑!!!堕型』生!i塑:&垒型!翌堑:垫塑:y堕:!!:型!:! 肿瘤微环境的研究动态与展望樊嘉邱双健 恶性肿瘤(肿瘤微环境由肿瘤细胞和其周围 纤维母细胞、上皮细胞、固有及特异性免疫细胞、肿 瘤血管和淋巴管结构的组成细胞、组织特异性的间 叶细胞及它们的表达产物、代谢物质等成分构成,是 肿瘤发生、生长的局部环境,除肿瘤细胞以外的所有 成分统称为肿瘤间质。 肿瘤是以基因表达调控异常和细胞恶性增生为 基本特征的“多基因病”,是一个多因素、多阶段、多 环节的逐渐发展过程,涉及细胞本身变化及外界因 素两个根本方面。微环境中癌细胞与间质问存在不 同层面、不同环节的相互作用。就癌细胞而言,间质 可影响其从发生到转移的全过程,对肿瘤起增强或 抑制作用。就间质而言,肿瘤可导致其理化性质、成 分、细胞因子构成等发生改变,形成一个尽可能有利 于、甚至促进肿瘤生长的微环境。这种相互作用贯 穿肿瘤生长的始终,发生在肿瘤发生发展过程中的
不同环节,是一个动态的过程。肿瘤与间质相互适 应、相互作用,甚至相互利用,表现出“亦敌亦友”的 关系、呈现高度的动态平衡Hj。因此不能孤立地离 开肿瘤局部环境来看肿瘤,也不能忽视肿瘤而片面 地看微环境。从某种角度看,肿瘤的生物学特性并 不是生来就有,也不是一成不变的,而是可变甚至是 可逆转的。微环境也同样如此。正确认识肿瘤微环 境,把握肿瘤与间质相互作用的实质和关键,对于准 确认识肿瘤起始、演进和转移的全过程,了解肿瘤发 生、发展的客观规律,做好肿瘤的诊断、预防、干预治 疗等都具有极其重要意义口…。 一、微环境研究溯源 人们对肿瘤的认识可追溯到3000多年前,但建 立在现代科学基础上的肿瘤学却只有百余年历史。 自从20世纪50年代以来,随着分子生物学特别是 DNA双螺旋结构的发现以及最近十余年来基因组 学、蛋白质组学、代谢组学等各种“组学”的发展,肿 基金项目:教育部重点科学技术研究基金资助项目(107039 作者单位:200032上海,复旦大学附属中山医院肝癌研究所
白介素IL信转导及其通路研究概述
白介素IL-6信号转导及其通路研究概述 细胞因子是一类参与免疫系统的细胞之间通信的蛋白质，除此之外，许多细胞因子在免疫系统之外也具有调节功能。1986年白介素IL-6作为B细胞刺激因子被Kishimoto组分子克隆。IL-6在免疫系统外的活性还有肝细胞刺激因子和骨髓细胞分化诱导蛋白。 白介素IL-6含有184个氨基酸，属于糖基化蛋白质。IL-6可以由多种类型细胞合成和分泌，包括单核细胞、T细胞、成纤维细胞和内皮细胞。IL-6结合受体有两种，一种是特异性受体IL-6R（80kDa I型跨膜蛋白），另一种是gp130，是IL-6家族细胞因子的所有成员的常见受体亚单位。gp130可以在所有细胞表达，但IL-6R的表达受到更多的限制，主要发现于肝细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞和CD4+ T细胞。 白介素IL-6受体gp130的二聚化会导致两种细胞内信号通路的启动：经典信号通路和反式信号通路（见下文）。白介素IL-6的受体IL-6R可以在细胞膜经过蛋白质水解，形成可溶性的IL-6R（sIL-6R），在人类中，也可以在翻译阶段进行剪接mRNA，进而产生sIL-6R。在经典信号通路中，IL-6与膜上的IL-6R结合，随后与结合在细胞膜上的gp130结合，启动细胞内信号传导。在IL-6反式信号通路中，IL-6与sIL-6R结合，IL-6和sIL-6R的复合物与细胞膜结合的gp130结合，从而引发细胞内信号。 白介素IL-6是最重要的炎症细胞因子之一。IL-6在通过膜结合和可溶性受体的信号传导中是独特的。有趣的是，这两种途径的生物学后果有很大差异，通过膜结合受体的经典IL-6信号通路主要是再生和保护性的，可溶性IL-6R的IL-6反式信号通路是促炎症的。响应于受体激活的IL-6的细胞内信号传导是通过STA T依赖和STAT独立的信号模块，其由复杂的调节网络调节。IL-6的复杂生物学对该细胞因子的治疗靶向具有影响。 白介素IL-6胞内信号通路可以简单的概述为：IL-6与受体复合物结合后，激活JAK1。JAK1磷酸化gp130细胞质部分内的酪氨酸残基，这些磷酸酪氨酸基序是STAT转录因子，SOCS3反馈抑制剂和衔接蛋白和磷酸酶SHP2的募集位点。SHP2连接到MAPK级联，使Gab1磷酸化，磷酸化的Gab1转移到质膜上，协调正在进行的MAPK和PI3K活化。Src家族激酶独立于受体磷酸化并激活Y AP。 白介素IL-6信号转导第一步：激活JAK。 大多数细胞因子受体缺乏胞内激酶活性，生长因子的受体例外。白介素IL-6胞内信号转导首先激活Janus激酶（JAK），开启酶促反应。通过JAK N末端的同源结构域内（JH）
较常用的扩张血管药物
较常用的扩张血管药物 (1)盐酸罂粟碱对平滑肌有舒张作用,尤其是对脑血管有直接扩张作用.亦可降低外周血管阻力和脑血管阻力,增加脑血流量,改善脑血氧供应.常用量30～60毫克,每日3次口服,或60～90毫克加入5%葡萄糖500毫升内静脉滴注,每日1次,7～10天为1疗程. (2)环扁桃酯(抗栓丸) 作用类似罂粟碱,能松弛血管平滑肌,扩张脑,肾,冠状动脉和四肢血管,增加血流量,改善微循环.其作用较温和,持久.常用量100～200毫克,每日3次,口服. (3)烟酸具有扩张脑血管,增加血流量,促进神经细胞代谢和降低胆固醇的作用.常用量50～100毫克,1日3次口服,或200～300毫克加入5%葡萄糖500毫升内静脉滴注,每日1次,7～10天为1疗程. (4)钙通道阻滞剂如脑益嗪,氟桂嗪,尼莫地平等,能作用于细胞膜上的钙通道,阻止钙离子进入细胞内,解除血管平滑肌痉挛而起到扩张血管作用.并可选择性地作用于脑血管,增加脑血流量,改善脑部微循环.常用量：脑益嗪25～50毫克,每日3次口服；氟桂嗪8～12毫克,每晚服1次；尼莫地平20～40毫克,每日3次,口服. (5)培他定有较强的扩张脑血管,改善脑血液循环,提高脑血流量的作用.尤其对椎基底动脉系统扩张作用更强.常用量4～8毫克,每日3次,口服. (6)碳酸氢钠可使血液中二氧化碳浓度增高,造成代谢性碱血症而使血管扩张,增加脑血流量,改善脑缺血.常用量5%碳酸氢钠250毫升静脉滴注,每日1次,7～10天为1疗程. (7)卡兰片可使血管平滑肌松弛,增加脑血流量,降低血液粘稠度和抑制血小板聚集.常用量5毫克,每日3次,口服. (8)维脑路通具有抑制血小板和红细胞聚集,降低毛细血管通透性和脆性,改善脑循环等作用.常用量200～300毫克,每日3次,口服,或400～600毫克加入5～10%葡萄糖500毫升中静脉滴注,每日1次,10～15天为1疗程.
p38MAPK信号转导通路与细胞凋亡研究进展.
综述与进展 p38M APK信号转导通路与细胞凋亡研究进展 王誉霖1,张励才2 作者单位：1.安徽省宣城市人民医院麻醉科242000;2江苏徐州医学院作者简介： 王誉霖（1978，女,吉林市人，住院医师，硕士。研究方向：疼痛信号转导及调控。 主题词p38丝裂原活化蛋白激酶类；细胞凋亡;综述 中图分类号R345文献标识码A文章编号1674 8166（201012 1665 03 丝裂原活化蛋白激酶（mitog en2activated pr otein kinase,MA PK级联是细胞内广泛存在的丝/苏氨酸蛋白激酶超家族，是将细胞质的信号传递至细胞核并引起细胞核发生变化的重要物质。目前在人类已鉴定了4条MAPK途径:细胞外信号调节蛋白 激酶（ex tra cellular sig nal regulated protein kinase,ERK途径,C Jun 基末端激酶（c Jun N term inal kinase,JN K/应激活化蛋白（stress activated protein kinase,SAPK途 径,ERK5/大丝裂素活化蛋白激酶1（big MAP MAP kinase,BM K1途径和p38M APK（p38mitogen activated protein kinases,p38MA PK 传导途径［1］。p38 信号途径是 MAPK家族中的重要组成部分，多种炎症因子和生长因子及应激反应可使p38MAPK的酪氨酸和苏氨酸双磷酸化，从而激活p38M APK,使它在炎症、细胞应激、凋亡、细胞周期和生长等多种生理和病理过程中起重要作用。因此,p38MAPK 通路参与了多种刺激引起的信号级联反应，表明它在引起多种细胞反应中起重要作用，并且,p38在细胞凋亡中也有着重要的调节效应。1 p38M APK信号转导通路 丝裂原活化蛋白激酶（m ito gen activated pr otein kinase,MA PK级联是细胞内重 要的信号转导系统之一。在哺乳动物细胞M APK通路主要有:细胞外信号调节激酶（extracellular signal r eg ulated kinase,ERK ffi路、p38MA PK 通路、c jun 氨基末端激酶（c jun N term inal kinase,JNK通路和ERK5 通路［1］。其中,p38MAPK 是M APK 家族中的重要成员。
较常用的扩张血管药物
较常用的扩张血管药物亦可降低外周血.,尤其是对脑血管有直接扩张作用(1)盐酸罂粟碱对平滑肌有舒张作用或,3次口服～60毫克,每日管阻力和脑血管阻力,增加脑血流量,改善脑血氧供应.常用量30.1疗程,7～10天为毫克加入5%葡萄糖500毫升内静脉滴注,每日1次60～90冠状动脉和四肢血肾,能松弛血管平滑肌,扩张脑,) (2)环扁桃酯(抗栓丸作用类似罂粟碱,口服.每日3次,.常用量100～200毫克,其作用较温和管,增加血流量,改善微循环.,持久常用量促进神经细胞代谢和降低胆固醇的作用.,增加血流量,(3)烟酸具有扩张脑血管～,7次,每日1300毫克加入5%葡萄糖500毫升内静脉滴注日50～100毫克,13次口服,或200～.天为1疗程10阻止钙离,尼莫地平等,能作用于细胞膜上的钙通道钙通道阻滞剂如脑益嗪,氟桂嗪,(4)增加,解除血管平滑肌痉挛而起到扩张血管作用.并可选择性地作用于脑血管子进入细胞内,,毫克～12,每日3次口服；氟桂嗪8常用量：脑益嗪脑血流量,改善脑部微循环.25～50毫克.,口服,每日3次次；尼莫地平每晚服120～40毫克尤其对椎基底动提高脑血流量的作用.有较强的扩张脑血管,改善脑血液循环,(5)培他定口服.每日3次,脉系统扩张作用更强.常用量4～8毫克,增加脑血造成代谢性碱血症而使血管扩张, 可使血液中二氧化碳浓度增高,(6)碳酸氢钠.天为1疗程1次,7～10每日改善脑缺血流量,.常用量5%碳酸氢钠250毫升静脉滴注,常用.,降低血液粘稠度和抑制血小板聚集卡兰片可使血管平滑肌松弛,增加脑血流量(7)口服.每日3次,,量5毫克改善脑循环等降低毛细血管通透性和脆性, 具有抑制血小板和红细胞聚集,(8)维脑路通毫升中静葡萄糖500毫克加入5～10%～口服每日～200300毫克,3次,,或400600常用量作用.疗程.15次,10～天为11,脉滴注每日 文档可自行编辑修改内容，（此文档部分内容来源于网络，如有侵权请告知删除，供参考，感谢您的配合和支持） word 编辑版．
(完整版)细胞信号转导研究方法
细胞信号转导途径研究方法 一、蛋白质表达水平和细胞内定位研究 1、信号蛋白分子表达水平及分子量检测: Western blot analysis. 蛋白质印迹法是将蛋白质混合样品经SDS-PAGE后,分离为不同条带，其中含有能与特异性抗体(或McAb)相应的待检测的蛋白质(抗原蛋白)，将PAGE胶上的蛋白条带转移到NC膜上此过程称为blotting，以利于随后的检测能够的进行，随后,将NC膜与抗血清一起孵育，使第一抗体与待检的抗原决定簇结合(特异大蛋白条带)，再与酶标的第二抗体反应,即检测样品的待测抗原并可对其定量。 基本流程： 检测示意图：
2、免疫荧光技术 Immunofluorescence （IF） 免疫荧光技术是根据抗原抗体反应的原理，先将已知的抗原或抗体标记上荧光素制成荧光标记物，再用这种荧光抗体（或抗原）作为分子探针检查细胞或组织内的相应抗原（或抗体）。在细胞或组织中形成的抗原抗体复合物上含有荧光素，利用荧光显微镜观察标本，荧光素受激发光的照射而发出明亮的荧光（黄绿色或桔红色），可以看见荧光所在的细胞或组织，从而确定抗原或抗体的性质、定位，以及利用定量技术测定含量。 采用流式细胞免疫荧光技术（FCM）可从单细胞水平检测不同细胞亚群中的蛋白质分子，用两种不同的荧光素分别标记抗不同蛋白质分子的抗体，可在同一细胞内同时检测两种不同的分子（Double IF），也可用多参数流式细胞术对胞内多种分子进行检测。 二、蛋白质与蛋白质相互作用的研究技术 1、免疫共沉淀（Co- Immunoprecipitation, Co-IP）
Co-IP是利用抗原蛋白质和抗体的特异性结合以及细菌蛋白质的“protein A”能特异性地结合到免疫球蛋白的FC片段的现象而开发出来的方法。目前多用精制的protein A预先结合固化在agarose的beads 上，使之与含有抗原的溶液及抗体反应后，beads上的prorein A就能吸附抗原抗体达到沉淀抗原的目的。 当细胞在非变性条件下被裂解时，完整细胞内存在的许多蛋白质－蛋白质间的相互作用被保留了下来。如果用蛋白质X的抗体免疫沉淀X，那么与X在体内结合的蛋白质Y也能沉淀下来。进一步进行Western Blot 和质谱分析。这种方法常用于测定两种目标蛋白质是否在体内结合，也可用于确定一种特定蛋白质的新的作用搭档。缺点：可能检测不到低亲和力和瞬间的蛋白质－蛋白质相互作用。 2、GST pull-down assay GST pull-down assay是将谷胱甘肽巯基转移酶（GST）融合蛋白（标记蛋白或者饵蛋白，GST, His6, Flag, biotin …）作为探针，与溶液中的特异性搭档蛋白(test protein或者prey被扑获蛋白)结合，然后根据谷胱甘肽琼脂糖球珠能够沉淀GST融合蛋白的能力来确定相互作用的蛋白。一般在发现抗体干扰蛋白质－蛋白质之间的相互作用时，可以启用GST沉降技术。该方法只是用于确定体外的相互作用。
血管扩张剂的药物治疗
血管扩张剂的药物治疗 发表时间：2010-02-05T09:06:50.140Z 来源：《中外健康文摘》2009年第34期供稿作者：尹宏伟[导读] 血管扩张剂是一类直接舒张血管平滑肌、降低血管外周阻力的药物，临床主要用于治疗高血压、冠心病和充血性心力衰竭尹宏伟 (黑龙江省农垦总局建三江人民医院 156300) 【中图分类号】R543 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085 (2009)34-0085-01 血管扩张剂是一类直接舒张血管平滑肌、降低血管外周阻力的药物，临床主要用于治疗高血压、冠心病和充血性心力衰竭。根据作用部位的不同，可将它们分为3大类：①扩张动脉为主的，如肼屈嗪等，常用于高血压病或高血压性心脏病并发的心力衰竭(详见有关章节)； ②以扩张静脉为主的，如硝酸酯类，是目前应用较广泛的扩血管良药，尤其是用于冠心病、心绞痛、心肌梗死及各种原因所致的心功能不全；③使动、静脉均扩张的，如硝普钠，可迅速扩张小动、静脉而被用于高血压危象、高血压脑病及急性心肌梗死并发的急性左心衰。根据作用机制的不同又可将血管扩张剂分为直接作用于血管平滑肌剂、a受体阻滞剂、神经节阻滞剂、非强心苷正性肌力扩血管剂(如多巴酚丁胺、多巴胺等，详见非强心昔类强心药)、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)等。 另外，根据血管扩张剂作用的细胞学机制分为内皮依赖性和非内皮依赖性(后者如硝酸酯类)两大类。前者发挥作用需依赖内皮的完整，后者无论内皮是否完整均可发挥其扩血管效应。 一临床应用 1.防治心绞痛无论稳定型还是不稳定型心绞痛，硝酸酯类药物均为首选药物之一，心绞痛发作时不通过舌下含服，而以口腔喷雾、皮肤敷贴、口颊粘贴等方式缓解心绞痛。如胸痛仍不缓解，可重复给药并加大剂量，也可静脉给药。预防心绞痛常口服长效制剂，它可以直接扩张冠状动脉，包括因病变而狭窄的冠状动脉节段，促进侧支循环，使心内膜下/心外膜血流比例正常化，以改善缺血区心肌的供血；还可预防冠状动脉痉挛。 2.急性心肌梗死研究发现，硝酸酯可减轻梗死性疼痛，缩小梗死面积，减少并发症，降低死亡率；早期静脉滴注硝酸酯与溶栓治疗结合可取得更好疗效。硝酸酯与ACEI合用对调整急性心肌梗死后左室重建有良好作用。 3.心力衰竭硝酸酯虽主要扩张小静脉，但大剂量或静脉滴注时亦有扩张小动脉作用，因此减轻了心脏前后负荷，可用于急、慢性心力衰竭及无症状左室功能异常的病人；急性肺水肿时可给予静脉滴注，常能较好地改善症状。但硝酸酯尚未被证实可延长心力衰竭患者的生存率。 4.其他作用如肺动脉高压、主动脉瓣反流及外周血管病变等的作用，参见有关章节。 二不良反应 1.头痛是此类药物最常见的不良反应，疼痛为搏动性，系血管扩张之故。部分患者在服药过程中头痛可逐渐缓解，头痛严重者可服用镇痛剂或停药。 2.低血压常发生于初始用药时，与心脏前后负荷有关，已有低容量或同时使用其他血管扩张剂时更易发生。一旦发生低血压，应停药，取平卧位，补给生理盐水并抬高下肢，一般不必使用升压药。 3.撤药综合征长期用药者可产生药物依赖性，一旦停药可致反射性冠状动脉痉挛，可表现为头痛、剧烈胸痛、急性心肌梗死，甚至猝死，多发生于停药后数天内。故长期用药者不宜突然停药。 4.耐药性多发生于用药后数小时或数天，是目前限制硝酸酯应用的主要原因之一。有些办法可减少耐药性的产生，如提供巯基供体即给予乙酰半胱氨酸或合用卡托普利等。 5.其他少数病人可有恶心、呕吐、头昏、耳鸣、听力减退、口干、多梦，舌下含药物可有口臭，经皮制剂可致皮肤过敏反应；偶有舌下含硝酸甘油后出现严重的心动过缓和低血压(血管迷走反射)；长期大剂量静脉滴注有时可致正铁血红蛋白血症及血浆酒精浓度过高。 三与其他药物的相互作用 1.β受体阻滞剂硝酸酯常与β受体阻滞剂合用治疗心绞痛，两者均可降低心肌耗氧量。β受体阻滞剂还可消除硝酸酯的致心动过速作用。但用β受体阻滞剂，特别是非选择性的β受体阻滞剂可引起冠状动脉痉挛，故不宜用于变异型心绞痛。硝酸酯亦不宜与具有内源性拟交感活性的β受体阻滞剂合用，因后者有使心率加快的潜在危险。 2.钙离子拮抗剂硝酸酯主要减轻前负荷，钙离子拮抗剂则降低心脏后负荷，二者均可扩张冠状动脉。合用时可减轻心脏对氧的需求，增加氧的供给，从而增强对心绞痛的疗效。 3.地高辛硝酸酯主要扩张容量血管，减轻心脏前负荷，与地高辛合用治疗心力衰竭有协同作用。 4.非洋地黄类强心剂硝酸酯与多巴酚丁胺合用治疗心力衰竭有良好的协同作用。前者可引起血压下降，后者可增加心肌收缩力和防止血压下降。 5.利尿剂常合用于治疗心力衰竭、肺水肿。长期使用硝酸酯因静脉扩张、血浆容量转移而疗效降低，同时使用利尿剂可恢复硝酸酯的敏感性。 6.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 可抑制交感活性，通过负性变时性作用减慢心率，而硝酸酯则可加快心率，二者合用可改善心力衰竭病人的血流动力学并调整心率。此外，开搏通等可提供巯基，从而减少硝酸酯耐药性的产生。 7.盐酸肼屈嗪硝酸酯与盐酸肼屈嗪合用对治疗心力衰竭有协同作用，但应注意低血压和心动过速的发生。 8.溶栓剂急性心肌梗死早期使用硝酸酯和溶栓剂有良好的治疗作用。硝酸酯还可防止溶栓过程中出现的冠状动脉再阻塞。 9.其他静脉使用硝酸酯可部分抑制肝素的抗凝作用。阿司匹林可增加硝酸酯类的血浆浓度。乙酞半胱氨酸可作为巯基供体，减低硝酸酯类的耐药性，从而提高疗效。
肿瘤微环境变化在肿瘤免疫耐受中的作用_宋启斌
肿瘤微环境变化在肿瘤免疫耐受中的作用 收稿日期：2015-10-11；修回日期：2016-02-05基金项目：国家自然科学基金资助（81372407）通讯作者：褚玉新，E -mail ：347952582@https://www.360docs.net/doc/b712874804.html, 宋启斌，褚玉新，胡钦勇 （武汉大学人民医院肿瘤中心，湖北武汉430060） 摘要：肿瘤微环境是肿瘤细胞生活的特殊环境，由肿瘤间质、邻近细胞、血管、周边多种免疫细胞和免疫分子组成。肿瘤微环境中这些重要组分的变化在肿瘤生长、侵袭、转移和免疫耐受中扮演着关键的角色。深入研究肿瘤微环境变化有可能阐明肿瘤免疫耐受的产生机制，并探索更加有效的免疫治疗方法。关键词：肿瘤微环境；免疫耐受；肿瘤细胞 中图分类号：R730.3 文献标识码：A 文章编号：1004-0242（2016）10-0794-05doi ：10.11735/j.issn.1004-0242.2016.10.A010 Tumor Microenvironmental Change in Cancer Im -mune Tolerance SONG Qi -bin ，CHU Yu -xin ，HU Qin -yong （Cancer Center ，Renmin Hospital of Wuhan University ，Wuhan 430060，China ） Abstract ：Tumor microenvironment is the special environment of cancer cells ，which com -prises tumor stromal ，adjacent cells ，vessel ，surrounding immune cells and molecules.Tu -mor microenvironmental change plays a vital role in cancer progress ，invasion ，metastasis ，and immune tolerance.Further investigation of tumor microenvironment change may clarify the mechanism of tumor immune tolerance ，and investigate more effective immunotherapy.Key words ：tumor microenvironment ；immune tolerance ；cancer cell 肿瘤微环境(tumor microenvironment ，TME)是肿瘤细胞生活的特殊环境，由肿瘤间质、邻近的各种组织细胞、微血管、多种免疫细胞和免疫分子组成［1］。肿瘤间质主要包括细胞外基质和间质细胞［2］。微血管主要是肿瘤微血管和淋巴管。邻近的细胞主要是肿瘤相关成纤维细胞(cancer -associated fibroblast ， CAF)、肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage ，TAM)、骨髓来源细胞(bone marrow de -rived cell ，BMDC)、淋巴细胞、血管内皮细胞、周细胞等［1］。免疫分子主要有细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule 1，ICAM1)、血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM1)、整合素(integrin)、乏氧诱导因子1α(hypoxia induced factor 1α，HIF1α)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ，VEGF)、趋化因子配体12(chemokine (CXC motif)ligand 12，CXCL12)、TGF β、IL -1β、IL -6、IL -8、IL -10和GM -CSF 等［3，4］。肿瘤微环境与肿瘤的 发生发展、侵袭转移有密切关系，而且在以干扰肿瘤微环境为基础的过继细胞免疫治疗中发挥了重要作用。如果改变肿瘤的微环境，肿瘤生长则可受到抑制［4］。因此，对肿瘤微环境充分认识，控制肿瘤生长的微环境，将会对肿瘤的治疗开辟更加宽广的道路。 1 肿瘤间质 1.1 细胞外基质 细胞外基质(extracellular matrix ，ECM)由肿瘤微 环境中的多种细胞产生，主要成分包括蛋白质、糖蛋白、蛋白多糖、黏多糖等，编织了一个错综复杂的纤
常用心血管药物
常用心血管药物 一、血管紧张素转化酶抑制剂 常用药物有：卡托普利（巯甲）、依那普利（依苏）、贝那普利（洛汀新）、培哚普利（雅施达）。作用机制：通过阻断血管紧张素转化酶而抑制血管紧张素I转化为血管紧张素II。 适应证：高血压、心力衰竭。 副作用：咳嗽、急性肾功能衰竭、血管性水肿、高钾血症、蛋白尿、低血压、头痛、皮疹、中性粒细胞减少/粒细胞缺乏、眩晕、味觉异常。 二、抗高血压药-直接血管扩张剂 硝普钠 作用机制：是一种硝基氢氰酸盐，直接作用于动静脉血管床的强扩张剂。该药对阻力和容量血管都有直接扩张作用，对后负荷的作用大于硝酸甘油，故可使患者的左室充盈压减低，心排出量增加。对慢性左室衰竭患者的急性失代偿，本品比速尿收效更快，更强。 适应证：高血压急症、急性左心衰竭、难治性充血性心力衰竭和主动脉夹层时的快速降压。 副作用：主要不良反应是低血压，肾功能衰竭患者可出现呼吸困难、恶心、呕吐、肌肉抽搐、出汗、头痛及心悸，长期输注期间，可能发生硫氰酸盐的潴留。 三、抗血小板药 1、阿司匹林、 作用机制：通过抑制血小板的环氧化酶，减少前列腺素的生成而起作用。阿司匹林能与环加氧酶活性部分丝氨酸发生不可逆的乙酰化反应，使酶失活，抑制花生四烯酸代谢，减少对血小板有强大促聚作用的血栓烷A2的产生，使血小板功能抑制，同时也抑制血管内皮产生前列环素，后者对血小板也有抑制作用。 适应证：缺血性脑卒中、一过性脑缺血发作、心肌梗死、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成、慢性稳定性心绞痛及不稳定性心绞痛。 副作用：恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等胃肠道反应，可出现可逆性耳鸣、听力下降和肝、肾功能损害，可有过敏反应表现为哮喘、荨麻疹、血管神经性水肿或休克。 四、抗心肌缺血药 硝酸甘油、硝酸异山梨酯（消心痛）、亚硝酸异戊酯、单硝酸异山梨酯（欣康）。 作用机制：对多种平滑肌有扩张作用，特别是对静脉血管平滑肌作用更为显著，其机制是促进血管内皮生成一氧化氮，通过一系列信使介导，改变蛋白质磷酸化产生平滑肌松驰作用。 适应证：心绞痛、急性心肌梗死、急性充血性心力衰竭。 副作用：可能会发生搏动性头胀、头痛、面部潮红、灼热、心悸、皮肤潮红、体位性低血压症状、
肝癌CT图片形态的解释
原发性肝癌三期CT增强扫描 讨论CT扫描技术的发展，尤其是肝动脉期扫描技术可以明显提高肝癌结节的检出[1-3]，本组检出的86个结节和肿块，动脉期略高于门静脉期检出率(分别为84%和78%)，>3.0 cm肝癌肿块动脉期门静脉期检出率分别为100%和95%.尽管本组的肝癌动脉期检出率低于Baronet al [3]报道的95%，但直径3.0cm以上的肝癌肝动脉检出率和报道相近，二者相差的原因我们认为和肿瘤的直径有关.直径较小的肿瘤由于空间分辨率低容易遗漏，而且本组为改善空间分辨率进行薄层重叠扫描，在一定程度上丢失了组织的密度分辨率，较多的结节由于等密度增强而漏诊.≤3.0cm结节的动脉期检出率明显高于门静脉期(分别为86%和70%)，其实我们并不关心门静脉期能检出的肝癌，因为门静脉期扫描是常规扫描方式，不用担心这部分结节被遗漏，我们更关注的是仅动脉期能检出的肝癌结节.本组6个≤3.0cm的结节在动脉期检出而门静脉期未能检出，由于机器扫描速度慢或习惯于门静脉期扫描这些结节就漏诊，对于孤立性小肝癌就会延误诊断.动脉期提高肝癌检出是多因素的，原发性肝癌的富血供特征，动脉期发生增强很容易显示是动脉期高检出率的主要原因;螺旋薄层(8mm)重叠(4 mm)扫描技术尽管丢失了组织密度分辨率，但空间分辨率的提高也有助于肝癌小结节的检出.即使是少血供的肝癌结节，动脉期也能显示良好. 【动脉期】 肝癌的动脉期增强和肝癌的血管构造有关，这是因为无论有无肝硬化或肝癌包膜，肿瘤结节无1例外地由肝动脉供养.本组动脉期肝动脉增粗、肿瘤内丰富的血管网也进一步证明肝癌肝动脉供血.较小的富血管肝癌结节新生血管分布均匀表现为均匀一致的增强(图1).随着肿瘤的直径增大，肿瘤内部血管分布不均，癌细胞生长旺盛区血供丰富增强明显，而纤维基质较多区无明显增强，同时出现变性、坏死.在动脉期表现增强密度不均匀.有时较大的低密度肿瘤内可见多个结节样更高密度的增强，这就是原发性肝癌较为特征的瘤内瘤现象.尽管本组一半肝癌在动脉期发生明显增强，但仍有15%的肝癌表现为低密度.虽然我们未对原发性肝癌作进一步的分类，我们认为胆管细胞癌、板层型肝癌发病率远低于肝细胞肝癌，其增强方式不足以影响肝癌的增强类型.Ohashi et al [2]认为肝癌的增强程度和肝癌的分化程度有关，但以肿瘤的大小和肿瘤分化关系推断，本组>3.0cm的肝癌肝动脉期增强76%，我们认为肝癌的动脉期增强程度和肝癌的分化程度并不十分密切，而是和肝癌内部组织学的类硬化或纤维硬化、变性、坏死有关.本组中还有14%的小结节呈等密度增强，肿瘤较大时由于肿瘤内部生长的不均衡，增强扫描多表现为不均匀等密度增强，密度不均不会造成肿瘤漏诊，但均匀等密度增强是造成动脉期漏诊的主要原因. 【静脉期】 门静脉期肝癌表现为低密度，并不是肿瘤没有增强，而是“阳性门静脉伪装”效应.门静脉期大量造影剂汇入门静脉进入肝脏，肝脏密度迅速增加，即使在动脉期是高密度的肝癌也成为相对“低密度”的肿块.但本组仍有在门静脉期有明显增强(图2)，1例有2个结节表现为不均匀高密度，可能是无包膜的肝癌周围的癌组织通过相通的肝窦获得门静脉血供形成门静脉增强;同时伴有门静脉癌栓，回流至肝的造影剂量的减少，富血供的肝癌仍表现高密度;明显的脂肪肝或许也是原因之一.平衡期不能提高肝癌的检出率，但是对于显示肿瘤的内部结构，肿瘤的定性和鉴别诊断还是非常重要的，表现的不均匀的低密度反映了肿瘤内部的变性、坏死等病理变化，平衡期扫描甚至更长时间的延迟扫描是鉴别富血供肝癌和血管瘤重要的检查技术.
常用血管活性药物的应用
常用血管活性药物的应用 肾上腺素能受体分类 α受体 α1-R:主要分布在皮肤粘膜血管和内脏血管。 α2-R:主要存在于突触前膜或中枢神经系统突触后膜。 β受体 β1-R:主要分布在心脏。 β2-R:主要分布在骨骼肌血管和冠状血管、支气管、平滑肌。 β3-R:主要分布在脂肪组织中。 肾上腺素能受体药物 血管加压药 ◆儿茶酚胺类（肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺） ◆非儿茶酚胺类（间羟胺） 1.肾上腺素——药理作用 肾上腺髓质产生的儿茶酚胺，直接兴奋α和β受体，其作用呈剂量依赖性，并随剂量增加效应增强。 小到中剂量（0.03-0.09ug/kg·min）引起β受体兴奋，扩张阻力血管，降低心脏后负荷，从而改善心肌做功，使静脉系统容量血管收缩，静脉回心血量增加，从而提高心排量。（低血压、休克） 较大剂量时，兴奋α受体，使阻力血管收缩，收缩压和舒张压均明显升高，改善冠脉血流量；兴奋β1-受体，使冠脉扩张，心肌供血供氧改善，从而提高心脏复苏成功率。（心跳停止、心肺复苏） 兴奋β2-受体，使支气管和肠道平滑肌舒张松弛，并抑制肥大细胞释放过敏性物质，具有抗过敏作用。 1.肾上腺素——临床应用 ●心脏骤停：肾上腺素是心脏复苏的常规抢救用药，适用于任何原因导致的心肺骤停 的抢救，主要治疗作用机制是其α受体兴奋作用，舒张冠状血管，改善心肌的血液供应，且作用迅速，可提高心脏复苏成功率。 ●过敏性休克：肾上腺素能迅速改善过敏性休克症状（降低毛细血管通透性、改善心 功能、减少过敏介质的释放）。一般0.5-1mg皮下或肌注，紧急情况下可稀释后静脉推注。 ●支气管哮喘：肾上腺素较强的支气管平滑肌舒张作用使其能较快控制支气管哮喘发 作。可采用0.5-1mg皮下或肌注。 ●粘膜出血：稀释后局部应用可制止气道粘膜、鼻粘膜等出血。 1.肾上腺素——注意事项 ●本药性质不稳定，遇光易分解，应避光贮存于阴凉处保存。如被氧化变为粉红色或 棕色，药液失效不可再用。 ●本药作用强，使用时需严格控制给药剂量及途径。 ●不能与碱性药物同管，否则会失效。 ●给药后应严密观察血压、脉搏、患者面色及情绪的变化。 2.去甲肾上腺素（NE）——药理作用 为内源性儿茶酚胺； 主要兴奋α-受体，对阻力血管和容量血管均有强烈的收缩作用，是一强效外周血管收缩剂，升高外周循环阻力；
肝癌患者血管生成分析
肝癌患者血管生成分析 肝癌血供非常丰富，血管生成对肿瘤的生长、侵袭和转移都有决定性的作用，而且在发病早期就有血管侵犯和肝内转移的倾向，故探讨肝细胞性肝癌(HCC)转移和侵袭相关的分子生物学机制，寻找新的特异性抗血管生成治疗的靶点成为HCC研究和治疗的关键H。 标签：肝癌；血管生成；内皮细胞 [文献标识码]C [文章编号]1674-4721(2009)12(b)-146-01 原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，其中90％以上是肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)，在世界范围内占肿瘤发生的第5位。死亡率占第3位。尽管近年来关于HCC的治疗研究取得了较大进展。新技术和新方法也层出不穷，但是仍缺乏有效的治疗手段。目前手术切除和肝脏移植是治疗HCC 的主要手段，但是疗效不满意，对于手术不能切除的肝癌以及术后转移复发的预防，抗血管生成是一个新的治疗方向。 1资料与方法 1.1临床资料 42例HCC癌组织和癌旁肝组织取自2007年4月～2008年6月在我院外科手术切除的新鲜组织标本。部分组织经4％多聚甲醛固定，石蜡包埋，部分组织标本取材后经液氮速冻后转入-80％冰箱保存备用。所有患者均经过手术后病理学诊断证实。在42例HCC病例中，男34例，女8例，年龄32～74岁，中位年龄53岁，平均59.4岁。 1.2方法 虽然手术切除和肝脏移植是治疗HCC的主要手段，但疗效不满意。探讨HCC 转移和侵袭相关的分子生物学机制，寻找新的特异性的抗血管生成治疗的靶点，用荧光实时定量PCR检测PRL-3、MMP-2、MMP-9和E-cadherin的mRNA表达，成为HCC研究和治疗的关键。 2结果 癌组织相对癌旁组织mRNA模板平均相对表达量见表1。每组实验均重复三次，癌组织和癌旁肝组织之间相比，差异有统计学意义。P＜0.01。 3讨论
非解剖性肝切除联合碘-125粒子植入在肝癌伴微血管侵犯中的应用
非解剖性肝切除联合碘-125粒子植入在肝癌伴微血管侵犯中的 应用 背景:肝细胞癌（HCC）在世界范围内常见癌症中占第五位,是癌症相关死亡的第二大原因。目前治疗手段主要是手术切除和肝移植。 肝移植因医疗中心条件限制及器官短缺问题而使其发展受到限制,所以目前HCC的主要治疗手段仍是肝切除术,AR与NAR在临床实践中尚未有统一的标准,香港中文大学医学院刘允怡院士认为肝切除时必须一方面保证有足够的切缘,另一方面还需保证足够的残肝组织,避免肝功能代偿不全影响患者术后康复,其认为除了肿瘤位于肝脏周边并且较小或肿瘤较大且处于数个肝段交界处的情况行 非解剖性肝切除,其他情况下均应行解剖性肝切除。但我国HCC多伴有肝硬化的现状制约着AR的发展,因为AR较NAR需要切除更多的肝脏组织,而剩余肝脏组织术后是否会出现肝功能失代偿成为不得不考虑的问题。 微血管侵犯（MVI）是造成患者术后高复发率和预后不良的重要原因。因为 其只能通过显微镜直接观察,所以目前术后病理诊断仍是其诊断的金标准。 MVI的发生是由癌细胞浸润周围的基质,产生肿瘤相关细胞因子,细胞因子 的分泌改变癌细胞周围微环境,促进肿瘤细胞侵入周围组织,破坏血管内皮细胞、侵入微血管,然后癌细胞在血管内皮定植,形成微癌栓,随着癌栓的增大、脱落、进而转移,形成转移灶,而新微血管的形成是癌细胞转移的通路,有研究表明肝癌组织周围血管内皮生长因子（VEGF）浓度明显升高,而VEGF有利于新生血管的形成,使血管通透性增高,进而增加了肿瘤侵犯的几率。针对HCC合并MVI的治疗因术前对MVI检测手段的限制,多采用AR方式或宽切缘（手术切缘大于1cm）NAR 方式,NAR联合肝断面射频消融术（RFA）也有应用。