病因及病因推断

第三章病因及病因推断

研究和探讨疾病发生的原因（Cause of Disease）是流行病学研究的重要内容，也是全部医学研究的主线之一。因为只有了解疾病发生的原因，才有可能对其做出正确的诊断、治疗，和采取有效的干预对策与措施，从而预防，治疗和控制疾病。基础医学、临床医学和预防医学各科都致力于疾病病因的研究，只是不同学科研究的方法不同而已。流行病学是从宏观和群体水平研究病因的，它在病因研究中具有开拓性和结论性的作用。其研究成果对疾病的诊断，治疗和预防有重要作用。

第一节病因的概述

一、病因概念的发展

1．1．阴阳五行学说：最初人类认为人的生老病死全由上帝安排，将疾病的发生归因于鬼神。公元前5世纪，我国祖先创立了阴阳五行学说，提出疾病的发生与外界物质—金、木、水、火、土密切相关，这是朴素的唯物主义病因观，摆脱了唯心主义的束缚。

2．2．Koch学说：16世纪末，意大利学者（Fracastora）提出了“疾病与特异的传染物有关”。19世纪，由于微生物学的发展，德国学者郭霍（Robert Koch）等人首先证明了某些动物和人类的疾病是由微生物感染所引起的，不同的微生物可导致不同的疾病，既单因素学说或特异病因学说的诞生。

但是在此后的防病、治病过程中，人们逐渐发现单一致病因子并不总是足以引起疾病发生。自20世纪以来，许多学者提出了多病因学说。

单纯病因论将病原体作为病因，忽视了环境和机体自身的作用，同时也忽视了心理和社会因素的作用。现代病因观认为疾病是由于来自环境和宿主本身多方面的因素综合作用所致。目前多因论具有代表性因果模式有三角、轮状和网状三种。

3．3．三角模式（Triangle Mode）

疾病发生的三角模式最先由Gor——den、Ront等以图予以表示。如图3—1所示，该模式考虑引起疾病发生的致病因子(病因)、宿主、环境三个要素，疾病的发生与否是三要素相互作用的结果，即在一个等边三角形上致病因子、宿主、环境各占一个角。在正常情况下，三者通过其相互作用保持动态平衡，人们呈健康状态。一旦三者中的一个要素或其他要素发生变化，当强度超过了三者所能维持平衡的最高限度时，平衡即被破坏，疾病发生。例如在环境因素不变的情况下，病因比重增加，如A型流感病毒发生变异出现新的亚型时，则平衡遭破坏，可致流感流行。同样在环境因素不变的情况下，宿主状态发生变化，如老年人多骨质疏松，易发生骨折。自然环境的变化也可加强致病因于的作用，使平衡破坏发生疾病，如夏季多雨、气温高，有利于蚊、蝇孳生和病原体繁殖，易发生肠道传染病及蚊媒传染病，如乙型脑炎、疟疾等。该模式的特点是表明致病因子、宿主、环境必须同时存在，否则疾病不会发生。三者任何一个要素发生变化均可破坏平衡，发生疾病。

流行病学三角模式对疾病病因的解释虽然明显优于单病因学说，但其缺点是将三要素等量齐观，特别是不适于对一些非传染性慢性疾病的发生与流行的解释。

4．4．轮状模式（wheel mode）

三角模式将病因宿主，环境截然分开，并强调等量齐观，显然有不妥之处，因此，20世纪80年代，人们提出了疾病的轮状模型，该模式强调了环境与机体的密切关系。如图3-2所示，机体占据轮轴的位置，其中的遗传物质有重要作用，外围轮子表示环境，环境包括生

物，物质和社会环境，机体生活在环境之中，而病因存在于机体和环境之中。

这种概念虽然比三角模式更接近实际，有利于疾病病因的探讨及疾病的防治，该模式将病因分为以下几类：

（1）（1）宿主方面：来自宿主方面的病因最重要的是遗传，认为慢性病与多基因遗传有关，还与染色体异常，年龄、性别、发育、营养状态、行为心理、免疫状态等有关。

（2）（2）生物环境：包括细菌、病毒及其他微生物、寄生虫、动物传染源和媒介节肢动物等。

（3）（3）物质环境：包括营养素、天然有毒动植物，微量元素、气象、地理、水质、大气污染、电离辐射、噪音等。

（4）（4）社会环境：包括社会制度、人口、经济、家庭、医疗、文化、职业、宗教、风俗等。

轮状模式的特点是，轮状构成各部分的内涵具有伸缩性，不同成分的大小可根据拟考虑的不同疾病而异。对于以宿主的遗传背景为主要病因的疾病，如葡萄糖－6磷酸脱氢酶缺乏症、I型糖尿病等，遗传核可相对大些；而麻疹、疟疾等疾病与生物学环境和宿主的免疫状况有关，则相应的部分可大些。疾病病因的轮状模式强调环境与宿主的相互关系，较流行病学三角模式更接近于疾病发生的实际。

5．5．病因网（Web of Causation）

多病因学说承认事物之间的相互联系，把与发病有关的各种因素均看作是疾病的病因，与某种疾病发病有关的各种因素及其相互的作用关系是很复杂的，如一些因素的作用对疾病的发生可能是直接的，一些因素的作用可能是间接的。各种因素的作用可以是独立的，可以是相互的协同作用，也可以是相互的拮抗作用。

各因素间也可以是互为因果导致疾病的发生等多种形式。不同的致病因素与疾病之间构成不同的链接方式，即病因链（chains of causation），不同的病因链相互连结、相互交错，即形成复杂的完整的病因关系路径，疾病由此而生。为了便于系统探索疾病的病因，MacMahon 等提出了病因网的概念。该概念有利于对疾病的病因作系统的研究和探索，而不失之余片面。现代病因概念：

经过以上几个阶段的发展，人们已清楚的认识到无论是传染病，还是慢性病，其病因是复杂的。一种因素可以引起多种疾病。一种疾病可与多种因素有关，多种因素作用机体时可出现协同或拮抗作用等。因此，病因统指那些能使人群中发病率增加的因子。这个概念有利于人们对疾病的深入认识，更有利于对疾病的预防和控制。

二、必须病因和充分病因

（一）概念

根据各种病因模式的研究，现代流行病学的疾病病因观承认各事物之间的复杂关系。越来越多的研究证明，几乎所有的疾病的病因是多因素的，而且呈现出一因多病，一病多因，多因多病的复杂局面，现代逻辑学认为，任何效应都有必要条件和充分条件之分，借助这种抽象的逻辑思维方式，我们可以认为任何疾病的发生都应有相应的病因，主要分为必需病因（necessary cause）、充分病因（sufficient cause）和组分病因（component causes）。

1．必需病因是指某疾病发生的必要因素，即缺乏该因素时疾病就不会（概率为100％）

发生。例如没有结核杆菌感染就不会发生结核病。绝大多数传染病、地方病、职业病都有一个比较明确的必需病因，而大多数慢性非传染病目前尚未发现他们的必需病因。

2．充分病因如果有某因素存在，随之必然（概率为100 ％）有某病的发生。则某因素为该病的充分病因。充分病因是一个完整的病因机制，因此也可以将充分病因理解为：是与疾病发生有关的诸因素。如结核杆菌是结核病的必需病因，但并非所有暴露于结核杆菌的人均会患结核病，其他因素如免疫状况，营养不良，过渡疲劳、精神紧张、遗传背景等都可以影响该病的发生与否。结核病是由上述诸因素综合作用的结果，其中包括必需病因结核杆菌。诸因素就是充分病因。但必须明确：（1）对大多数疾病而言，充分病因的组成因素不是一个，而是一组。（2）目前大多数疾病，尤其是慢性非传染性疾病，其充分病因并未完全明了，一般只证实或初步证实充分病因中的一个或几个因素。（3）目前还认为，大多数慢性非传染性疾病，其充分病因不止一个，有的可能有多个充分病因，各充分病因的组成因素可能不同，而且可能没有必需病因。

3．组分病因：构成某病充分病因的任一成分都称为该病的组分病因。组分病因可以是必需病因，也可以是非必需病因，可以在一个或多个充分病因中发挥作用。

例如下图。是肺癌的充分病因模型图。

设V为未被认识的组分病因。

A代表具有肺癌遗传易感性，B代表吸烟，C代表大气污染物，D代表某种放射线，E代表某种粉尘。图Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ为肺癌三种类型的充分病因模型，每个充分病因含有不同的组分病因，每个充分病因中都有仍未被识别的组分病因V，A在三个充分病因中均存在，因此，A 可被认为是肺癌的一个必需病因，C和D均分别在两个充分病因中发挥作用，而B和E则分别只在一个充分病因中发挥作用。

（二）局限性

现代流行病学病因观认为，无论是必需病因还是充分病因都有其局限性。（1）对于传染病，营养缺乏等疾病，可以认为有必需病因。（2）但对绝大多数疾病而言，尤其是非传染性慢性疾病可能就没有必需病因，充分病因也是相对而言。（3）同一疾病可能存在不同充分病因的组合，不可能找到充分病因的固定模式。（4）有的疾病甚至即找不到必需病因，也找不到充分病因。如对吸烟与肺癌关系的认识，吸烟即非肺癌必需因素（因为不吸烟者也可能患肺癌），也非肺癌的充分病因（因为吸烟者也不一定都患肺癌）。但是，研究证明随着吸烟量、吸烟年限的增加或减少，肺癌的发生率也随之增加或减少，因而认为吸烟确是肺癌的病因之一，目前对肺癌的必需病因和充分病因仍认识不清，但是以戒烟为主的预防肺癌的综合措施已取得初步效果。因此，实际工作中无需刻意找哪是必需病因，哪是充分病因。只需找出了引起疾病发生概率升高的组分病因，并进行概率测量，同时针对其采取干预措施，将有利于控制或消灭疾病。

第二节病因研究基本方法

实验医学、临床医学和流行病学均将病因研究作为自己的主要任务之一，并建立了自己的研究方法。流行病学研究和临床研究可为实验研究提供病因线索，而实验医学和临床医学对病因研究的结果还需根据流行病学研究做最后判断。三类方法各有所长，各具特色，互相补充，密切协作，共同致力于病因探索。

一、临床研究

病因未明疾病一般是临床医师最先碰到，他们通过临床的研究和分析方法，往往能为病因研究提供非常有价值的线索。

一般情况，临床医师首先通过询问和初步检查可获得病例的体征和症状的有关信息，

再结合检验结果对主要征候群列出可能的疾病，并逐个进行鉴别诊断。通过这些步骤多数疾病可明确病因和诊断。

但是，也有少数新的疾病，则无法诊断为任何一种已知的疾病。有些疾病虽能明确诊断，但病因不明。细心的医师就会将这些同类疾病收集起来，善于将疾病的临床特征与患者的某些暴露特征结合起来，从中获得并提出病因线索。如临床医生发现许多肝癌病人曾患过乙型肝炎，因此提出乙型肝炎病毒可能是肝癌的主要病因。

二、实验研究

这是指的是基础医学实验研究，它是病因研究的重要方法之一。实验方法很多，一般可根据已提出的病因假设选择适宜的方法。

1、1、生化实验：可对营养缺乏、代谢疾病、药物和毒物中毒进行鉴定，也可对因疾病导致的体内生化代谢异常进行诊断。

2、2、微生物学实验：当疑为传染性病原微生物致病时，可选微生物实验，或辅以免疫学方法作病原诊断。

3、3、分子生物学实验：可从分子水平研究可疑病因及其致病机理，建立诊断方法。如检查某癌基因判断肿瘤发生的可能性。

4、4、动物实验：许多病因假设可通过制作动物模型而得到证实。例如血吸虫尾蚴经皮感染小白鼠，一个月后，在小鼠的肠系膜处可见血吸虫成虫，证实尾蚴很可能经皮感染人。

三、流行病学研究

流行病学在病因研究中占有举足轻重的作用，从假设的提出到最后论证的各个阶段，流行病学都有其独到之处。

（一）（一）描述性研究提出假设是病因研究的起点，流行病学往往通过描述疾病“三间”分布的特征为基础，提出病因假设。在形成病因假设的思维中，常应用19世纪著名哲学家J. S. Mill的逻辑推理方式。

1．1．求同法（method of agreement）是指在相同事件（如患同种疾病）之间寻找共同点。如在一次食物中毒的爆发调查中，发现所有中毒者均吃过某种食物，则该食物就可能是导致该次食物中毒的原因。

2．2．求异法（method of difference）是指在事件发生的不同情况之间（如发病率高和低之间，发病者与不发病者之间）寻找不同的线索。如肺癌发病率高的人群与发病率低的人群的吸烟率不同，因而提出吸烟可能是肺癌的病因的假设。再如饮水中碘含量较低的地区，地方性甲状腺肿的发病率较高，而碘含量正常的地区则很少有该病发生，则饮水中碘含量与地方性甲状腺肿有关。

3．3．共变法（method of concomitant variation）如果某因素出现的频率和强度发生变化，某病发生的频率与强度也随之变化，则该因素很可能是该病的病因。如我国学者对南方几省、市、自治区进行血吸虫病与大肠癌之间关系的生态学研究发现，血吸虫病发病率与大肠癌死亡率高度相关，从而提示大肠癌与血吸虫感染之间的关系。

4．4．类推法（method of analogy）：所研究的某种疾病，如果与病因已经清楚的某种疾病的分布特征相似，那么可以推想两种疾病的病因可能相同。如非洲的Burkitt淋巴瘤的地区分布与黄热病相似，因而推测两者的病因有可能一致。Burkitt淋巴瘤可能也是由埃及伊蚊所传播的病毒性疾病。

5．5．排除法（method of exclusion）：即通过对假设的排除而建立假设的方法。研究病因假设的过程中有时会产生几个，此时应根据客观资料及相关只是逐一排除，最难排除者作为该病病因假设的可能性最大。

（二）（二）分析性研究：

描述性研究提出假设后，需经分析性研究检验假设。检验的步骤一般是进行病例对照研究，然后做队列研究。其具体方法见有关章节。

（三）（三）实验性研究：

无论是通过临床医学，实验医学，还是流行病学研究方法获得的病因假设，最终还是需要回到人群中，用实验流行病学方法进行验证。所用的实验方法多数是干预试验或类实验。

应用描述－分析－实验的流行病学方法研究病因，是流行病学病因研究的三步曲。如

肺癌与吸烟的因果关系研究的“三部曲”中，巧妙的应用流行病学方法，成为探讨慢性病病因的典范。

上述三类病因研究方法是相互联系的，不能绝然分开，流行病学在研究疾病的病因时离不开临床研究和实验研究，而临床和实验研究的病因假设必需经流行病学研究才能最后成立，其关系及探索程序如图3-3所示。

现况研究

描述性流行病学(查明分布) 纵向研究

临床、病理生态学研究

实验等资料形成假设（五法则）

病例对照研究

分析性流行病学（检验假设）队列研究

实验性流行病学病因推断

（验证假设）（判断原则）

图3-3 病因探索步骤

第三节病因推导原则

病因推导是确定所观察到的疾病与因素的关联是否为因果关联的过程。当观察到某因素与某病有关联时，不要轻易做出两者之间有因果关联，必须排除以下几种关联后，还需大量流行病学资料和严格的推理，才有可能进行因果关联的推断。

一、因素与疾病关联的形式

（一）（一）统计学关联当两事件表面看起来有关联时，首先要了解有无其他关联证据可以解释这种关联，也许只是单纯的前后关系。如鸡叫了，天亮了。若不存在上述情况，那么，需作统计学显著性检验，排除抽样误差。病因探索研究均为抽样研究。不可避免地存在抽样误差，必须要排除虚假联系和间接联系。

（二）（二）虚假联系是指本来两事件不存在统计学上的关联，但由于在研究过程中的某些错误或机遇，使得两者之间表现出了统计学上的联系，这种联系是一种假的联系，因此亦称关联假象（spurious association）或人为联系。

虚假联系是由于在研究过程中所出现的各类偏倚所致，多半可以通过对研究进行科学的设计和认真的实施得以控制。除偏倚外，机遇也可能导致研究因素与疾病间的虚假联系，此可通过统计学检验识别。同理，若两事件间在统计学上未表现联系时，也应考虑是否为偏倚或机遇所致的一种假象，亦应排除，方可下无统计学联系的结论。

例如：有人用病例对照研究方法探讨冠心病与喝咖啡的关系，提示喝咖啡可能是冠心病的一个原因，但进一步调查显示，该研究所选的对照不是全部非冠心病病例的一个无偏倚样本，从而导致了喝咖啡与冠心病有关的“假关联”结果，因此，只有确信方法正确，各种可能偏倚均得到有效控制时，才能排除虚假关联的可能性。

（三）间接联系亦称继发联系（secondary association），是指两事件之间本不存在统计学上的联系，但由于两事件均与另外某一因素有关，而导致二者表现出有统计学上的联系。例如吸烟既可引起肺癌，也可引起冠心病，导致肺癌与冠心病之间存在统计学上的联系。这样相关现象是受吸烟（混杂因素）的影响。间接联系可通过对各分析变量的深入了解，以混杂控制技术、方法予以识别与控制。

（四）因果联系在排除前几种关联的可能性后，两事件间的关联才有可能是因果关联，其联系形式有以下几种：

1.单因单果：一个因素引起一种疾病，这种特异性概念，是传统的病因观，事实上几乎不存在，即使是有“必需病因”的传染病，它的病因也不是单一的，因为除了病原体外，还存在宿主易感性等因素。如机体感染了结核杆菌，不一定发生结核病，与个人的体质，营养，疲劳，精神状态等都有关。因此，研究病因时应克服单一病因的观点，防止得出片面或错误的结论。

1．1．单因多果：既一个因素引起多种疾病，如吸烟可引起肺癌，膀胱癌，慢性支气管炎等，从病因的多效应来看，无疑是正确的。但是这疾病也并非仅仅由吸烟所引起。

2．2．多因单果：既多种因素引起一种疾病，如高血压，冠心病，吸烟，饮酒等引起急性心肌梗死，从疾病多因性来看，无疑也是正确的，但是，这些病因并非导致单一疾病，因此，单因多果，多因单果都各自反映了事物的一个侧面，有一定的局限性。

3．3．多因多果：缺乏体力活动，吸烟，饮酒引起脑血栓，心肌梗死，大肠癌等。多种疾病的多个病因可以是完全共同的，也可以是部分共同的。多因多果能全面的反映了事物的本来面目。

4．4．直接和间接病因：即病因1→病因2→引起疾病。如被HIV污染的注射器→输入人体HIV→引起艾滋病。这里的HIV是直接病因。距离疾病结果较近，多指较微观的致病机制因素。被污染的注射器为间接病因，离疾病结果较远，多指宏观的流行病学上的危险因素。直接病因和间接病因也是相对而言。

以上几种关联形式只是作为判断时参考。但是真正要确定疾病的因果关联时，还必须按照因果关联的标准进行严格的判断，最后才能确定疾病的病因。

二、确定病因与疾病因果关联的标准

随着流行病学的发展，也加深了对疾病病因复杂性的认识，而判断疾病病因的流行病学标准也在不断发展之中。1962年，Doll和Hill在一个关于吸烟与健康的世界专家咨询会上提出用流行病学方法判断病因的5条标准。1965年，Hill又在皇家医学会职业医学分会中，将标准扩展为九条。目前，这个标准已成为世界公认的判断病因的标准。

1．关联的强度（strength of association）评价关联强度的主要指标是相对危险度(RR)，在病例对照研究中可用比值比(OR)表示。如果某因素与某疾病的关联强度越强，则间接关联和假关联的可能性越小，误判的可能性就越小，成为因果关联的可能性越大。如在吸烟与若干种疾病的关联的研究中发现，吸烟与肺癌的RR达9—10，而吸烟与急性心肌梗死的RR约为2，因而提示吸烟与肺癌的因果关联成立的可能性较吸烟与急性心肌梗死的因果关联成立的可能性大。

2．关联的时间性(temporality of association) 有因才有果。“因”一定先于“果”，这在病因判断中是必需的。关于因素与疾病出现的时间顺序，在前瞻性队列研究中容易判断，但在病例对照研究或横断面研究中则常常难以判断。如在一次肝癌的横断面研究中，发现肝癌病人的HBsAg阳性者明显高于非肝癌病人，但该结果不能提示是先有乙肝病毒感染而后有肝癌，还是先有肝癌而后有乙肝病毒感染。因此，无法明确其因果关联。

3．关联的特异性（specificity of association）严格的特异性是指病因与疾病有严格的对应关系，即某因素只能引起某疾病，而某疾病只能由某因素引起。这种严格的特异性一般只适用于传染病，而对大多数非传染病的病因而言，特异性并不明显、有人甚至认为是多余的。如吸烟与肺癌的关系，吸烟除引起肺癌外，还可引起膀胱癌、口腔癌、心肌梗死及胃溃疡等。另外，肺癌也可由其他因素引起，因而两者不存在严格的特异性。但另一方面，在吸烟与各种疾病的关系中，与肺癌的关联强度最大。因此，我们认为两者还是存在一定的特异性。总之，当关联具有特异性时，即可加强病因推断的说服力，但当不存在特异性时，亦不能因此而排除因果关联的可能。

4．关联的可重复性(consistency of association) 可重复性是指某因素与某疾病的关系在不同时间、不同地点、由不同学者用不同的研究方法进行研究均可获得相同的结果。重复出现的次数越多，因果推断越有说服力。如关于吸烟与肺癌关系的流行病学研究，全世界大型的研究有30—40次之多，所有的研究均有相似的结果，因而加强了因果关联成立的可能性。

5．剂量反应关系(dose—response relationship) 如果观察到随着某因素暴露剂量的增加．人群发生某病的危险性增加，因果关联的强度增大，则称该因素与该疾病之间存在剂量反应关系。此时该因果关系成立的可能性就较大。·如关于吸烟与肺癌的研究表明，随着吸烟量的增加，患肺癌的危险性也增加(RR增大)，吸烟与肺癌呈现明显的剂量反应关系。 6．关联的一致性(coherence of association) 如果某因素是某病的病因、则该因素应能解释该病的所有人群现象。如吸烟是肺癌的一个病因，则应能解释纸烟消耗量与肺癌死亡率的关系，肺癌发生率近年的上升趋势，肺癌在不同性别、不同年龄、不同职业及城乡之间发病率的差异等人群现象。

7．关联的合理性(plausibility of association) 是指某因素作为某病的病因，在科学上应“言之有理”，即要求能用现代医学理论进行解释。由于曾经在香烟的烟或焦油里证实有苯并芘、砷及一氧化碳等多种化学致癌物，因此，吸烟致肺癌是言之有理的。但现有的知识理论总有其局限性，因此，看似不合理的因果关系也不一定不成立。

8．实验证据(experimental evidence) 在因果关系的判断中，如果有相应的实验证据，则说服力大大提高。如在吸烟与肺癌的研究中，发现戒烟能使死亡率下降，这相当于一个自然实验的结果；另外，有人让狗吸人香烟的烟，曾成功的使狗发生肺癌，这些结果都极大的支持了吸烟与肺癌的病因假设。

9．相似性（analogy）如果已知某化学物有致癌作用，当发现另一种类似的化学物与某种肿瘤有联系时，则两者因果关系成立的可能性较大。

因果关系的判断是复杂的，在上述九条标准中，关联的时间性是必需满足的；关联的强度、关联的特异性、关联的可重复性及剂量反应关系有非常重要的意义；在因果关系的判断中，并不一定要求九条全部满足，满足的条件越多，则其关系成立的可能性越大，误判的可能性就越小。但当满足的条件较少时，并不能因此排除因果联系。另外，在因果关联的推论中，要认真考虑研究设计的科学性与合理性，以此判断研究结果的可靠性，当不同的研究结果出现矛盾时，尤其要考察彼此的研究设计。