肝素研究及应用简介

到目前为，肝素最大的功劳莫过于它作为抗凝剂在临床中的应用。历经70年左右的考验，为心血管外科和血液透析的发展做出了巨大贡献，可以说没有肝素就没有现代外科。肝素在现代医学中的抗凝血领域中确实得到了广泛的应用，但很多研究发现它还有很多其他与抗凝方面无关的生物学活性和药理作用，这些作用也有很多在临床中得到了实际运用。本文就肝素的研究历史、药理作业及其临床应用方面的知识做一简介，最后还就低分子肝素的研究进展做一概括。

关键词：肝素，抗凝血作用，小分子肝素，非抗凝血作用，临床应用

一．研究进程

1916年，McLean首先发现了具有抗凝血作用的心磷脂和脑磷脂，从此开创了抗凝血剂研究的新领域。后来，很多学者证实了他的发现。1918年Howell和Heparin详述了这种磷脂的性质。因为当时这种物质是在狗肝中发现的，故命名为肝素（heparin）。

后来试验研究发现肝素在肝脏中的含量并不高。1933年Charles和Scott 开发了肝素的规模化生产方法，并改用牛肺作原料，大大提高了产量。50年代瑞典科学家利用猪肠黏膜和粘液提取肝素，不但收率高而且质量好。现在，猪肠黏膜已经成为制备肝素的理想原材料。

1976年，Andersson研究小组的研究表明肝素分子的不均一性不仅表现在结构和功能方面，而且也表现在分子的大小方面。他们还发现肝素的相对分子质量较低组分对凝血酶的抑制作用不大，而对FXa的抑制作用明显。1982年，Bjork 等人从分子生物学角度阐明了肝素分子结构与作用机制的部分关系，这为肝素类似物的开发与研究奠定了理论基础。

肝素分子极为复杂多变，对其序列结构的研究较多，但对各种活性与结构的关系仍缺少了解。对肝素分子结构的研究一直是十分艰巨的任务，历经曲折的发展，现在人们基本上认为其结构组分中含有等比例的2－氨基－2－脱氧－D－葡萄糖、D-葡糖醛酸和另一种糖醛酸。根据现有的理论，部分肝素类似物也已研发成功。

二．药理作用的认识

肝素又称普通肝素、标准肝素、为分级肝素，系硫酸化的糖胺聚糖。因其与硫酸和羧酸共价结合，故为强酸，带有很强的负电荷，每个糖单位之间可产生排斥力，使肝素分之链不易卷曲和交叉连接，因此成线型结构，称为线型阴离子聚电解质体。1976年Lam等发现，肝素具有抗凝活性的部分只占l／3。对抗凝血酶(AT)有高亲和性，其余2／3抗凝活性微弱，对AT的亲和性低，而在高浓度时则有催化肝素辅因子Ⅱ(HCⅡ)的作用。这一研究成果对阐明肝素的药理作用，可以说是突破性进展。目前认为：肝素除有抗凝血、抗血栓作用外，还有与抗凝方面无关的生物学活性和药理作用。

2．1抗凝血

以现在的研究和凝血机制理论为基础认为肝素要发挥抗凝作用，除分子结构硫化以外，还需要肝素依赖性抑制因子的辅助，这些因子包括ATⅢ，HCⅡ，APC 抑制物（APCⅠ），其中ATⅢ占80％。

2．2抗血栓

目前认为，血栓形成仍归因于三要素：血液的高凝状态，血管壁损伤和血流缓慢。

纤维蛋白是静脉血栓中的主要成分，是FⅡa作用于纤维蛋白原的产物。抗血栓治疗的作用机制和主要目的在于抑制已生成的FⅡa和抑制FⅡa的生成。而肝素――ATⅢ复合物可以对抗多个活化的凝血因子而以抗FⅡa和FⅩa作用最强。

2．3降血脂

脂蛋白的代谢是通过受体介导和脂酶完成的。脂酶包括脂蛋白酶(LPL)和肝脂酶(HL)。前者由肝外组织合成，后者由肝细胞产生。两者均定位于血管内皮，与内皮表面附着的硫酸乙酰肝素结合。LPL以水解富含甘油三脂的脂蛋白为主，而HL则主要水解较小的富含胆固醇的脂蛋白，两者对脂蛋白的水解作用则是相辅相成的。

内源性肝素类物质有调控脂蛋白代谢的作用，外源性肝素则加强其作用。注射肝素后，HL激活可在数分钟内达到峰值，LPL活性上升较缓慢，需10－30分钟后才达峰值。

多数报告认为，注射肝素后可使血浆游离脂肪酸增多，低分子肝素则无此作用。

2．4抗补体

早在1929年Ecker和Gross 就发现了肝素的抗补体作用，近年来的研究不仅肯定了这一发现，而且以分子生物学方法阐明了抗补体的作用机制。目前认为，肝素可以作用于补体系统的经典途径，替代途径和调控机制以减轻补体系统过度激活。在这方面的进一步研究可望开发出新的抗补体药物。

2．5抗炎，抗过敏

40年代，研究已发现肝素有使炎症消退的作用，随后的研究继续证实了这一发现，并且逐渐阐明了其作用机制。可能与下列因素有关：中和多种致炎因子；纤维连接蛋白与肝素结合可增强网内系统（RES）对异物或病原体的吞噬作用和吞饮作用及其分解消化能力；抑制中性多形核白细胞激活，减少氧自由基生成以减轻组织损伤；强的负电荷使其能结合抗原――抗体复合物从而抑制某些病毒对细胞的吸附，渗入和增殖；灭活多种毒素；抗补体作用；改善微循环，增加肌肉组织血流量，抑制脂质过氧化，可减少脂质过氧化物生成，达到镇痛消炎作用。

2．6抗动脉粥样硬化

动脉粥样硬化(AS)的形成与多种因素有关，肝素及有关多糖的抗AS活性，已为大多数学者所公认。随着研究工作的深入，目前不仅继续证实了过去的论点，而且从分子生物学，受体学说和细胞动力学的角度阐明了肝素抗AS的作用机制。

2018全球医药行业深度研究报告

2018全球医药行业深度研究报告 2018年12月

请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 - 4 - 海外行业深度研究报告图表目录表1、2015年-2018年药品审评审批政策 .............................................................. - 6 - 表2、优先审评发布进展 ......................................................................................... - 7 - 表3、优先审评代表品种获批上市的时间（天）.................................................. - 8 - 表4、一致性评价关键政策梳理 ............................................................................. - 8 - 表5、通过一致性评价品种发布进展 ..................................................................... - 9 - 表6、4+7城市药品集中采购品种与竞争格局（一致性评价数据截止2018.11.15） .................................................................................................................................. - 13 - 表7、竞争程度决定基药中标价维护能力（2011-2013年） ............................. - 18 - 表8、抗癌药医保准入专项谈判药品结果 ........................................................... - 21 - 表9、基本药物目录调入和调出的标准 ............................................................... - 23 - 表10、部分重点公司品种调入基药目录情况...................................................... - 25 - 表11、未进入国家医保目录的新纳入基药品种.................................................. - 26 - 表12.港股医药板块近一年收入利润增长 ........................................................... - 29 - 表13. 港股医药公司和子版块上半年业绩情况.................................................. - 29 - 表14：已披露三季报香港上市公司业绩情况...................................................... - 30 - 表15：2018年港股上市医药公司新药及仿制药上市一览表 ............................. - 31 - 表16. 2018年港股医药板块部分新上市独角兽公司一览 ................................. - 32 - 表17.港股未盈利生物科技公司上市情况总结（截止2018.11.23） ................. - 32 - 表18.港股医药公司和子版块估值情况 ............................................................... - 34 - 表19：全国性流通商业2017-2018Q3收入利润情况 .......................................... - 37 - 表20：各省市完全执行两票制的时间 ................................................................. - 37 - 图1、国家医疗保障局职能整合 ........................................................................... - 11 - 图2、分级诊疗解决医疗供需矛盾 ....................................................................... - 27 - 图3、医生资源是医疗体系的核心 ....................................................................... - 27 - 图4、全国各地分级诊疗政策措施最新进展 ....................................................... - 28 - 图5、上海“1+1+1”模式示意图 ......................................................................... - 28 - 图6、我国医联体合作示意图 ............................................................................... - 28 - 图7. 中药配方颗粒市场规模（亿元） ................................................................ - 39 - 图8. 配方颗粒销售额占中药饮片比例 ................................................................ - 39 - 图9.复星医药（2196.HK ） .................................................................................... - 43 - 图10.中国中药（0570.HK ）.................................................................................. - 43 - 图11.康哲药业（0867.HK ） .................................................................................. - 43 - 图12.石药集团（1093.HK ）.................................................................................. - 43 - 图13.国药控股（1099.HK ）.................................................................................. - 43 - 图14.中国生物制药（1177.HK ）* ........................................................................ - 43 - 图15.三生制药（1530.HK ）.................................................................................. - 44 - 图16.绿叶制药（2186.HK ）.................................................................................. - 44 - 图17.华润医药（3320.HK ）.................................................................................. - 44 -

低分子肝素在妇产科、生殖与复发性流产中的应用

低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的应用近年来，低分子肝素（LMWH）在妇产科疾病、生殖及复发性流产中的应用日益增多，尤其是在复发性流产保胎中使用频繁。低分子肝素的抗凝功能让很多未曾使用过该药的同行甚为忧虑，担心用药后造成母体和/或胚胎出血。为了让更多的同行学会正确使用低分子肝素，我将低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的使用做了简述，每种病症都注明具体用药方法和疗程。希望本文能起到抛砖引玉、融会贯通的效果。一血栓前状态因持续高血凝状态而导致的血栓形成风险增加称为血栓前状态（prethrombotic state，PTS），又称为易栓症。这种血栓前状态不一定发生血栓性疾病，但可能选择性影响子宫胎盘循环而导致胎盘发生微血栓，形成胎盘纤维沉着、胎盘梗死灶，从而引起胚胎缺血缺氧，最终导致胚胎发育不良或流产。妊娠期发生血栓前状态的患者复发性流产（RSA）发生率很高。 PTS不是一种疾病，不能预示血栓栓塞性疾病或病理过程即将发生、何时发生或必然发生，但在一定条件或诱因下有利于血栓栓塞性疾病的发生，导致深静脉血栓形成，血栓脱落可引起肺动脉栓塞，严重者造成孕产妇死亡。易栓症分为获得性易栓症和遗传性易栓症。前者主要指抗磷脂综合征（APS）、获得性高同型半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。后者主要包括蛋白S（PS）缺陷症、蛋白C（PC）缺陷症、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）缺陷、FV Leiden突变、凝血酶原G20210A变异、高同型半胱氨酸血症及亚甲基四氧叶酸还原酶基因突变等。 1、抗血小板药物阿司匹林0.05-0.1/d；或波立维75mg/d；或磺吡酮0.2、tid；或双嘧达莫25-50mg，tid；或噻氯匹定0.25，每日1-2次。以上药物单独使用或与阿司匹林联合使用。 2、低分子肝素预防性用药：排卵后即开始低分子肝素治疗，帮助定植、胎盘形成，每天注射低分子肝素1支，如依诺肝素4000U或速碧林4100U或达肝素5000U。根据文献报道有多种方法。 ①持续用到产后6周； ②D-二聚体（DD）降至正常后继续用药2周停药； ③妊娠12周停用； ④孕23周评估胎儿体重正常可停用肝素。根据D-二聚体水平选择药物剂量：早孕时DD0.75-1.5mg，每天注射低分子肝素1支；DD1.5-3.0mg每天注射低分子肝素2支；3-6mg每天注射低分子肝素3支；孕12周以上DD≥1.5倍时每天注射LMWH1支。抗凝治疗：在静脉血栓栓塞初发作后通常需要6个月的抗凝治疗，每天注射LMWH2支。既往有血栓史，在妊娠前就开始用LMWH抗凝治疗，产后继续抗凝治疗6-12周。 LMWH可在阴道分娩后4～6小时或剖宫产后6～12小时重新开始，或可改为口服华法令；二者均不影响哺乳。监测肝素治疗的指标主要为APTT，使肝素剂量控制在健康对照的1.5-2.0倍为宜。超过2倍减量或停药。 3、D-二聚体全孕期参考值未孕 0-0.55mg 孕<13周 0-0.7mg 孕14-20周 0-1.7mg 孕21-27周 0-2.8mg 孕28-34周 0-3.25mg 孕>35周 0-3.5mg

抗凝药物的研究进展及临床应用现状

抗凝药物的研究进展及临床应用现状张少丽柳城县人民医院药剂科545200 【摘要】随着血栓疾病发病率的不断提升，抗凝药物的临床应用也越来越广泛，同时关于抗凝药物的临床研究也逐渐深入，更进一步对不同抗凝药物的临床作用机制有详细了解。本文综述目前抗凝药物临床研究文献，探析抗凝药物的研究进展和临床应用现状。【关键词】抗凝药物；研究进展；临床应用血栓是因为患者血管腔内，其血液发生凝固或者是血液中有些有形成分发生粘集问题形成的，一般情况下血栓的组成是沉积的血小板、不溶性纤维蛋白、陷入的红细胞或者是集聚的白细胞，属于是一个彼此之间相互作用的遗传和环境作用变化过程。目前血栓疾病已经给人类健康造成严重威胁。在血栓疾病临床治疗中，主要采用的则是抗凝药物。其中传统的抗凝药物主要包括有普通肝素、华法林以及低分子肝素等等，同时这些药物的临床价值已经被广泛了解。目前也出现了一系列新的抗凝药物，其在临床应用中各具特点，同时也是目前临床研究的一个重点。本文重点综述抗凝药物的临床研究和应用。 1、肝素类抗凝药物在人体中肝素钠是由肥大细胞合成，在临床应用最早的也就是肝素类抗凝药物，一开始由动物体内提取而得，之后逐渐出现人工合成。其作用机制则是增加抗凝血酶III和凝血酶的亲和力，以此对内源性凝血通活通路产生阻止作用，起到抗凝效果。其中肝素钠与低分子肝素均不能够通过胎盘，因此对妊娠妇女和胎儿均具有一定的安全性。 1.1 普通肝素普通肝素在临床应用中具有起效快、安全性差和抗凝效果稳定性不高的特点。但是其在临床应用中依然具有良好效果。其中王瑜等在临床研究中在儿童原发性肾病综合征临床治疗中，应用小剂量普通肝素，显著改善了患者的尿蛋白以及血清总胆固醇，同时患儿的血小板计数和血纤维蛋白原也得到显著改善，早期应用小剂量普通肝素是儿童原发性肾病综合征临床治疗的一个重要辅助手段，不但效果显著，同时不良反应发生率低。王志勇等则在临床研究中对普通肝素治疗急性脑梗死达到肝素化的影响因素，作了详细分析，得出年龄大、入院活化部分凝血活酶时间值小、合并冠心病、肝素初始剂量大、三酰甘油低、纤维蛋白源低以及不饮酒、不吸烟患者更容易达到肝素化，同时其也是影响普通肝素治疗急性脑梗死达到肝素化的单因素，年龄和肝素起始剂量对其肝素化具有正性作用，其余因素则对肝素化具有负性作用。 1.2 低分子肝素低分子肝素是在普通肝素的基础上分离得到的，其对于血小板聚集功能的影响作用明显小于普通肝素，在临床使用中出血并发症的发生率较低。林剑萍等在高通量血液透析患者中分别应用普通肝素和低分子肝素，最终得出两组患者的透析器凝血和止血时间差异不大，但是应用低分子肝素组患者的迟发性出血发生率明显低于普通肝素组患者，其差异显著（P＜0.05）。由此可见低分子肝素在血液透析患者中的应用具有更高安全性。周曼云等在短暂性脑缺乏发作临床治疗中，对普通肝素和低分子肝素的临床应用疗效作了对比性分析，最终得出低分子肝素和普通肝素的临床治疗效果差异不大，但是低分子肝素的出血毒副作用比较低，因此在临床中更值得推广应用。杨光等则在临床对低分子肝素在房间隔缺损封堵术后应用时间对血小板的影响作用进行了详细分析，得出在其术后适当的延长低分子肝素应用时间，能够对血小板消耗适当的减少。 2、维生素K拮抗剂华法林属于是香豆素类维生素K拮抗剂，其主要是对肝脏合成依赖于维生素K的凝血因素II、VII、X以及IX产生干扰作用，以此对血液凝固实施抑制。其是一种口服抗凝药物，主

中国制药行业研究报告

中国制药行业研究报告行业研究/深度研究投资评级：买入二星风险评级：偏多投资要点： 1、人口的自然增长和老龄化趋势、环境污染、生活节奏和饮食习惯的变化、社会财富和收入水平的提高、人类对疾病的认识加深以及对药物知识产权保护程度的提高构成了制药产业价值增长的驱动因素。药物知识产权保护对制药产业发展具有重要意义。受上述因素的驱动，未来10年内全球药品市场将保持10％的速度增长，而中国则为15%. 2、“创新”是制药行业发展的核心动力，专利药物是全球药品市场的主流，创新专利药物的不断推出，支持了全球药品市场规模的不断扩大。在未来的几年中，新一轮的专利新药上市高潮即将到来。而与药品市场销售规模相对应，药物研发的重点领域继续是抗心血管药、神经系统药物、抗感染药物、抗肿瘤药等领域，其中，抗肿瘤药领域是目前药物在研项目最多的。 3、专利药物具有生命周期，在此期间内，其市场价值将会受到各种因素的影响。包括Me－too药和通用名药都将对专利药物构成威胁。 4、受大量重磅炸弹级的专利名药在专利期满后转为非处方药，近年来，全球OTC市场市场快速增长，达到整个药品市场的20％。全球85％以上的药品销售收入产生在美国、日本、欧洲这样的规范药政市场，随着国内药物知识产权保护程度的提高，中国、印度这样的非规范市场也正在向规范市场转化，孕育着巨大的市场机会。生物制药技术的发展药物研究提供了新的手段。 5、制药厂商发展模式主要有四大类：创新型的专利药厂商、非专利药（通用名药）厂商、原料药厂商、区域性的仿制药厂商。通用名药厂商与特色原料药厂商之间一般具有比较稳固的合作关系。不同类型厂商具有不同的成本结构。 6、制药产业链由“研究”和“生产”两条相对独立但又有所交织的价值链组成，成为一个完整的产业分工体系。 7、通用名药市场已经占全球药品市场的40％以上，随着众多“重磅炸弹级”专利药品在2006年迎来一个专利到期高峰，与此同时通用名药市场也将迎来一轮新的发展。 8、我国制药企业的主要发展模式是对未受我国专利保护的外国专利药物进行仿制，这种模式的必然结果是恶性的市场竞争和畸形的利润分配结构。 9、我国对药品的保护包括专利保护、行政保护和新药保护等三个层面。按照其他国家药品市场发展的经验，随着对创新药品保护程度的提高，药品市场的规模和效益也将得到提高。 10、印度模式对我国制药产业的发展具有很强的借鉴意义。我国领先型的制药企业如恒瑞医药、海正药业目前的发展水平与印度Ranbaxy、Dr.Reddy’s3－4年前的水平相当，从技术角度看，国内领先型的制药企业已经站在飞跃的起点上。与此同时，国内以仿制药为主，缺乏研发投入的制药企业竞争日趋激烈，利润空间开始萎缩，而另一方面WTO后仿制药将面临强大的被索赔的法律压力。中国制药行业开始出现两级分化，呈现产业升级的初步迹象。 11、影响制药行业的价值的主要因素在于药品市场的规范程度，创新型制药厂商的数量及其可持续研究创新能力。对制药行业价值评估主要采用跳跃式期权价值评估方法。

乙酰肝素酶抑制剂研究策略及其抑制剂JG3的药效特性和分子机制(1)

乙酰肝素酶抑制剂研究策略及其抑制剂JG3的药效特性和分子机制作者：耿美玉作者单位：中国科学院上海药物研究所本文读者也读过(10条) 1.陈钟.冯红超.宋宇峰.Chen Zhong.Feng Hongchao.Song Yufeng乙酰肝素酶在口腔鳞癌发生发展中的表达和功能[期刊论文]-实用口腔医学杂志2007,23(2) 2.甘静.宫锋.李素波.王璇琳.王颖丽人乙酰肝素酶全长编码cDNA的克隆[期刊论文]-中国综合临床2008,24(z1) 3.汪素文.周世庆.真岩波.张淑红.张伯新.袁孟彪.杨丽.WANG Su-wen.ZHOU Shi-qing.ZHEN Yan-bo.ZHANG Shu-hong.ZHANG Bo-xin.YUAN Meng-biao.YANG Li乙酰肝素酶反义寡核苷酸诱导胃癌细胞凋亡的实验研究[期刊论文]-山东大学学报（医学版）2005,43(6) 4.赵越血清乙酰肝素酶与2型糖尿病血管病变及中医证型关系的临床分析[学位论文]2009 5.汪素文乙酰肝素酶反义寡核苷酸诱导胃癌细胞凋亡的实验研究[学位论文]2004 6.刘程辉.唐瞻贵乙酰肝素酶在头颈部肿瘤中的研究进展[期刊论文]-国际口腔医学杂志2006,33(6) 7.宋瑞聪.戴淼乙酰肝素酶在肿瘤转移和血管生成中的作用[期刊论文]-河北医科大学学报2007,28(4) 8.李娟.马宏.Li Juan.MA Hong乙酰肝素酶与肾小球性蛋白尿的研究进展[期刊论文]-国际儿科学杂志2009,36(3) 9.高红伟.田曙光.李素波.崔真源.刘至玄.李宫锋重组人乙酰肝素酶多肽片段的表达与纯化[期刊论文]-军事医学科学院院刊2009,33(3) 10.胡良鹤.陈晓鹏.HU Liang-he.CHEN Xiao-peng人乙酰肝素酶核心启动子的扩增及序列分析[期刊论文]-皖南医学院学报2009,28(5) 本文链接：https://www.360docs.net/doc/bc4545644.html,/Conference_7194995.aspx

低分子肝素的药理作用和临床应用研究进展

低分子肝素的药理作用和临床应用研究进展发表时间：2016-06-08T14:32:41.513Z 来源：《健康世界》2016年第4期作者：张玉倩 [导读] 根据LMWH的药理作用，结合临床应用进行深入研究，进行低分子肝素的临床推广。大连大学 116000 摘要：肝素是临床医疗当中的常用药物，在预防和治疗静脉血栓方面发挥着重要的作用，取得了良好的疗效。随着肝素的深入研究和开发，低分子肝素（LMWH）开始作为新制剂在临床医疗当中得到广泛的应用，具有注射吸收好、生物利用度髙、出血负作用少的优点，对治疗不稳定性心绞痛、深静脉血栓及糖尿病肾病等具有显著的疗效。根据LMWH的药理作用，结合临床应用进行深入研究，进行低分子肝素的临床推广。关键词：低分子肝素；药理作用；临床应用引言：低分子肝素（LMWH）是由普通肝素(UFH)酶解或化学降解获得，LMWH是一种混合物，平均相对分子质量（Mr）约为5000，其药理作用主要包括抗凝血、抗血栓、抗炎及抗脂质代谢紊乱等作用，有效调节细胞增殖，能够预防腹部术后粘连，对治疗心脑血管疾病、肾脏疾病、肝脏疾病和预防术后血栓有着良好的疗效，减少了出血、血小板减少症及过敏反应等不良反应的发生，正逐渐取代UFH在临床医疗当中的地位。本文就低分子肝素的药理作用和临床应用研究进展进行综述。 1.低分子肝素的药理作用 1.1抗凝血作用 LMWH主要通过对凝血酶（FIIa）和凝血活性因子（FXa）的抑制作用，依赖于抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）与LMWH的结合。结合AT-Ⅲ的LMWH，与FIIa和FXa的结合能力增强。LMWH由于糖链相对较短（低于18个单糖的长度），不能直接与FIIa结合而起到抑制作用，而对于FXa可以直接发挥抑制作用，LMWH抗FXa的能力更强。研究表明，LMWH抗FXa与抗FIIa的活性之比（2~4）高于UFH（1），减少了出血、血小板减少症及过敏反应等不良反应的发生率。 1.2抗血栓作用由于FIIa被激活，进而导致血栓的形成。更多的组织纤溶酶原激活因子由于LMWH被血管内皮吸收而释放。在纤维蛋白的溶解作用下，FIIa诱导的血小板聚集力，LMWH能够抑制二磷酸腺苷对血小板聚集的促进作用，通过抑制FXa进而抑制FIIa的激活，LMWH的抗血栓作用明显优于UFH。 1.3抗炎作用 LMWH抗炎作用的研究正在深入进行，目前还未得出统一的结论。一部分人认为LMWH抗炎作用是独立于抗凝血作用之外的性质，而另一部分人认为抗炎作用与LMWH对FXa的抑制作用有关，经由抗凝途径介导而发挥作用。在给予Ball/c小鼠LMWH的实验当中，肿瘤坏死因子α（TNFα）所引起的白细胞滚动、粘连和组织浸润，会由于LMWH的作用而减少。在TNFα之后给予LMWH，减少了白细胞滚动，对白细胞的粘连和组织浸润无影响。由此可见，LMWH的抗炎作用可以通过多种机制和途径来实现。根据研究显示，白细胞抑制黏附分子能够促进LMWH抑制白细胞黏附聚集的作用。在临床应用当中，LMWH可作为有效且安全抗炎制剂来使用[1]。 2.低分子肝素的临床应用研究 2.1脑血管疾病治疗急性脑梗死、进展性脑梗死以及短暂性脑缺血是主要的脑血管疾病，在以上脑血管疾病的临床治疗当中，都应用了LMWH作为主要的治疗药物。①急性脑梗死：急性脑梗死是一种突发的脑血液循环障碍性疾病，由动脉硬化引发的血管病变。薛东莉提出了LMWH联合阿司匹林治疗急性期脑梗死，但是根据临床疗效来看，LMWH联合阿司匹林治疗急性脑梗死的效果并不十分显著，疗效与单独使用阿司匹林相接近[2]。根据目前的临床研究表明，LMWH联合疏血通治疗急性脑梗死的效果十分理想，治疗简便且安全，充分发挥了LMWH与疏血通治疗方法的协同作用，保证急性脑梗死治疗的安全有效。②进展性脑梗死：进展性脑梗死是由于脑动脉狭窄、闭塞破裂而导致脑血液循环障碍，主要表现为神经系统功能缺失，存在永久性脑功能障碍的症状，患者的病情在发病48h内逐渐加重。黎敏，唐震等提出了LMWH联合依达拉奉治疗进展性脑梗死，通过临床治疗分析和疗效评价，LMWH联合依达拉奉注射液治疗进展性脑梗死具有显著的疗效，明显优于单独使用LMWH的治疗效果[3]。③短暂性脑缺血：短暂性脑缺血是一种短暂的脑血液循环障碍，并伴有局灶症状，容易导致神经功能的损伤，患者表现为失语、瘫痪及感觉障碍等暂时性症状和体征，并会在24h内消失。LMWH钙治疗和血栓通治疗都是治疗短暂性脑缺血有效方法，根据临床试验对照，LMWH钙治疗短暂性脑缺血的效更为显著[4]。 2.2心脏疾病及其他疾病的治疗根据临床应用试验，基于常规应用抗心绞痛药物治疗，联合应用LMWH和丹参川芎嗪注射液，对不稳定性心绞痛急性心肌梗死具有良好的疗效。LMWH联合尿激酶能够有效预防急性心肌梗死。对于肺源性心脏病的治疗，则采用LMWH联合纳洛酮的治疗方法，以有效环节患者的血液高凝，进而改善通气，有助于患者的康复。在心脏疾病的治疗当中，LMWH有着重要的应用价值[5]。另外，在治疗肝脏疾病、肾脏疾病、急性胰腺炎、扁平苔藓、癌症等疾病和预防术后血栓的过程中，都需要应用到LMWH，或单独使用LMWH进行治疗，或采用LMWH联合其他治疗方法，可有效改善患者的症状，提升临床治疗的质量和效率，帮助患者快速的恢复。总结：目前低分子肝素药理作用和临床应用研究取得了突破性的进展，治疗心脑血管疾病、肾脏疾病、肝脏疾病的防治上得到广泛的作用，充分发挥其抗凝血、抗血栓、抗炎等药理作用，并在临床应用实践当中深入的研究，开发出低分子肝素更大的应用价值，给广大患者带来福音，对于临床医疗具有重要的意义。参考文献： [1]兰志新,林秀山. 低分子肝素的药理分析及临床应用研究[J]. 数理医药学杂志,2016,02:223-224. [2]薛东莉.低分子肝素联合阿司匹林治疗急性期脑梗死疗效观察[J].医学理论与实践,2011,24( 17) :2067. [3]黎敏,唐震宇,沈小平. 低分子肝素联合依达拉奉治疗进展性脑梗死疗效的系统评价[J]. 循证医学,2013,04:218-224+229.

生物制药行业研究报告

一、医药行业管理体制 1、国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局是国家卫生部所属机构，主管全国药品监督管理工作，在职责范围内负责与药品有关的监督管理工作。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门负责本行政区域内的药品监督管理工作。国家药监局在药品监督的主要职能包括：（1）制定药品、医疗器械、化妆品和消费环节食品安全监督管理的政策、规划并监督实施，参与起草相关法律法规和部门规章草案；（2）负责药品、医疗器械行政监督和技术监督，负责制定药品和医疗器械研制、生产、流通、使用方面的质量管理规范并监督实施；（3）负责药品、医疗器械注册和监督管理，拟订国家药品、医疗器械标准并监督实施，组织开展药品不良反应和医疗器械不良事件监测，负责药品、医疗器械再评价和淘汰，参与制定国家基本药物目录，配合有关部门实施国家基本药物制度，组织实施处方药和非处方药分类管理制度；（4）负责制定中药、民族药监督管理规范并组织实施，

拟订中药、民族药质量标准，组织制定中药材生产质量管理规范、中药饮片炮制规范并监督实施，组织实施中药品种保护制度；（5）监督管理药品、医疗器械质量安全，监督管理放射性药品、麻醉药品、毒性药品及精神药品，发布药品、医疗器械质量安全信息；（6）组织查处消费环节食品安全和药品、医疗器械、化妆品等的研制、生产、流通、使用方面的违法行为；（7）指导地方食品药品有关方面的监督管理、应急、稽查和信息化建设工作；（8）开展与食品药品监督管理有关的国际交流与合作。 2、药品生产许可证制度根据《中华人民共和国药品管理法》，开办药品生产企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》，凭《药品生产许可证》到工商行政管理部门办理登记注册。无《药品生产许可证》的，不得生产药品。国家药监局批准开办的药品生产企业还应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策，防止重复建设。研制新药，必须按照规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国家药监局批准后，方可进行临床试验。完成临床试验并通过审批的新药，经国家药监局批准，发给新药证书。生产新药或者已有国家标准

中国制药行业的研究报告

中国制药行业的研究报告 1

中国制药行业研究报告行业研究/深度研究风险评级:偏多投资要点: 1、人口的自然增长和老龄化趋势、环境污染、生活节奏和饮食习惯的变化、社会财富和收入水平的提高、人类对疾病的认识加深以及对药物知识产权保护程度的提高构成了制药产业价值增长的驱动因素。药物知识产权保护对制药产业发展具有重要意义。受上述因素的驱动,未来内全球药品市场将保持10％的速度增长,而中国则为15%. 2、”创新”是制药行业发展的核心动力,专利药物是全球药品市场的主流,创新专利药物的不断推出,支持了全球药品市场规模的不断扩大。在未来的几年中,新一轮的专利新药上市高潮即将到来。而与药品市场销售规模相对应,药物研发的重点领域继续是抗心血管药、神经系统药物、抗感染药物、抗肿瘤药等领域,其中,抗肿瘤药领域是当前药物在研项目最多的。 3、专利药物具有生命周期,在此期间内,其市场价值将会受到各种因素的影响。包括Me－too药和通用名药都将对专利药物构成威胁。 4、受大量重磅炸弹级的专利名药在专利期满后转为非处方药,近年来,全 2

球OTC市场市场快速增长,达到整个药品市场的20％。全球85％以上的药品销售收入产生在美国、日本、欧洲这样的规范药政市场,随着国内药物知识产权保护程度的提高,中国、印度这样的非规范市场也正在向规范市场转化,孕育着巨大的市场机会。生物制药技术的发展药物研究提供了新的手段。 5、制药厂商发展模式主要有四大类:创新型的专利药厂商、非专利药(通用名药)厂商、原料药厂商、区域性的仿制药厂商。通用名药厂商与特色原料药厂商之间一般具有比较稳固的合作关系。不同类型厂商具有不同的成本结构。 6、制药产业链由”研究”和”生产”两条相对独立但又有所交织的价值链组成,成为一个完整的产业分工体系。 7、通用名药市场已经占全球药品市场的40％以上,随着众多”重磅炸弹级”专利药品在迎来一个专利到期高峰,与此同时通用名药市场也将迎来一轮新的发展。 8、中国制药企业的主要发展模式是对未受中国专利保护的外国专利药物进行仿制,这种模式的必然结果是恶性的市场竞争和畸形的利润分配结构。 3

低分子肝素治疗不明原因复发性流产的研究进展

低分子肝素治疗不明原因复发性流产的研究进展发表时间：2019-08-14T16:22:37.557Z 来源：《中国医学人文》(学术版)2019年3月下第6期作者：龚晓红 [导读] 复发性流产也可称之为习惯性流产，是多种妊娠疾病的共同结局。根据相关临床研究资料表明，在孕龄妇女中复发性流产的发病率在1-5%之间，子宫畸形、宫腔粘连、免疫因素异常、胚胎染色体异常、宫颈内口松弛以及甲状腺功能低下等均为其常见原因。成都市温江区妇幼保健院妇产科四川成都 611130 复发性流产也可称之为习惯性流产，是多种妊娠疾病的共同结局。根据相关临床研究资料表明，在孕龄妇女中复发性流产的发病率在1-5%之间，子宫畸形、宫腔粘连、免疫因素异常、胚胎染色体异常、宫颈内口松弛以及甲状腺功能低下等均为其常见原因。近年来，在研究中显示抗凝治疗是复发性流产较为有效方式，临床上以阿司匹林与低分子肝素等为主，其中低分子肝素在药物治疗中占有最为重要作用。在临床治疗中不仅仅具有抗凝作用，同时联合其他方式对子宫内膜上皮上对囊胚的侵入与黏附造成影响，最终促进胎盘的形成，并且滋养细胞增殖。除此之外，还可在一定程度上降低抗磷脂抗体间的结合，减轻炎症反应，进而对复发性流产患者的妊娠结局造成影响。 1 低分子肝素药物基础低分子肝素主要由酶催化裂解制备或者普通肝素经化学分解所致的分子量较低肝素总称，该药物的主要成为为葡萄胺聚糖，与普通肝素相比，分子量更低，属于抗凝血酶III依赖性凝血酶抑制剂。在临床应用中，低分子肝素所具有的优势如下：①在皮下注射后，低分子肝素生物利用度可在90%以上；②大部分的普通肝素中抗凝血酶III与戌糖结构联合，从而对凝血因子Xa与凝血酶IIa活动予以抑制，进而起到抗凝作用；③因低分子肝素具有较大分子量，同时还伴有大量的负电荷，因而不会更加容易通过胎盘屏障；④由于血小板因子难以与低分子肝素发生联合，因此在应用后不会减少血小板数量；⑤为患者皮下注射低分子肝素能够会导致纤溶酶原转化为纤溶酶，进而加强纤维溶解；⑥与普通肝素相比，低分子肝素能够促进内皮细胞的合成，并且确保释放出更高活性的组织因子途径抑制饮食，通过与凝血因子Xa或者组织因子形成复合物的方式来进一步减弱外源性凝血途径；⑦与普通肝素相比，为患者皮下注射低分子肝素后半衰期的3-6h是其2-4倍，且大多数药物会经患者肾脏予以排泄。 2 低分子肝素治疗进展 2.1 用药剂量低分子肝素的用药剂量通常可以分为治疗与预防剂量两种，其中预防剂量主要应用于近期无明确血管栓塞或者相关病史症状，而治疗剂量则更加适用于近期存在明确血管栓塞或相关病史者。通常情况下，预防剂量可采用40mg Qd伊诺肝素，5000IU Qd达肝素，30mg Bid伊诺肝素，40mgQd达肝素。但需要注意的是，在临床治疗过程中药物剂量需根据患者体重给药。现阶段，临床上有关于低分子肝素钙治疗的相关研究，其中包括5000IU Qd低分子肝素钙注射液、40ml Bid肝素钙以及4100IU Qd速碧林等，均具有较好的应用效果。 2.2 临床疗程针对临床上非典型性的复发性流产阳性患者，若三次及以上非连续不明原因流产、两次妊娠不足10w不明原因流产以及抗磷脂抗体实验室检测为低滴度的阳性患者等，在临床治疗中需对根据患者实际病情予以个性化处理，在临床用药中还需对患者胚胎发育状况予以严密监测，并对患者抗磷脂抗体情况予以定期检查。如果患者抗磷脂抗体连续3次检查结果呈现为阴性，且胚胎发育良好，同时纤溶、血凝以及胎龄等临床指标呈现为异常状况时，则需根据患者病情重新用药。除此之外，针对妊娠10w后有1次及以上流产者或存在复发性流产病史者，一旦确诊为妊娠后，则需立即予以低分子肝素治疗，并于终止前的24h停止药物治疗。 2.3 联用治疗低分子肝素联合其他药物是治疗复发性流产患者的常用方式，临床经常将低分子肝素联合小剂量阿司匹林作为标准治疗方式，能够改善患者妊娠结局，进而提高生存率。有研究人员表明，对复发性流产患者联合赛能、丙种球蛋白以及低分子肝素治疗，除了能够起到抗栓以及抗凝作用外，还能在一定程度上予以患者免疫保护，从而最大限度地减少产妇发生感染的风险，降低流产，进而取得较高临床效果。但是仍需要对药物选择、用药调整以及抗感染用药时间等进行研究。 2.4 不良反应经低分子肝素治疗患者在临床上可能会办法血小板减少、骨质疏松、出血以及母体过敏性反应等一系列不良反应，且大剂量、长期应用低分子肝素会造成肝功能异常，因而需对临床相关指标予以严密监测，并且对药物剂量进行调整。在临床治疗中，低分子肝素会在一定程度上诱导可溶性血管内皮生长因子受体释放，当该物质过量表达时，则会导致蛋白尿、高血压以及低蛋白血症等症状的发生，同时还会在一定程度上增加患者子痫前期风险。而采用维生素D则能对可溶性血管内皮生长因子受体释放起到抑制作用，预防骨质疏松的发生。鉴于此，这就要求临床上采用低分子肝素治疗时，联合维生素D则提高治疗安全性。且因其难以通过母体的胎盘屏障，从而可确保胎儿的安全性，同时因该药物不会分泌于孕妇乳汁中，因而可以在哺乳期间服用。 3总结综上所述，在复发性流产患者治疗中采用低分子肝素具有积极作用，但也存在一定缺陷与不足，因而确定明确指标、用药剂量、疗效判定等具有重要作用。为提高临床疗效，可联合维生素D、阿司匹林以及免疫球蛋白等药物，并且在临床治疗中对胎儿发育状况、肝功能、血凝、纤溶、肌酐以及胎儿发育情况等指标进行监测，并及时根据患者病情对用药剂量进行调整，旨在确保母婴生命安全。

低分子肝素制备方法研究进展

低分子肝素制备方法研究进展低分子肝素由于吸收性好、安全性及生物利用率高等优点，而逐渐取代肝素应用于临床。文章介绍了低分子肝素的基本概念，简述了其发展过程，重点综述了制备低分子肝素的化学降解法和酶解法，探讨了其发展趋势，为相关研究者提供参考。标签：低分子肝素；LMWH；降解低分子肝素（LMWH）是在普通肝素的基础上发展的新一代肝素类抗凝血药物，是使用合适方法将肝素分级或降解得到的具有较低分子量的肝素组分或片段。20世纪70年代中，在肝素研究史上取得了两大突破：一是发现肝素中仅有30%～50%的组分可以结合ATⅢ发挥抗凝血活性，这改变了“肝素的每一个分子都有抗凝血活性”的老观点；二是发现以往认为并无无活性的低分子肝素对Ⅱa 因子有强的抑制作用[1]。20世纪70年代末，低分子肝素进入临床使用。低分子肝素的制备方法主要有物理制备法、化学降解法、酶解法和合成法。不同的制备方法可获得不同分子量和生物活性的LMWH，彼此不能代替使用。以下主要对化学降解法和酶解法进行综述。 1 化学降解法化学法是指利用化学反应获取低分子量肝素的方法，使肝素糖环或糖苷键断裂，从而，大分子的肝素降解成低分子量的肝素及相应寡糖，主要的方法有亚硝酸降解、β-消除降解法、过氧化氧降解法、光化学降解法。 1.1 亚硝酸降解法这是最经常使用的一种方法。酸性条件下，肝素中游离的氨基与亚硝酸发生重氮化反应，断裂在氨基葡萄糖的残基部位，最终生成低分子量肝素和氮气。此反应条件较温和，并且这种方法在低分子肝素的末端引入了新的缩环的甘露糖残基的还原基团。然而，亚硝酸降解法对N硫酸化的氨基葡萄糖殘基的保护作用不完全，又偏偏这些残基是抗凝血酶III结合所必需的片段。反应过程中，通过控制亚硝酸的量，酸碱度，反应温度和时间等，可控制生成的产物的分子量[2]。 1.2 β-消除降解法 β-消除降解法包括肝素季铵化、酯化和降解三个步骤[3]。在碱性条件下，肝素会发生β-消除反应，断裂在艾杜糖醛酸残基部位，从而生成低分子量肝素，但会引起多糖链结构的变化和多糖基上O-硫酸基团脱落，会丧失原有部分功能。酯化肝素中的糖醛酸可以增强α-H的酸度，非水相或水相介质条件下，肝素酯更容易与亲和基团发生β-消除反应。肝素的卤代苄基化合物和季铵盐在DMF或二氯甲烷中能够发生酯化反应，生成的酯在碱性条件下可以水解成LMWH。控制

低分子肝素钙的临床应用

低分子肝素的临床应用普通肝素是由葡萄糖胺和葡萄糖醛酸交联而成的粘多糖酯，分子量0.5～3 万之间。低分子量肝素占1／3，有较强的抗凝作用，而高分子量肝素易导致出血、血小板减少、骨质疏松、脂质代谢异常等不良反应，临床应用受限。低分子肝素：肝素经化学或酶解聚后生成平均分子量在4000～6500之间的肝素片段。临床常应用的有低分子肝素钙、低分子肝素钠。因其分子量较小，不易被凝血因子IV中和，与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合形成复合物后，使凝血酶和活化X因子失活，发挥抗凝和纤溶作用；其生物利用度高达98％；量效关系明确，定剂量时抗凝效果易于预测，皮下注射使用方便、作用稳定而持久、无需做凝血机制监测；血浆半衰期较普通肝素长2～3倍，不易透过胎盘屏障，所以在临床抗凝治疗中应用广泛。临床治疗适应症：1、心血管疾病：如联合阿托伐他汀、降纤酶治疗不稳定性心绞痛、在急性心肌梗死的治疗及预防中，可降低再梗死率及死亡率、心脏冠脉支架介入术中及术后血管再狭窄中的应用。2、外周闭塞性血管疾病、深静脉血栓及肺栓塞。低分子肝素5000Ｕ皮下注射，2次／ｄ，连续7-14天。3、与阿司匹林联合治疗短暂性脑缺血发作（TIA）：发病48小时内给予低分子肝素 7500IU IH BID*7天。4、休克衰竭期和弥散性血管内凝血（DIC）：不仅改善机体的高凝血状态，还能纠正和改善抗凝与促凝的活性失衡状态。5、慢性肾功能衰竭尿毒症期病人，血液透析中的应用：低分子肝素能降低甘油三酯和总胆固醇，改善了脂蛋白和载脂蛋白紊乱，而且对减少维持血液透析患者的心血管疾病事件的发生起到有益的预防作用。6、心脏病人妊娠期抗凝，可预防血栓栓塞的发生。7、小剂量低分子肝素联合小剂量激素治疗肾病综合症及慢性肾功能衰竭，低分子肝素 8U/kg q12h；泼尼松龙 0.5mg/kg.d加入生理盐水 100ml中静滴 2周一疗程，能有效改善肾功能及临床症状。8、肺心病急性发作期患者高凝和血栓前状态的首选药物：低分子肝素4 000Ｕ皮下注射，2次／ｄ，连续10天。9、与血栓通、奥扎格雷联合应用治疗缺血性脑卒中：低分子肝素 5000IU IH BID*10-15天。10、对于一些恶性肿瘤病人，低分子肝素易进入肿瘤内部而抑制其生长和癌基因的表达。不良反应：出血、过敏反应、注射部位出现淤血斑、红肿、疼痛、硬结，严重者会出现皮肤的大片淤青，血肿或坏死。预防：定期检测血凝、正确按压穿刺点，注射完毕后以干棉签压迫穿刺点至少10min，力度以皮肤下陷1cm为准，避免揉擦，可减少局部不良反应的发生。王宝庆

制药行业分析报告

制药行业与吉林敖东公司分析报告一、行业概况 1.1行业简介行业名称：制药行业制药行业现状与发展：改革开放以来，我国医药工业的发展驶入快车道，整个制药行业生产年均增长17.7％，高于同期全国工业年均增长速度4.4个百分点，同时也高于世界发达国家中主要制药国近30年来的平均发展速度年递增13.8％的水平，成为当今世界上发展最快的医药市场之一。但是，中国制药产业存在诸多问题：制药企业数量多、规模小、研发创新能力薄弱、以仿制药为主、几乎没有创新药物。我国现有制药企业6700多家，但是只有2700多家通过了GMP认证，我国医药产业2003年产值为3300亿元人民币，而世界最大的制药公司辉瑞制药一家2003年的总收入就达到451.88亿美元。。“一个药物，多家仿制”的情况层出不穷，例如国内对“加替沙星”仿制厂家近30家之多，这样的格局导致厂商之间杀价竞争现象严重，行业盈利空间大大萎缩，甚至造成亏损。而我国目前创新型的药物品种数量仍然廖若晨星。（2）药品流通领域混乱，层层回扣，药价虚高。我们认为混乱的根源在于，行业发展依托的是粗放式的仿制发展模式，如果没有以专利技术为基础，药品生产就只能沦为“工业制造”，“量”的繁荣只能是一种泡沫，低水平的过度竞争导致的结果只能是乱象频生。我们认为中国制药行业的唯一出路只能是在政府导向上强调对知识产权的保护，在行业发展上学习印度的经验，在企业模式上走创新发展道路。我国已经成为世界上药物知识产权保护最为严格的国家之一，为我国创新药物的产生创造了良好的政策环境。目前，我国对药品的保护分为3类，即专利保护、行政保护和新药保护：（1）专利保护 1985年4月1日～1992年12月31日中国专利法实施初期对药物保护的状况《中华人民共和国专利法》于1985年4月1日开始施行。在专利法第25条明确规定了不受专利保护的几种情况，与医药有关的包括药品和用化学方法获得的物质，以及疾病的诊断和治疗方法，即对药物产品本身不予保护，而只对其制备方法予以保护。 1993年1月1日起开始施行《关于修改〈中华人民共和国专利法〉的决定》。其中最主要的一条修改是把药品和化学物质纳入专利保护的范畴，并且把专利的保护期限从15年延长到20年。可以得到专利保护的医药领域的发明大致分为以下几种：①药物化合物发明；②药物制剂(组合物)发明；③药物化合物或制