化学仿制药参比制剂目录(第二十九批)(征求意见稿)

附件1

化学仿制药参比制剂目录（第二十九批）（征求意见稿）

参比制剂一次性进口申请要求

一、参比制剂一次性进口申请要求 1、许可条件：药品研发机构或药品生产企业在研究过程中，对已在中国境外上市但境内未上市的药品，拟用于下列用途的，可申请一次性进口：（一）以中国境内药品注册为目的的研究中用于对照药品的制剂或原料药; （二）以仿制药质量和疗效一致性评价为目的的研究中用于对照药品的化学药品制剂或原料药。 2、申请人限制：药品研发机构或药品生产企业。 3、申请用途：作为报批时证明原料药或者制剂是合法来源的资料。 4、申请资料：（一式两份）（一）申请人机构合法登记证明文件复印件（如营业执照、组织机构代码证等）。属于委托申请的，另须提供委托人的合法登记证明文件复印件及委托证明文件。（二）申请报告。内容应包括：拟申请进口对照药品的境内外上市情况、拟申请进口对照药品的来源、具体用途、数量、使用计划及拟进口药品的口岸。申请人书面承诺所进口药品不得用于上市销售及申请用途以外的其他用途。上述申请报告及承诺须加盖申请人公章，申请人属于委托代理的，由委托方提供上述材料。（三）拟进口对照药品的国外获准上市证明材料（可提供上市国家药品监管部门核发的批准证明文件复印件、境外上市的药品说明书或上市国家药品监管部门网站公开信息等）。（四）申请人属于委托代理的，提供委托方研发机构或生产企业所在地省级食品药品监管部门出具的审查意见表（附件3）。 ◆免检申请报告：根据公司实际情况，写明申请免检的原因，越详细越好，理由越充分越好。盖上公司公章。 ◆同时，需带上申请表的电子版（word 文档） 5、申请递交由申请企业将申请资料提交到该企业所属省级食品药品监督管理局注册处审核，获得省局（一般是注册司）同意上报国家局的批复意见函后，申请企业才能将批复函和申请资料邮递或当面递交到国家药监局的行政受理中心；提倡当面递交，一是避免丢失，二是避免受理跟进的速度慢。 6、审批时限筛选出拟定的参比制剂后，向国家局仿制药办公室进行参比制剂备案，约60个工作日。递交后，国家药监局将进行审核，审核通过后一个星期左右会发出受理通知书和缴费通知书给贵司，拿到受理号后一个月左右获得一次性批件。 7、审批费用：大概2000元/个。

普通口服固体制剂参比制剂选择和确定的指导原则

附件1 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则一、概述为推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。原研药品是指在全球市场率先上市的，拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权的原创性药品。国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据。本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量一致性评价研究用参比制剂的选择与备案。

二、选择原则参比制剂首选原研药品，若确实无法获得原研药品或有证据证明原研药品不适合评价方法要求时，也可以选用国际公认的同种药物作为参比制剂。（一）首选国内上市的原研药品作为参比制剂。如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品作为参比制剂。若原研药品未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品。优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品。（二）国际公认的同种药物首选国内上市药品。如企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口药品作为参比制剂。若国际公认的同种药物未在国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的同种药物。（三）参比制剂的质量及均一性应满足药品评价要求。三、产生方式（一）药品生产企业应按照上述要求，明确所产仿制药的参比制剂，报食品药品监管总局备案。（二）行业协会可以组织同品种企业提出参比制剂的意见，报食品药品监管总局审核确定。（三）食品药品监管总局可以推荐参比制剂，供药品生产企业参考。

普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则

附件1 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量和疗效一致性评价用参比制剂的选择和确定。一、术语仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品。原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。国际公认的同种药物是指在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。二、选择原则（一）参比制剂首选国内上市的原研药品。作为参比制剂的进口原研药品应与其原产国上市药品一致。若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使

用。（二）若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致。（三）若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。三、提出和推荐（一）药品生产企业应按照上述原则，自行选择参比制剂，报食品药品监管总局仿制药质量一致性评价办公室（以下简称一致性评价办公室）备案。参比制剂备案表见附1。（二）行业协会可按照上述原则，组织同品种药品生产企业提出参比制剂的选择意见，向一致性评价办公室推荐。参比制剂推荐表见附2。（三）原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业其产品如可满足参比制剂的条件，可主动向一致性评价办公室申报作为参比制剂。参比制剂申报表见附3。四、备案和审核（一）药品生产企业应根据国家仿制药质量和疗效一致性评价的任务要求和拟评价品种的情况，开展先期研究，拟定参比制剂，报一致性评价办公室备案。一致性评价办公室在60个工作

参比制剂进口操作流程

参比制剂进口操作流程 Document number：NOCG-YUNOO-BUYTT-UU986-1986UT

一、参比制剂进口申请要求 1、许可条件：药品研发机构或药品生产企业在研究过程中，对已在中国境外上市但境内未上市的药品，拟用于下列用途的，可申请一次性进口：（一）以中国境内药品注册为目的的研究中用于对照药品的制剂或原料药; （二）以仿制药质量和疗效一致性评价为目的的研究中用于对照药品的化学药品制剂或原料药。 2、申请人限制：药品研发机构或药品生产企业。 3、申请用途：作为报批时证明原料药或者制剂是合法来源的资料。 4、申请资料：（一式两份）（一）申请人机构合法登记证明文件复印件（如营业执照、组织机构代码证等）。属于委托申请的，另须提供委托人的合法登记证明文件复印件及委托证明文件。（二）申请报告。内容应包括：拟申请进口对照药品的境内外上市情况、拟申请进口对照药品的来源、具体用途、数量、使用计划及拟进口药品的口岸。申请人书面承诺所进口药品不得用于上市销售及申请用途以外的其他用途。上述申请报告及承诺须加盖申请人公章，申请人属于委托代理的，由委托方提供上述材料。（三）拟进口对照药品的国外获准上市证明材料（可提供上市国家药品监管部门核发的批准证明文件复印件、境外上市的药品说明书或上市国家药品监管部门网站公开信息等）。（四）申请人属于委托代理的，提供委托方研发机构或生产企业所在地省级食品药品监管部门出具的审查意见表（附件3）。免检申请报告：根据公司实际情况，写明申请免检的原因，越详细越好，理由越充分越好。盖上公司公章。同时，需带上申请表的电子版（word文档） 5、申请递交由申请企业将申请资料提交到该企业所属省级食品药品监督管理局注册处审核，获得省局（一般是注册司）同意上报国家局的批复意见函后，申请企业才能将批复函和申请资料邮递或当面递交到国家药监局的行政受理中心；提倡当面递交，一是避免丢失，二是避免受理跟进的速度慢。 6、审批时限筛选出拟定的参比制剂后，向国家局仿制药办公室进行参比制剂备案，约60个工作日。递交后，国家药监局将进行审核，审核通过后一个星期左右会发出受理通知书和缴费通知书给贵司，拿到受理号后一个月左右获得一次性批件。 7、审批费用：大概2000元/个。参比制剂进口操作流程： 1、参比制剂的选择、备案协助企业查找项目的参比制剂，并进行参比制剂的备案工作。。 2、一次性进口批件申请协助企业填写一次性进口批件，。 3、参比制剂采购通过境内、境外的合作伙伴以合法、合规的专业渠道获得不同批号的一到三批参比制剂（批次不同，价格不同，个别品种难以短时间内获得三批），并采用与样品保存条件相适应的运输途径转交给企业，保证运输途径不影响制剂的稳定性。

生物仿制药开发面临参比制剂选择困境

中国医药报/2012年/4月/5日/第007版研发平台生物仿制药开发面临参比制剂选择困境编译伊遥目前，多个国家已经建立了法律和监管的途径，为专利到期生物治疗产品的仿制品上市奠定政策基础。然而，与小分子仿制药不同，那些大分子、复杂的蛋白质仿制药与原研产品不可能完全相同，因此大分子仿制药物必须通过与原研产品的比较研究，来证明其与参比制剂类似；制造商必须克服多种挑战（包括当地法律、监管、非临床和临床研究）才能够开发出生物仿制药进入市场。而其中需要跨过的第一道障碍也许就是参比制剂的选择。 2010年3月23日，美国总统奥巴马签署了美国《保护患者与廉价医疗服务法案》，此外，美国还通过了《生物制剂的价格竞争和创新法案》（BPCIA）为生物仿制药提供监管途径。而欧盟早在2005年便发布了“类似的生物医药产品”（即生物仿制药）指导原则，实际上是为生物仿制药的试验提供支持。随后，日本于2009年发布了“后续生物制剂”的指导方针。而巴西、澳大利亚、土耳其、马来西亚、阿根廷、墨西哥、加拿大、南非等目前也都建立了以欧盟模式为基础的生物仿制药监管途径。这些国家和地区制定的相关指导原则都有一个共同的主题：分阶段实施。生物仿制药与原研产品直接进行广泛比较（包括物理、化学和生物学特性，以及非临床和临床研究），以证明其与参比制剂具有相同的安全性和有效性。所有指导原则都提到“在整个分析表征、非临床和临床研究阶段使用相同的参比制剂”，而在各个国家发布的指导原则中，关于参比制剂的选择却具有不同的特异性。例如，包括国际协调会议（ICH）的三个主要成员（即欧盟、日本、美国），要求选择的参比制剂应是已在有关的国家或地区批准应用的。欧洲药品管理局（EMA）指导原则要求参比制剂必须是在欧盟授权使用的，并且提交了完整档案；来自欧盟以外的可比性研究数据也可以接受，但只用于支持的目的。在美国，BPCIA对《公共健康安全法》第351（K）节补充，要求通常批准的参比制剂需要参考之前的安全、纯度和疗效进行比较。美国食品药品管理局（FDA）于2012年2月颁布的生物仿制药批准指导意见草案，在开展生物仿制药与参比蛋白产品比较时需进行的科学和质量考虑方面展现出了一定程度的灵活性。该草案声称，在某些情况下，通过事先协商，申请者可能会利用非美国许可参比制剂的动物或临床研究数据。然而，在这种情况下，必须提供足够的“桥接数据”。然而，世界卫生组织制定的《类似生物治疗产品的评价指导原则》认为，只要是国家监管当局授权，无需在特别批准产品时接受另一个司法管辖区建立的监管框架内提供的参比生物制剂。加拿大卫生署的指导原则更具有一定的灵活性，比如参比制剂是来自人用药品注册技术规范国际协调会(ICH)成员国的产品。实际上，任何欲在全球范围内销售其产品的生物仿制药生产商都面临着多个难题，如如何开展生物仿制药和目标市场的不同来源的参比制剂的对比研究等。从一个市场采购适当的参比制剂是一项艰巨而昂贵的行动，因为这需要建立在对很长一段时间内生产的多个批次产品的质量属性变化进行研究的基础之上。这个问题比较复杂，因为原研产品或是在全球各地生产并向多个市场供应的。现有的可比性指导原则（例如，ICH Q5E生物技术/生物产品的可比性）已经授权使用的参比制剂，虽然由不同的主管部门许可，实际上可能在不同国家高度相似，然而，生物仿制药生产厂家不一定了解这些

参比制剂进口操作流程

一、参比制剂进口申请要求 1、许可条件：药品研发机构或药品生产企业在研究过程中，对已在中国境外上市但境内未上市的药品，拟用于下列用途的，可申请一次性进口：（一）以中国境内药品注册为目的的研究中用于对照药品的制剂或原料药; （二）以仿制药质量和疗效一致性评价为目的的研究中用于对照药品的化学药品制剂或原料药。 2、申请人限制：药品研发机构或药品生产企业。 3、申请用途：作为报批时证明原料药或者制剂是合法来源的资料。 4、申请资料：（一式两份）（一）申请人机构合法登记证明文件复印件（如营业执照、组织机构代码证等）。属于委托申请的，另须提供委托人的合法登记证明文件复印件及委托证明文件。（二）申请报告。内容应包括：拟申请进口对照药品的境内外上市情况、拟申请进口对照药品的来源、具体用途、数量、使用计划及拟进口药品的口岸。申请人书面承诺所进口药品不得用于上市销售及申请用途以外的其他用途。上述申请报告及承诺须加盖申请人公章，申请人属于委托代理的，由委托方提供上述材料。（三）拟进口对照药品的国外获准上市证明材料（可提供上市国家药品监管部门核发的批准证明文件复印件、境外上市的药品说明书或上市国家药品监管部门网站公开信息等）。（四）申请人属于委托代理的，提供委托方研发机构或生产企业所在地省级食品药品监管部门出具的审查意见表（附件3）。免检申请报告：根据公司实际情况，写明申请免检的原因，越详细越好，理由越充分越好。盖上公司公章。同时，需带上申请表的电子版（word 文档） 5、申请递交由申请企业将申请资料提交到该企业所属省级食品药品监督管理局注册处审核，获得省局（一般是注册司）同意上报国家局的批复意见函后，申请企业才能将批复函和申请资料邮递或当面递交到国家药监局的行政受理中心；提倡当面递交，一是避免丢失，二是避免受理跟进的速度慢。 6、审批时限筛选出拟定的参比制剂后，向国家局仿制药办公室进行参比制剂备案，约60个工作日。递交后，国家药监局将进行审核，审核通过后一个星期左右会发出受理通知书和缴费通知书给贵司，拿到受理号后一个月左右获得一次性批件。 7、审批费用：大概2000元/个。参比制剂进口操作流程： 1、参比制剂的选择、备案协助企业查找项目的参比制剂，并进行参比制剂的备案工作。。 2、一次性进口批件申请协助企业填写一次性进口批件，。 3、参比制剂采购通过境内、境外的合作伙伴以合法、合规的专业渠道获得不同批号的一到三批参比制剂（批次不同，价格不同，个别品种难以短时间内获得三批），并采用与样品保存条件相适应的运输途径转交给企业，保证运输途径不影响制剂的稳定性。 4、一次性进口入关通过专业、合规的进出口药品批发企业协助入关，补交关税、增值税，获取相关证明性文件，申请直接免检通过。

橙皮书及参比制剂选择

橙皮书及参比制剂选择橙皮书及参比制剂选择 2016-02-29原创亦度正康亦度正康橙皮书简介美国橙皮书《Hatch-Waxman 法案》规定专利药企业必须将其专利药物的专利信息提交FDA，FDA橙皮书办公室对其汇总编辑，每月增订，年终出版成册，即称之为橙皮书。收录范围包括根据《食品、药品、化妆品法案》第505 条批准的药品。橙皮书中记录了药物的活性成分、剂型和规格，在每类药物中指定一个参比药物，并规定通用名药只能将其作为进行评价体内或体外治疗等效性的标准。某些情况下，如果一个通用名药希望申请一个上市的仿制药作为为参比药物，就要递交公民请愿书。申请通过后此仿制药就可以作为相应种类药物下的第二个参比药物。此外，橙皮书中还明确列出了新药所涉及的所有专利以及市场专营保护信息。日本橙皮书日本曾前后进行过3次再评价，于1998 年起，厚生劳动省医药局审查管理科开始编著出版《日本医疗用医药品品质情报集》（即日本参比制剂目录、橙皮书、Orange Book）。收录范围包括1995年以前批准并进行品质再评价的药品。橙皮书中记录了药物的活性成分、剂型、规格、药效分类、参比制剂及其生产厂家、4条溶出曲线、溶出条件等，供全国药品生产企业参照。面向不同的使用者，日本橙皮书分为面向医疗领域的综合版和面向保险领域的保险版两个版本。中国目前尚无《橙皮书》，此次仿制药质量一致性评价为建立我国药品参比制剂目录（橙皮书）提供了契机。参比制剂参比制剂是指已经上市的用于评价仿制药品或同类药品临床疗效或等效性的对照药物制剂。美国和日本对参比制剂都有明确的规定，并收录在各自颁布的橙皮书中，而我国尚未建立参比制剂目录。原研企业对原研制剂的安全性、有效性和质量控制方面进行过细致的、系统的研究，故理论上讲，原研制剂是较为理想的参比制剂。但仿制药若能证明其内在质量与原研制剂一致，也同样应该具有作为参比制剂的资格。参比制剂选择参比制剂的选择是一致性评价中的重要工作，唯有确定了参比制剂才能评价该药品与谁相一致。若橙皮书中有相同剂型相同规格的RLD（Reference Listed Drug），则优选原研或进口原研RLD，次选本地生产的原研品。若原研已撤市或不再生产，也可考虑可选择在ICH成员国上市的仿制药作为参比制剂。最终标准还需等待CFDA对于仿制药一致性评价技术指导原则或《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（修订稿）》的出台。橙皮书的检索

注射剂原研参比制剂使用规范

注射剂参比制剂使用标准操作规程目的：建立注射剂参比制剂使用的标准操作规程，为质量研究人员进行参比制剂的质量研究工作提供参考。范围：质量研究人员。规程：一、参比制剂的选择首选原研厂家，或美国橙皮书、日本橙皮书公布的厂家，同剂型同规格不同时间段生产的（效期内前中后）三批样品。二、参比制剂的购买与存储购买的参比制剂在核对无误后应建立台帐，置冷库（或按制剂标注的存储条件）保存，保管好说明书、外包装、标签和发票。三、参比制剂的使用 1、参比制剂的使用应填写领用记录。 2、参比制剂对比前检验（即0天检验）：取三批参比样品各1瓶，按以下项目顺序进行检验，直到1瓶参比制剂的内容物用完为止，每个项目在保证检验准确的条件下尽可能减少供试品用量：性状、有关物质、异构体（或光学异构体）、pH值、水分、溶液澄清度与颜色、含量、可见异物。 3、专属性研究（破坏试验）：取一批参比制剂2瓶，分别进行高温、光照、酸、碱、氧化破坏试验，与一批自研产品同步进行，对比参比制剂和自研产品各强制降解条件下产生的杂质数量、种类和含量是否一致。 4、影响因素试验：取一批参比制剂6瓶，分别于高温、高湿、光照条件下各放2瓶，于试验5天和10天每个分别取1瓶进行检测（按以下项目顺序进行检验，直到1瓶参比制剂的内容物用完为止，每个项目在保证检验准确的条件下尽可能减少供试品用量：性状、有关物质、异构体、pH值、水分、溶液澄清度与颜色、含量、可见异物），与一批自研产品同步进行，对比参比制剂和自研产品在影响因素条件下各项检测结果和变化趋势的异同，产生的杂质数量、种类和含量是否一致。如果参比制剂比较昂贵，试验5天的点可以不做。 5、加速试验：取三批参比制剂各4瓶，分别置于加速试验条件下的稳定性

对参比制剂确立和品质的客观解读

对参比制剂确立和品质的客观解读（The establishment and quality cognize on Reference products）谢沐风上海市食品药品检验所上海市浦东新区张衡路1500号邮编：201203 邮箱：xiemufeng@https://www.360docs.net/doc/bd13696240.html, 概要：在现今的仿制药研发与品质评价中都将涉及到对参比制剂的测定。由此引申出应如何科学看待参比制剂质量，如何正确评估参比制剂品质从而为仿制制剂指明方向等一系列事宜。本文就此进行了阐述与讨论。关键词参比制剂确立品质原研制剂仿制制剂客观解读原研发企业产品，简称原研制剂，系指该药物为全球首家研制，经国际多中心临床验证后上市，且在十多年专利期内经多国家/多人种的临床验证，证明了其有效性和安全性的药物制剂。由于此类药物基本皆为国际知名公司/大企业所研制，且经ICH组织国家（即美国、欧盟或日本）政府审评通过上市，故其信誉度与品牌度毋庸置疑。药物的核心是生物利用度，即药物在各种人群体内吸收的速度与程度。原研制剂已找到这种科学客观模式，被认为是“标杆与榜样”，故其后的仿制制剂研发与其比较体内生物利用度即可，由此引申出研发时必须对原研制剂品质进行“深度剖析”。由于我国为仿制药大国，故“如何确立参比制剂”和“如何客观认知参比制剂品质”成为现今热门话题，本文就此做出论述。一、原研制剂与参比制剂的关系基于人们对生物利用度的认知，故开发仿制制剂时必须以原研制剂为“参比”，即以参比制剂为“圆心”，仿制制剂以约±20~25%生物利用度差异位于其周围，即便是进行了处方调整等变更，亦应遵循此原则。为规范仿制药研发，各国相继推出了《橙皮书（Orange book）》，即参比制剂目录。其中绝大部分品种的参比制剂皆为原研制剂，除非以下几种情形： 1. 原研制剂由于某种原因已停产，官方只好从数家仿制药企中遴选出某企业产品。此时，通常以原研企业授权某家仿制药企为依据，即通常所说的“授权仿制药”。 2. 仿制药企开发出与原研制剂不同的规格或剂型。此时政府审评部们一般会根据申报时间和质量酌情确定某家产品为参比制剂。 3. 某家仿制药企开发出殊途同归的产品：剂型相同，体外溶出行为迥异，但体内生物利用度和临床疗效仍与原研制剂一致，该情形在缓控释制剂中较为常见（这就是美国药典中此类制剂往往收载多个释放度试验条件的原因）。此时，通常将该仿制药企产品也并列为参比

普通口服固体制剂参比制剂选择和确定的指导原则

. 附件1 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则一、概述为推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。原研药品是指在全球市场率先上市的，拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权的原创性药品。国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据。本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量一致性评价研究用参比制剂的选择与备案。

参比制剂进口操作流程

参比制剂进口操作流程 This manuscript was revised on November 28, 2020

7.参比制剂遴选中存在的问题和案例分析

参比制剂遴选中存在的问题和案例分析国家药品监督管理局药品审评中心 2019年11月

目录背景 1 工作进展 2 3存在的问题及案例分析4解决问题措施

背景 ?美国FDA参比制剂（RLD、RS） ?日本橙皮书针对口服固体制剂明确了参比制剂，其他剂型不设参比制剂，但在PMDA官网可查到上市品是原研药品（先发品）还是仿制药（后发品）。 ?欧盟EMA、HMA及欧洲各国未建立统一的参比制剂制度，但是在仿制药审评报告中能查询到采用的参比制剂（reference drug），欧洲个别根据有标注参比制剂的制度，如法国在已批准药品中会标注作为参比制剂的品种。 ?WHO在药品预认证中也建立了较系统的参比制剂管理体系。

背景 ? 《国家药品安全“十二五”规划》提出参比制剂的雏形--与被仿制药进行质量一致性评价 2012务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）正式提出一致性评价需设参比制剂 2015 《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（2016年第61 号）99号文-- 第一次明确参比制剂遴选原则及程序 2016 《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号） --对口服固体制剂参比制剂工作进一步完善 . 2018 国家局《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》（2019年第25号）--明确所有剂型仿制药及一致性评价工作参比制剂遴选工作程序 2019

新仿制药审评过程中确定 2019年3月28日前参比制剂遴选确定方式根据《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告》（2016年第99号）遴选根据《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》（2019年第25号）遴选 2019年3月28后

普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则

普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则一、概述为推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。原研药品是指在全球市场率先上市的，拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权的原创性药品。国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据。本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量一致性评价研究用参比制剂的选择与备案。二、选择原则参比制剂首选原研药品，若确实无法获得原研药品或有证据证明原研药品不适合评价方法要求时，也可以选用国际公认的同种药物作为参比制剂。（一）首选国内上市的原研药品作为参比制剂。如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品作为参比制剂。若原研药品未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品。优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品。（二）国际公认的同种药物首选国内上市药品。如企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口药品作为参比制剂。若国际公认的同种药物未在国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的同种药物。（三）参比制剂的质量及均一性应满足药品评价要求。三、产生方式

（一）药品生产企业应按照上述要求，明确所产仿制药的参比制剂，报食品药品监管总局备案。（二）行业协会可以组织同品种企业提出参比制剂的意见，报食品药品监管总局审核确定。（三）食品药品监管总局可以推荐参比制剂，供药品生产企业参考。四、备案和审核（一）药品生产企业应根据国家仿制药质量一致性评价的任务要求和拟评价品种的情况，开展先期研究，拟定参比制剂，填写参比制剂备案申请表，报食品药品监督管理总局备案。食品药品监督管理总局如有异议，应当在接到备案文件20个工作日内作出。（二）当参比制剂难以确定时，企业应将相关情况和建议报食品药品监督管理总局，经征询专家意见后审核确定。（三）由行业协会提出和总局推荐的参比制剂，经征询专家意见后审核确定。五、参比制剂的研究（一）通过备案或审核确定的参比制剂，由企业自行购买，并对参比制剂开展研究。（二）参比制剂应有合法或明确来源，其批次和数量应满足企业仿制药质量一致性评价研究及药品检验机构检验复核的需求。（三）企业应对参比制剂和仿制药开展全面对比研究。附：仿制药质量一致性评价参比制剂备案表

仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序

仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的有关要求，国家食品药品监督管理总局组织制定了《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》，现予发布。仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步明确参比制剂的选择流程，制定本备案与推荐程序。一、本程序所述参比制剂备案与推荐工作，是指药品生产企业、行业协会、原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业等作为申请人或推荐人，参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（食品药品监管总局公告2016年第61号），通过备案、推荐、申报等方式，选择参比制剂的过程。二、药品生产企业可通过备案的方式选择参比制剂。生产企业填写《参比制剂备案表》；撰写《综述资料》（附1），详述参比制剂选择理由；提交所生产品种现行有效的批准证明文件，生产产品首次批准和上市后变更等历史沿革情况的说明。三、行业协会可组织同品种生产企业提出参比制剂的推荐意见。行业协会填写《参比制剂推荐表》；撰写《综述资料》（附1），详述参比制剂选择理由；提交行业协会资质证明复印件、推荐过程记录与说明、相关同品种生产企业同意推荐的证明性文件。四、原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业其产品如满足参比制剂的条件，可主动申报作为参比制剂。生产企业填写《参比制剂申报表》；撰写《综述资料》（附1），详述参比制剂选择理由；提供申报参比制剂品种近三年生产、销售情况说明。进口原研药品申报参比制剂，申报者需同时提交生产证明、销售证明、出口证明等证明文件，及进口原研药品与其原产国上市药品一致的承诺书。原研地产化药品申报参比制剂，申报者需同时提交原研地产化药品与原研药品一致的相关证明材料，具体要求见《原研地产化产品申报口服固体制剂参比制剂资料要求》（附2）。

参比制剂选择

关于生物等效性试验参比制剂的选择

发布日期20120114 栏目化药药物评价>>综合评价标题关于生物等效性试验参比制剂的选择作者化药药学二部部门化药药学二部正文内容生物等效性(BE)试验是药品研发及评价中非常重要的试验研究工作，尤其对于仿制的口服固体制剂，在完成药学研究工作获得临床批件后，BE试验的结果就直接决定了是否能够获准上市，也直接决定了上市后药品的质量是否与原研发企业产品一致。 BE试验是评价试验制剂的吸收程度及吸收速度与参比制剂的差异是否在可接受范围的试验。如果试验制剂与参比制剂生物等效，则可以认为二者具有一致的安全性和有效性。参比制剂是BE试验的标杆，参比制剂的选择是否恰当，是BE试验技术评价的重要指标之一。一、参比制剂选择的基本要求为了保证基于BE试验获准上市的药品质量与原研发企

业产品一致，BE试验的参比制剂原则上应选择原研发企业产品。SFDA在2005年3月颁布的《生物利用度及生物等效性研究的技术指导原则》中，已对仿制药BE试验的参比制剂选择提出明确要求，即应选择原研发企业产品。2008年SFDA注册司发布的《化学药品技术标准》（国食药监注[2008]271号文）中也强调了这一原则。对于按改剂型申报注册的药品，BE试验对参比制剂的要求与仿制药一致，即应当选择原研发企业上市的原剂型产品。强调参比制剂应选择原研发企业产品，而不是一般性的上市同品种，主要是为了避免误差传递及递加因素对试验结果的影响。例如，某药品A 企业产品为原研产品，在上市前进行了规范的临床试验，证实对目标适应症安全有效；B企业产品为仿制药，上市前进行了与A企业产品的人体生物等效性试验；后续申报仿制的C企业产品，若仅与B企业产品进行人体生物等效性试验，并不能直接得出与A企业产品生物等效的结论。原因是生物等效性判定标准是统计学意义上的一个可接受范围，并不是严格意义上的完全一致。如反映吸收程度的指标AUC的等效判定范围为80~125%，假设B 企业产品的吸收量与A企业产品相比较为85%，这种情况下可得到二者生物等效的结果；若C企业产品与B企业产品比较吸收量为85%，也可得到二者生物等效的结果，但显然相

参比制剂进口操作流程

参比制剂进口操作流程标准化管理部编码-[99968T-6889628-J68568-1689N]

关于生物等效性试验参比制剂的选择

化药药物评价>>综合评价标题关于生物等效性试验参比制剂的选择作者化药药学二部部门化药药学二部正文内容生物等效性(BE)试验是药品研发及评价中非常重要的试验研究工作，尤其对于仿制的口服固体制剂，在完成药学研究工作获得临床批件后，BE试验的结果就直接决定了是否能够获准上市，也直接决定了上市后药品的质量是否与原研发企业产品一致。 BE试验是评价试验制剂的吸收程度及吸收速度与参比制剂的差异是否在可接受范围的试验。如果试验制剂与参比制剂生物等效，则可以认为二者具有一致的安全性和有效性。参比制剂是BE试验的标杆，参比制剂的选择是否恰当，是BE试验技术评价的重要指标之一。一、参比制剂选择的基本要求为了保证基于BE试验获准上市的药品质量与原研发企业产品一致，BE试验的参比制剂原则上应选择原研发企业产品。SFDA在2005年3月颁布的《生物利用度及生物等效性研究的技术指导原则》中，已对仿制药BE试验的参比制剂选择提出明确要求，即应选择原研发企业产品。2008年SFDA注册司发布的《化学药品技术标准》（国食药监注[2008]271号文）中也强调了这一原则。对于按改剂型申报注册的药品，BE试验对参比制剂的要求与仿制药一致，即应当选择原研发企业上市的原剂型产品。强调参比制剂应选择原研发企业产品，而不是一般性的上市同品种，主要是为了避免误差传递及递加因素对试验结果的影响。例如，某药品A 企业产品为原研产品，在上市前进行了规范的临床试验，证实对目标适应症安全有效；B企业产品为仿制药，上市前进行了与A企业产品的人体生物等效性试验；后续申报仿制的C企业产品，若仅与B企业产品进行人体生物等效性试验，并不能直接得出与A企业产品生物等效的结论。原因是生物等效性判定标准是统计学意义上的一个可接受范围，并不是严格意义上的完全一致。如反映吸收程度的指标AUC的等效判定范围为80~125%，假设B企业产品的吸收量与A企业产品相比较为85%，这种情况下可得到二者生物等效的结果；若C企业产品与B企业产品比较吸收量为85%，也可得到二者生物等效的结果，但显然相对于原研发的A企业产品来说，C企业产品的吸收量仅为72%，不能认为二者生物等效。二、参比制剂选择时须特别关注的两类申请类型 BE试验参比制剂选择方面，有以下两类特殊情况需要引起注册申请人及试验研究机构注意。 1、简单改剂型产品的仿制药申请：这种情况虽然属仿制药申请，仿制的目标是改剂型后的产品，但为了避免误差传递和叠加因素对结果的影响，BE试验的参比制剂应选择原研发企业的原剂型产品，而不是被仿的已上市改剂型产品。例如某药物原研发企业产品为片剂，国内已有作为改剂型产品的胶囊剂上市，后续申报仿制胶囊剂时，BE试验的参比制剂仍应选择原研发企业的片剂，而不是已上市的胶囊剂。仿制上市改盐品种时参比制剂的选择亦可参考此原则处理。 2、补充申请需要进行BE试验的情况：对于原研发企业，若产品处方工艺等的改变需要进行BE试验时，参比制剂应选择变更前的产品。但对于获准上市的仿制药以及简单改剂型产品，若发生处方工艺变更，需要进行BE试验时，参比制剂仍应选择原研发企业产品，而不是处方工艺变更前的产品。原因也是为了避免误差传递和叠加因素对结果的影响。三、目前BE试验参比制剂选择方面存在的问题对于仿制药进行BE试验应采用原研发企业产品作为参比制剂，经过近年来相关指导原则、技术要求的宣讲和实施，多数注册申请人及BE试验机构已有较清楚的认识，目前申报的大