国内β-环糊精包合工艺的研究

国内β－环糊精包合工艺的研究

环糊精包含工艺是利用淀粉在环状糊精糖基转移酶作用下水解出的，以α-1，4糖甙键连接而成的环状低聚糖化合物即β环糊精(β-CD)将药物分子全部或部分包裹于其中而形成的一类非键化合物的制备技术。药物经β一环糊精包合后，能增加药物的溶解度和溶出速率，提高药物的稳定性，减少药物的刺激性，改善不良气味及拓宽药物剂型等，是近年来药剂工作者关注的研究课题。国内有关研究也取得了较大进展，现概述如下：化学合成药物包合研究根据化学药物的理化性质和药理作用，其作为客体化合物被制备成包含物多是为了改良本身的不利因素，以便良好地被利用。如有人为了改善萘普生(Nap)的溶解度、溶出速率，促进吸收，降低口服后对胃粘膜的刺激等，研究了Nap在不同温度、不同浓度β-CD溶液中的溶解度及其热力学参数，测定紫外吸收光谱变化值，用连续递变法测定包含物组成的摩尔比。实验证明，包合物组成的摩尔比为1：1，温度升高，Nap•β-CD包含物的结合常数减少，包合物生成能增大，反应热为-2.92千焦/摩尔，包合过程为放热过程。第三代非甾体抗炎药双氯芬酸钠(DFS)，由于其水溶性差，对胃肠道有刺激性而影响广泛使用。北京医科大学谷福根等采用共沉淀法制备DFS•β-CD包合物，即用DFS5.13克，加适量乙醇微温使其溶解，另称取β- CD18.30克，加水在80℃恒温水浴中制成饱和溶液。在电动搅拌下，将DFS乙醇液缓缓加入β-CD液中，恒温搅拌1小时，停止加热，继续搅拌至室温，得白色混悬液，置冰箱中冷藏12小时，抽滤，沉淀物60℃干燥，过80目筛，干燥后备用。经红外光谱和差示扫描量热法测定表明，DFS与β-CD在水溶液中可形成1：1摩尔比的包合物，且包合物可明显提高DFS的溶解度(比原药增大1.77倍)，完全溶出仅需10分钟(原药需近30分钟)。他们用正交实验法筛选出包合物制备的最佳包合条件，包合温度为80℃，包含时间为5小时，搅拌强度为中等。维甲酸(RA)是维生素A在体内的代谢中间产物，主要影响骨生长和上皮代谢，也是人类癌肿的天然抑制剂，但有水溶性差，对光、热不稳定，易氧化等缺点。

第三军医大学张恩娟等采用自拟逆向混合搅拌法制备RA?β- CD包合物。称取RA300.44毫克和β-CD135.00毫克，RA溶于100毫升无水乙醇中，于60℃恒温磁力搅拌器上搅拌在60℃左右，在搅拌下分两次缓慢滴入RA 醇液中，中间间隔15～20分钟，加盖搅拌2小时，得微黄色混悬液，揭盖敞口继续搅拌3小时左右，温悬液浓缩至30毫升后，置冰箱过夜，过滤，沉淀物低温避光干燥即得。最佳制备条件的主客分子摩尔比为1：1，最佳搅拌时间为5小时，6批包含物包合率在3.28%～3.67%之间。盐酸氯胺酮(Ket)曾是静脉..药，若改成舌下含服用于术后镇痛，具有作用强、起效快、无成瘾性、毒副作用低等优点，但存在肝首过作用，且味术苦。空军医学高等专科学校颜耀东等用水溶液去制备Ket•β-CD包合物，改善了以上弱点。即称取Ket0.5克，β-CD4.4克，置于三角瓶中，加入蒸馏水100 毫升，水溶液加热至60℃，搅拌使β-CD溶解后，放冷至25℃，电动搅拌2.5小时，边搅拌使β-CD溶解后，放冷至25℃，电动搅拌2.5小时，边搅边加入氯仿15毫升，继续搅拌0.5小时，得混悬液，置冰箱冷藏24小时，过滤，沉淀物用无水乙醇洗涤两次，干燥后粉碎，过60目筛，保存备用。采用正交实验法对温度、时间及投料进行优选，结果表明，按1：2主客摩尔比，于25℃电动搅拌3小时，制得的包合物包合率和收率较高，且稳定性高，无苦味并具有缓释性能。

天然药物包合研究天然药物作为客体往往是多组混合物，而且混合客体的每组分间存在着理化性质、分子结构的较大差异，些是影响包合效果的直接因素。只有当客体的理化性质、分子大小和形状适合于主体所提供的空间要求时，包合效果才较好。在这方面国内有关研究人员也进行了积极的探索。如安徽省立医院胡世莲等采用正交实验法研究β-CD包合青皮、木香混合挥发油的工艺，通过对挥发油的利用率、包合物收得率及含油率的考察，优选出了主客比为6：1、包合温度为55℃、时间为3小时的最佳包含条件。北京海军总医院史成和选择水包合法、研磨法制备引流熊胆•β-CD包合物，有效地降低了熊胆的苦腥味。优选出的工艺条件为，主客比5：1，研磨时间为20分钟。5批包合物平均收率为97.6%，平均熊去氧胆酸含量为2.42%(RSD=0.83%)。鱼腥草素在水中溶解性差且不稳定，并有强烈的鱼腥气味。为改善此不良性质，武汉同济医科大学魏世超等，用研磨法按摩尔比1：1(质量比约1：4)分别称取鱼腥草素和β-CD，将β-CD置研钵中，加适量水研磨成均匀糊状，加入鱼腥草素，充分研磨均匀，抽滤，将所得物低温干燥，过60目筛备用。经测定证明，鱼腥草素的溶解度增大了11.4倍，且溶出速率及稳定性增强，掩盖了不良气味。

环糊精包合技术-概述

包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成，又称分子胶囊。环糊精由于其结构具有“外

亲水，内疏水”的特殊性及无毒的优良性能，可与多种客体包

结，采用适当方法制备的包合物能使客体的某些性质得到改

善。近年来，对环糊精的研究已在各个领域取得许多成就。本

文在阅读大量文献基础上，总结出环糊精包合技术研究进展状

况，以便为充分开发新疆地方植物、药物资源起到重要的参考

作用。

环糊精包合技术-环糊精的结构与性质

环糊精分子结构由6个以上葡萄糖通过α-1，4糖苷键连接而

成，呈桶状。桶内形成疏水性空腔，能吸收一定大小和形状的

疏水性小分子物质或基团，形成稳定的非共价复合物。分别由

六，七，八个葡萄糖单体通过α-1，4糖苷键连接而成的环糊

精为α-CD,β-CD,γ-CD。β-CD是已知效果最好的包合材料之一，在三种类型中应用最为广泛，而且已得到美国食品药物管理局的认可。

环糊精包合技术-包合物形成的条件

环糊精包合物形成的内在因素取决于环糊精和其客体的基本

性质，主要有以下三方面：

1 主客体之间有疏水亲脂相互作用

因环糊精空腔是疏水的，客体分子的非极性越高，越易被包合。

当疏水亲脂的客体分子进入环糊精空腔后，其疏水基团与环糊

精空腔有最大接触，而其亲水基团远离空腔。

2 主客体符合空间匹配效应

环糊精孔径大小不同，它们分别可选择容纳体积大小与其空腔

匹配的客体分子，这样形成的包合物比较稳定。

3 氢键与释出高能水

一些客体分子与环糊精的羟基可形成氢键，增加了包合物的稳

定性。即客体的疏水部分进入环糊精空腔取代环糊精高能水有

利于环糊精包合物的形成，因为极性的水分子在非极性空腔欠

稳定，易被极性较低的分子取代。

包合物的形成还受时间，反应温度，搅拌（或超声振荡）时间，反应物浓度等外在条件的影响。

环糊精包合技术-β-CD包合物常用制备方法

1 饱和水溶液法（重结晶或共沉淀法）

将客分子物质或其溶液加入饱和的β-CD水溶液中，在一定的温度下搅拌相当时间后冷却使结晶，过滤，干燥即可。这是目前研究中采用最多的方法，一般在磁力搅拌器或电动搅拌器中进行。〔5〕

2 超声法

将客分子物质加入β-CD的饱和水溶液中用超声波破碎仪或超声波清洗机选择合适的超声强度和时间，将析出的沉淀按上述方法处理即得。该法简便快捷。

3 研磨法

4 冷冻干燥法

5 喷雾干燥法

环糊精包合技术-影响包合工艺的因素

1 投料比的选择

以不同比例的主、客分子投料进行包合，再分析不同包合物的含量和产率，计算应选择投料比。

2 包合方法的选择

根据设备条件进行试验，饱和水溶液法较常用，研磨法应注意投料比，超声法省时收率较高。

3 包合温度，分散力大小，搅拌速率及时间，干燥方法均应选择合适条件。

包合条件各因素可用正交设计，以挥发油收得率，利用率，含油率为考察指标，对提取工艺进行综合评价，通过直观分析，方差分析优选最佳工艺。

龚慕辛等以包合物苍术挥发油利用率，收得率，含油率为指标，考察了苍术挥发油与β-CD的比例，搅拌时间，包合温度三个因素，结果最佳工艺条件是苍术挥发油：β-环糊精1：6，包合温度40℃，包合时间1h。挥发油利用率为86.5%。蔡溱等研究了β-环糊精对陈皮挥发油的包合作用，筛选出饱和水溶液法最佳包合条件：β-环糊精和油的比例为6：1，包合温度50℃，包合时间2h。胡世莲等研究了β-环糊精包合青皮，木香混合挥发油的工艺优选条件为：β-环糊精：挥发油为6：1，包合温度55℃，包合时间3h。

环糊精包合技术-β-CD包合物的应用

1 在食品工业上的应用

环糊精在食品工业作为食品添加剂发展很快，应用面广，如有效成分的包囊，异味或有害成分的脱除，提高食品与改善食品的组织结构，保持与改善风味等。番茄红素是一类非常重要的类胡萝卜素，具有优越的生理功能，其分子中含有11个共轭及两个非共轭碳—碳双键，导致了它极不稳定，在光、热和氧的作用下很容易被氧化降解。李伟等将其用环糊精包合后明显提高了它的水溶性，改善了它的稳定性。

2 在药剂学上的应用

2.1 增强药物稳定性易氧化，水解的药物由于环糊精的包合物免受光，氧，热以及某些因素的影响而得到保护，使药物效力和保存期延长。彭湘红等用β-环糊精在60%乙醇水溶液中与维生素D2形成包合物。在光照、高温、高湿度加速实验条件下测定包合物中VD2含量变化。3个月的加速实验表明两年后包合物中VD2保持85%-95%,而未包合的VD2仅剩17%-22%，解决了儿童佝偻病防治药物中VD2的稳定含量问题。

2.2 增加药物的溶解度和溶出速率环糊精包合物相当于分子胶囊，药物分子被分离而分散于低聚糖骨架中。由于药物分子与环糊精上的羟基相互作用以及药物在包合物中的结晶度减少，而使药物的溶解度和溶出速率增加。

2.3 掩盖药物的不良臭味和降低刺激性

2.4 提高生物利用度

2.5 剂型的改善，提高在制剂过程中或在投药部位的稳定性。

2.6 液体药物的粉末化或减少挥发性挥发性药物制成环糊精包合物，除了减少挥发，还有缓释作用。环丙沙星是氟喹诺酮类药物，是近年来在兽医临床上的常用药物。但由于半衰期短，刺激性强，需重复注射，影响了其广泛使用。鞠玉林等将环丙沙星与β-环糊精包合后发现其延缓释药达72h。

3 在香料中的应用

一些易于氧化分解、变质，对光、热不稳定的香料可制成β-环糊精的包合物来储存和使用，这样既可保持原有的香味又可防止其变质，并可延长存放时间。广泛用作巧克力、冰淇淋、酒类增香剂的香兰素以及柠檬醛、紫罗兰酮等β-环糊精的包合物都有见报导，这种稳定化的香料包合物在食品加香中具有重要意义。

4 在化妆品中的应用

环糊精包结香精用于化妆品的目的是为延长留香时间，减少香精对皮肤的刺激，或使其能用于以水为基质的产品中。如S-生育酚能中和自由基，避免造成皮肤永久性损伤，所以在化妆品中可用作皮肤抗皱剂。用环糊精包结后再加入到化妆品配方中，就可解决易氧化而失去活性等问题。环糊精还能包结皮肤中渗出的多不饱和脂肪酸，防止其氧化变质，抑制自由基形成，减少皮肤感染和炎症，是一种有效的抗粉刺剂。

5 在杀虫剂中的应用

拟除虫菊酯是一类非常重要的杀虫剂，占有约五分之一的杀虫剂市场份额它们不溶于水，多以乳油使用，其制剂的加工中需消耗大量的有机溶剂，以水为基质代替乳油，制成β-环糊精包合物，是解决拟除虫菊酯污染环境的有效途径。

环糊精包合技术-环糊精包合物的验证与含量测定技术研究

主要有以下方法：显微镜法和电镜扫描法、热分析法、红外光谱法、X-射线衍射法、相溶解度法、紫外可见

分光光度法、核磁共振法、薄层色谱法和荧光光谱法。

环糊精包合技术-应用前景

环糊精的发现迄今已有一百多年，但早期由于环糊精生成酶稳定性差，产量低，分离提纯时加入的有机沉淀剂产生毒性等原因，使环糊精的研究与应用受到限制。直到七十年代中期，在解决了产量和毒性两大问题以后，才实现了一定规模的工业生产。今后，环糊精的工业应用将更加集中于敏感性较强的芳香性物质的微包曩研究，主要应用于食品，药物，香料，化妆品，除革剂，杀虫剂等工业领域。随着环糊精价格的下降，环糊精化学的研究在新疆独特的资源优势中必将有更加广阔的应用前景。

地高辛环糊精包合物的制备与鉴定

1999年第8卷第12期中国新药杂志

唐跃年李方卜书红

摘要目的：研究地高辛环糊精包合物制备的方法。方法：用搅拌法制备地高辛环糊精包合物，UV，HPLC法测定其含量。结果：地高辛及其包合物的紫外吸收光谱完全一致。包合后地高辛的晶体衍射峰消失，差热分析检测同样说明包合后图谱的变化。结论：地高辛与环糊精包合成功。

关键词：地高辛环糊精包合物

地高辛酏剂适合于各种原因所致的急、慢性充血性心力衰竭和室上性心动过速的治疗［1］，同时也存在着稳定性差的情况，制剂室在生产和储备过程中常常遇到有沉淀析出的情况。为了改变地高辛酏剂不稳定的缺点，根据地高辛药物的性质与用药特点，采用环糊精包合物技术，研制地高辛环糊精包合物制剂用于临床。本文主要讨论地高辛环糊精包合物的制备与鉴定。

材料与方法

1仪器

美国HP公司1100型高效液相色谱仪；美国HP公司8453型紫外测定仪；上海医科大学仪器厂，XW-80型旋涡混合器；上海医用分析仪器厂，80-1型离心沉淀器；上海司乐仪器厂，85-2型恒温磁力搅拌器；日本Olympus 公司，CKS倒置显微镜。

2试药

地高辛(浙江民生药厂，批号：961016)；β-环糊精(CD，苏州味精厂)；自制去离子双蒸水；化学试剂均为市售。

3地高辛环糊精包合物的制备

取适量水加温到60℃，加入CD 4×10-4mol溶解后，搅拌下滴入1×10-4mol地高辛乙醇溶液，连续搅拌4 h，溶液出现大量白色沉淀物，放置4℃冰箱中过夜，过滤，滤去上清液，收集沉淀物，干燥。

4地高辛及其包合物中的药物浓度测定

紫外测定法：精称地高辛适量，用少量75%乙醇溶解后，加水稀释；配制10～50 μg/ml的系列浓度，得浓度C(μg/ml)与紫外吸收A值(λ221 nm)的回归方程式为A＝0.00512+0.0213C，r=0.9999。液相色谱测定法：色谱条件为不锈钢柱4.5 mm×100 mm，填料ODS-Hypersi t,5 μm；检测波长221 nm；流动相为MeOH∶H2O=55∶45，流速：0.8 ml/min，进样20 μl，外标法定量。地高辛的保留时间为7.2 min，取上述配制的地高辛溶液，配制成1～10 μg/ml浓度后测定。用峰面积与药物含量作标准曲线得S=-12.18+251.92C，r=0.99999。

地高辛环糊精包合物测定，取适量乙醇提取稀释后按上述方法测定。

5鉴定

5.1光学显微镜观察分别取地高辛、CD、地高辛环糊精包合物样品溶解后，置于40×3.3倍显微镜下，进行观察。

5.2色谱分析进行紫外、红外扫描。红外扫描采用KBr压片法，比较药物在包合前后在红外区的吸收特征。分别取地高辛、CD、地高辛与CD的1∶4物理混合物、地高辛环湖精包合物四样品，测定其在400～4?000 cm-1处各物质的红外吸收光谱。

5.3差示扫描量热法(DSC)DSC是鉴定药物和CD是否发生包合作用常用方法。简单混合物的热分析曲线图形与相应药物和CD原图形相同，而包合物则不同。DSC条件为升温速度10℃/min，测定气为空气。取上述四样品在DSC中扫描。

5.4X-射线衍射法X-射线衍射法是一种鉴定晶体化合物的常用技术，应用的基础是每种晶体物质的衍射图谱是独一无二的，一般来说，药物与CD混合物的衍射图的各峰是它们单独组成的叠加，而包合物则会失去药物和CD原有晶体的衍射峰，各晶体物质在相同的角度具有不同晶面间距，从而显示不同的衍射图峰。测试条件为Cu-Ka辐射，强度40 kV，100mA。

结果

1地高辛环糊精包合物的包合率取上述干燥物精确称量后，计算药物包合率为83.54%。

2鉴定

2.1光学显微镜观察各物质形态见图1。

图1 3.3×40倍显微镜下各物质形态

1 地高辛

2 β-CD

3 地高辛环糊精包合物

图1表明，在上述制备条件下，地高辛分子嵌入了CD结构中，破环了CD的原有空间结构，使晶格排列发生变化所致。

2.2紫外扫描CD在紫外区无吸收，地高辛及其环糊精包合物的紫外吸收峰无变化。

2.3红外扫描包合物的图谱与其他图谱有明显的不同，地高辛分子中1?710 cm-1处的羰基峰，在地高辛环糊精包合物中已消失，显示有新的物质生成。

2.4差示扫描量热法可见地高辛环糊精包合物与其他样品有明显的不同，显示包合成功。

2.5X-射线衍射法测定结果见图2。包合物的衍射图谱既不同于地高辛药物，也不同于CD及两者峰值的简单叠加，完全是新得图形，证明已形成一种新的物相。

图2不同物质的X-射线衍射图

1 β-CD；

2 地高辛；

3 1∶4(地高辛∶β-CD)物理混合物；

4 地高辛环糊精包合物

讨论

1地高辛环糊精包合物的制备由于在选择制备条件时，要考虑到日常工作中常用的设备、条件、工作时间等因素，也考虑了地高辛药物的量、CD投料、及搅拌时间、包合温度等因素，采用正交试验发现搅拌时间与温度是生成包合物的重要因素，而药物与CD的投料量以1∶4最为合适。根据药物包合率及收得率，发现搅拌时间大于4 h，其收率无显著性增加；所以选定搅拌时间为4 h。

2地高辛环糊精包合物的鉴定

2.1显微镜观察在上述制备过程中，可用本法观察药物的包合全过程，直观地反应了包合物的形成，观察表明包合物的形态发生了很大的变化(见图1)。

2.2仪器鉴定紫外光谱扫描说明包合物形成后，紫外吸收并无变化，表明包合物只是物理的包合，而对其含量分析则无影响。本文采用红外、DSC、X-射线衍射法等方法均能证明地高辛在形成包合物前后具有不同的物相，说明包合物为一种新的物质，从而判断包合成功。

本文采用搅拌法制备地高辛环糊精包合物，工艺简单，操作方便，适宜于药剂科制剂室等小规格生产。地高辛环糊精包合物制剂的稳定性及药物在人体内生物利用度都有较大改善［2］；所以其制剂在临床中有很高的应用价值。

作者单位:上海市第二医科大学附属新华医院药剂科，上海200092

参考文献

1劳先洁.地高辛酏剂.中国新药杂志，1997，6(4)∶292

2罗明生，高天惠主编.药剂辅料大全.成都：四川科技出版社，1993.504～505

防风挥发油β-环糊精包合物的制备工艺研究

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【摘要】目的研究防风挥发油β-环糊精包合物的最佳制备工艺。方法用正交实验法研究超声时间、β-环糊精与挥发油的配比、β-环糊精与水的配比三个因素对包合物制备工艺的影响，考察包合物的收得率及挥发油的回收率。结果最佳的工艺条件:超声时间为60min，β-环糊精和挥发油的比例为8∶1，β-环糊精和水的比例也为8∶1。结论此方法可用于制备防风挥发油β-环糊精包合物。

【关键词】防风挥发油β-环糊精包合物制备工艺

中药防风性味辛、甘、温，功能为解表祛风、胜湿、止痉；用于治疗感冒头痛、风湿痛等症。其挥发油有镇痛活性。挥发油注射液曾用于治疗风寒感冒等症。由于挥发油中的成分极易挥发，所以制成β-环糊精包合物能更好地提高其稳定性。本文采用超声波法制备了防风挥发油β-环糊精包合物，并用正交实验法筛选工艺条件，得出最佳制备工艺。

1 材料

1.1 仪器

循环水式多用真空泵，DHG-9246A型电热恒温鼓风干燥箱，ZDHW型调温电热套，BS1200型电子天平，玻璃点样毛细管和AS5150A型超声波清洗器。

1.2 试剂

防风挥发油（自制）、β-环糊精、无水乙醇、石油醚、乙酸乙酯和95%乙醇。

2 方法与结果

2.1 超声波法制备β-环糊精包合物

2.1.1 正交实验的设计

选择超声时间，β-环糊精与防风挥发油的比例，水和β-环糊精的比例3项作观察指标，各取3个水平进行L9（34）正交实验，因素水平见表1，正交实验设计见表2。表1因素水平表表2正交实验设计及实验结果

2.1.2 防风挥发油β-环糊精包合物的制备

根据正交实验设计表，分别精确称取β-环糊精，并加入应配比关系的水，搅拌使其充分溶解。再加入应配比关系的防风挥发油（本实验加入的挥发油均为 1.0ml），搅匀，盖上保鲜膜进行超声包合。30分钟后取出，在4℃的冰箱中放置24 h，抽滤，滤饼用5ml石油醚洗涤3次，40℃干燥4 h［３］，得白色粉末状β-环糊精包合物，分别精密称重。

2.2 包合物评价指标的测定

2.2.1 挥发油包合率、包合物收得率和包合物含油率的测定

分别取干燥包合物适量，称重后，置装有沸石的250 ml圆底烧瓶中，加100 ml水，振摇混合后，按《中国药典》2005年版一部“附录XD挥发油测定”项下甲法，连接挥发油测定器与回流冷凝管。自冷凝管上端加水使充满挥发油测定器的刻度部分，并溢流入烧瓶时为止。置电热套中缓缓加热至沸腾，并保持微沸约5h，至测定器中油量不再增加，停止加热，放置片刻。开启测定器下端的活塞，将水缓缓放出，至油层上端到达刻度0线上面 5 mm 处为止，放置1 h以上，再开启活塞使油层下降至其上端恰与刻度0线平齐，读取挥发油量，并按下式分别计算挥发油包合率、包合物收得率及包合物含油率：

挥发油包合率（%）=包合物中挥发油量/投油量×100%

包合物收得率（%）=包合物重量/（β-CD加入量+挥发油加入量）×100%

包合物含油率（%）=包合物中挥发油含量/包合物重量×100%

2.2.2包合工艺的综合评价指标

包合率为衡量包合效果的主要指标，包合率越高，挥发油包合效果越好，权重系数定为0.6；收得率和含油率在实际生产中也具有重要意义，权重系数均分别定为0.2。根据上述三项指标的测得值及各自的权重系数，对每次实验进行综合评分（见表2）。

对实验结果进行方差分析，可得出不同因素影响实验结果的主次顺序为：B>A>C，因素B与因素A对实验结果有显著影响，而因素C对实验结果影响极小。根据极差分析结果，得出最佳工艺条件为

A2B2C2，即1份防风挥发油，与8份β-CD和加8倍β-CD量的水配比，用超声波包合60 min；冷置24 h后行抽滤及石油醚洗涤沉淀，40℃干燥4 h，即得防风挥发油的β-环糊精包合物。

按此工艺条件制备3批包合物，测定并计算各观察指标（结果见表3）。

表3验证实验结果批次

油包合率% /包合物收得率%/含油率%

91.0 83.1 12.09

87.0 80.5 12.24

89.0 81.9 12.17

由上表可知，该制备工艺合理可行，具有良好的重现性。

3 讨论

在常规制剂工艺中, 挥发油直接喷入后, 由于挥发油的挥发性和化学性质的不稳定, 随着贮藏期的延长, 挥发油会发生质和量的变化, 影响疗效。β-CD与挥发油形成包合物后, 可增加药物稳定性, 提高生物利用率，降低药物刺激性和掩盖不良气味。实验结果表明，最佳的工艺条件为A2B2C2，即超声时间为60 min , β-CD与防风挥发油的比例为8：1，β-CD与水的比例为8：1。影响最大的因素为β-CD与防风挥发油的配比，而与水的配比影响不大，因此可以根据生产实际情况选择合适的加水量。同时防风挥发油易挥发，在超声过程中要将其容器口封住，以免挥发油挥发逸出；并且干燥时温度不宜过高，以免影响包合率。

【参考文献】

［1］中华人民共和国卫生部药典委员会．中华人民共和国药典（一部）．北京：化学工业出版社，2005

［2］吉力，徐植灵，潘炯光．防风挥发油的GC-MS分析．天然产物研究与开发，1995，7（4）：5

［3］张幸生．薄荷油β-环糊精包合物的制备工艺研究．时珍国医国药，2005，3（12）：55

［4］李元波，侯世祥．当归挥发油的包合工艺．中国中药杂志．2007，32（11）：1100

薄荷油β环糊精包合物的制备

摘要：目的：研究薄荷油β环糊精包合物的最佳制备工艺。方法：用正交实验法研究配比、温度、时间三个因素对薄荷油β环糊精包合物的饱和水溶液法的制备工艺的影响，考察包合物的收率，并用TLC、显微影像验证包合物的形成。结果：最佳的工艺条件薄荷油2.5 ml，包合温度50℃，包合时间3.5 h。结论：此方法可用于制备薄荷油β环糊精包合物。

关键词：薄荷油,β环糊精包合物,正交实验,薄层色谱法,显微影像

薄荷油为唇形科植物薄荷Mentha haplocalyx Briq.的新鲜茎叶经蒸馏、冷冻、部分脱脂加工而得到的挥发油，为无色或淡黄色的澄清液体。油中主含L-薄荷醇（薄荷脑，L－menthol）约77%～87%，L-薄荷酮（L-menthone）约10%，薄荷酯类约3%～6%，及乙基-n-戊酮等。薄荷油具有宣散风热、清头目、透疹等功效［1，2］。由于薄荷油中的成分极易挥发，所以常制成液体制剂，如：芳香剂、醑剂等制成包含物。为了更好地发挥其疗效，提高其稳定性，可使其粉末化以便于制备各种剂型。常用的制备方法包括饱和水溶液法、溶液搅拌法、研磨法、冷冻干燥法、混合溶剂法、共沉法等。本文使用饱和水溶液法制备了薄荷油β环糊精包合物并用正交实验法筛选工艺条件，得出最佳工艺条件，并对包合物进行了薄层层析鉴别和显微影像鉴定。

1 仪器和试药

1.1 仪器95-1恒温磁力搅拌器（上海司乐仪器厂）；SHZ-C型循环水试多用真空泵（河南省巩义市英峪市予华仪器厂）；101-3型电热鼓风干燥箱（上海浦东跃欣科学仪器厂）；显微影像系统（LETCA DM4）。

1.2 试药薄荷油（深圳市宝丰鑫四野有限公司南北玻商行，批号010328）；β环糊精（广东省郁南县环状糊精厂，批号010402）；无水乙醇（广州化学试剂厂，批号2001100901-1）；95%乙醇（广州化学试剂二厂，批号2001121501）；羧甲基纤维素钠（广州市化学试剂玻璃仪器批发部，批号910918）；硅胶G（青岛海洋化工有限公司，批号010402）；醋酸乙酯（广州化学试剂厂，批号20000601-2）；石油醚（广州化学试剂厂，批号99121601）；香兰素（中国医药集团上海化学试剂公司，批号20010208）；

2 方法与结果

2.1 饱和水溶液法制备β环糊精包合物［3～5］

2.1.1 β环糊精饱和水溶液的制备称取β环糊精8.0 g，加水100 ml。加热至61℃制成饱和溶液。

2.1.2 薄荷油β环糊精包合物的制备取以上饱和水溶液。放置于适当的温度下恒温。取薄荷油适量，缓缓滴入β环糊精饱和溶液中，恒温搅拌适当的时间。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤至无油渍为止。将包合物置干燥器中干燥24 h，即得薄荷油β环糊精包合物，称重，计算包合物的收率。

2.1.3 正交实验及结果根据预实验结果，选择β环糊精（8 g）与薄荷油的配比，包合的温度，包合的时间3项考察因素，各取3个水平进行L9（34）正交实验, 因素水平见表1，并以薄荷油的包合物的收率为考察指标，筛选出最佳的工艺条件。结果见表2。表1正交实验因素水平水平（略）表2 正交实验设计表及结果实验（略）

2.1.4 正交实验结果直观分析由表2可知：①ⅢA/3>ⅡA/3>ⅠA/3，即最佳配比为8∶2.5，②ⅡB/3>ⅢB/3>ⅠB/3，即最佳温度为50℃，③ⅢC/3>ⅡC/3>ⅠC/3，即最佳时间为

3.5 h。因RA>RC>RB，即实验中主要因素为A，即配比，其次为B,C。

2.1.5 正交实验交互作用结果分析［6］考虑各因素交互作用对工艺条件的影响。结果见表3。表3交互作用实验数据（略）

从表3可知,各因素及交互作用对工艺条件的影响结果的大小次序为B*C→A→A*C→B→C→A*B。可见B*C 是影响结果的重要的因素，而B*C的实验结果是B与C相互搭配产生的，此两因素各水平搭配下实验的平均结果列于表4。表4 B和C搭配结果（略）

从表4中可知B和C的最佳搭配为B2C3，即50℃ 3.5 h。

2.1.6 正交实验交互作用结果的方差分析方差分析结果见表5。表5方差分析方差来源（略）

由表5可知，交互作用B*C有显著影响,因素A有影响。由表2，表3，表4，表5可知，最优工艺条件为A3B2C3，即配比为8∶2.5，最佳温度为50℃，最佳时间为3.5 h。

3 薄荷油β环糊精包合物薄层层析鉴别与显微成像鉴别

3.1 硅胶G板的制作将硅胶G和3 g/L羧甲基纤维素钠水溶液按1 g∶3 ml的比例，调匀，铺板，110℃活化30 min备用。

3.2 样品的制备(1）取环糊精饱和水溶液，为样品a。（2）取薄荷油2滴，加95%乙醇2 ml溶解，为样品b。（3）取饱和水溶液法制得的薄荷油β环糊精包合物0.5 g，加95%乙醇2 ml溶解，过滤，滤液为样品c。

3.3 TLC层析图取样品a，b，c点于同一硅胶板上，以含15%石油醚的乙酸乙酯为展开剂，以5%香兰醛硫酸乙酸混合溶液为显色剂，喷雾后于己105℃烘10 min显色。结果见图1。

3.4、显微成像鉴别将薄荷油、β环糊精、β环糊精包合物用水溶解，然后用胶头滴管吸取少量溶液滴到载玻片上，盖上玻璃片，用显微成像仪观察其成像（结果见图2～3）。

4 讨论

4.1 实验结果表明，最佳的工艺条件为A3B2C3，即薄荷油为2.5 ml(配比为8∶2.5)、温度50℃、时间3.5 h，影响最大的因素为β环糊精与薄荷油的配比。

4.2 薄荷油因挥发性较强，包合温度不宜过高，温度高薄荷油易挥发逸出，影响包合物的收率，但温度低βCD 的溶解度降低，不利于与薄荷油接触也会影响包合物的收率。

4.3 温度和时间的交互作用也对实验结果有很大影响，以B2C3的收率较高。

4.4TLC层析图显示β

环糊精、薄荷油、β环糊精包合物的层析结果各不相同，且薄荷油β环糊精包合物仅显示一个斑点，说明薄荷油β环糊精包合物已形成了一个新的物相，薄荷油β环糊精包合物已形成。显微成像图显示β环糊精与β环糊精包合物显微成像晶型明显不同，说明β环糊精与β环糊精包合物是不同的物相。

参考文献：

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作者：桂卉刘东文邹龙蔡光先颜红文雅萍

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对饱和水溶液法、研磨法及超声法进行了比较实验，采用正交实验法对优选出的包合方法的最佳包合工艺条件进行考察，并对包合物进行TLC检验。结果优选出的包合方法为研磨法，最佳包合工艺条件为：β CD与挥发油的投料比为10 g∶1 ml，加3倍量水，研磨3 h。混合挥发油包合前后，成分未见明显改变。结论实验为确认白术、木香混合挥发油的合理包合工艺提供了实验依据。

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