乳腺癌相关雄激素受体的研究进展

乳腺癌免疫治疗的研究进展

四综述四 乳腺癌免疫治疗的研究进展 薛静　王浩 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2018.01.009 基金项目:国家自然科学基金青年基金资助项目(81602713)作者单位:750004银川,宁夏医科大学基础医学院病原生物学与医学免疫学系 【摘要】　免疫治疗是继手术二放射治疗二化疗二内分泌治疗等之后的乳腺癌重要治疗手段三近年来,随着免疫学的不断发展,乳腺癌的免疫治疗取得了很大的进步,并日益受到临床医师的重视三笔者简述了针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗,如免疫检查点相关疫苗二特异性抗原疫苗二细胞疫苗二病毒载体疫苗和双特异性抗体疫苗等,同时,还介绍了近年来针对乳腺癌的预防性疫苗,这将有利于临床医师进一步了解乳腺癌免疫治疗的现状与进展三 【关键词】　乳腺肿瘤;　免疫疗法;　疫苗 【中图法分类号】　R737.9 【文献标志码】　A 乳腺癌是威胁女性生命健康的主要原因之一,当前发病率和病死率分别占女性恶性肿瘤的25%和15%[1]三随着免疫学与分子生物学的不断发展,免疫治疗成为了继传统放射治疗二化疗二手术等治疗之后的又一重要的乳腺癌治疗方法三笔者针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗和预防性疫苗的研究现状和进展作一综述三 一二治疗性乳腺癌疫苗 治疗性乳腺癌疫苗是一类通过消除患者体内免疫耐受,重建或增强免疫应答,起着治疗作用的新型疫苗三它是在使用常规手术二放射治疗二化疗以及新型生物治疗如单克隆抗体药物等的基础上,通过调动机体特异性抗肿瘤免疫,清除残存的零星癌细胞,防止肿瘤的复发,以便延长患者的生存期三笔者总结的相关治疗性乳腺癌疫苗临床试验见表1[2?29]三 (一)免疫检查点相关疫苗 在肿瘤微环境中,肿瘤抗原激活T 淋巴细胞的过程受多个受体二配体的相互作用,因此,这些受体或配体在肿瘤的发生二发展中扮演着重要的角色三目前,乳腺癌的研究主要针对的是淋巴细胞激活基因?3(lymphocyte activation gene?3,LAG?3)二细胞毒T 淋巴细胞相关抗原?4(cytotoxic T?lymphocyte antigen?4,CTLA?4)和程序性死亡受体?1(programmed cell death?1,PD?1)等相关免疫靶点三 https://www.360docs.net/doc/bf1527331.html,G?3 LAG?3是免疫球蛋白超家族成员之一,其分子质量为 70000,位于12号染色体上[30]三它主要表达于活化的NK 细胞二T 淋巴细胞和树突状细胞(dendritic cell,DC)的表面,能够抑制T 细胞的增殖和活化,并在调节性T 细胞 (regulatory T cells,Tregs)发挥抑制作用的过程中起着重要的作用[28]三重组可溶性LAG?3免疫球蛋白融合蛋白(recombinant soluble LAG?3immunoglobulin fusion protein,IMP321)与主要 组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)?Ⅱ分子有很高的亲和力,能够引起抗原提呈细胞(antigen?presenting cells,APC)和记忆性T 细胞活化三已有研究在30例转移性乳腺癌患者中评估了IMP321的疗效,患者接受每2周1次IMP321,每周1次80mg/m 2紫杉醇皮下注射,连续治疗6个疗程三结果表明:患者6个月无进展生存(progression?free survival,PFS)率达90%,并且,APC 数量二自然杀伤细胞与CD8+效应T 细胞的比例呈持续性增加,且未见与IMP321相关的不良反应[2]三而之前已有实验证明,抗LAG?3联合抗PD?1治疗具有协同效应,并且能够防止T 细胞耗竭和无能[31]三 2.CTLA?4 CTLA?4是一种免疫检查点受体,它既能在活化的CD8+ 效应T 细胞中表达,也能在肿瘤细胞中表达三并且,其能与T 细胞共刺激受体CD28竞争结合其配体CD80或CD86,抑制T 淋巴细胞活化,进而阻断CTLA?4,消除免疫系统对自身组织的外周免疫耐受和解除对T 淋巴细胞活化的抑制,从而发挥抗肿瘤活性[32]三目前,临床上有2种用于抑制CTLA?4的单克隆抗体三一种是ipilimumab,多项多中心3期临床试验已经证明其能延长患者存活时间,故美国FDA 已批准ipilimumab 用于未经治疗和难治性转移性黑色素瘤患者[33?34],而另外一种单克隆抗体tremelimumab 已经用于多种肿瘤的临床试验中[35]三研究者在26例转移性激素敏感型乳腺癌中评估了tremelimumab 的临床疗效三这些患者每28d 或90d,接受3~10mg /kg 的tremelimumab 治疗,同时每天给予25mg 依西美坦治疗,其主要不良反应为腹泻(46%)二瘙痒(42%)二便秘(23%)和疲劳(23%)三其中5例患者中,有4例出现剂量限制性毒性腹泻,还有1例患者出现短暂性转氨酶升高,并且,患者接受tremelimumab 联合依西美坦治疗,每90d 的最大耐受量(maximum tolerated dose,MTD)为6mg /kg三在接受MTD 治疗的13例患者中,无一例出现3二4级治疗相关性腹泻,其最佳客观反应率(objective response 四 34四中华乳腺病杂志(电子版)2018年2月第12卷第1期Chin J Breast Dis(Electronic Edition),February 2018,Vol.12,No.1

前列腺癌与雄激素受体基因_CAG_n重复多态性的关系

#论著# 前列腺癌与雄激素受体基因(CAG)n 重复多态性的关系 王钢 陈光椿 王晓慧 夏冰 张金山 卢建 =摘要> 目的 探讨前列腺癌(PC)与雄激素受体(AR)基因(CAG)n 重复多态性的关系。 方法 应用DNA 双链循环测序方法对34例PC 组织与癌旁正常组织、2例PC 患者外周血白细胞内的A R 基因(CAG)n 重复数进行测定。 结果 同一PC 患者的癌组织与癌旁正常组织(CA G)n 重复数相同;36例患者癌组织A R 基因(CAG)n 呈重复多态性,平均20.06,显著低于正常组织,差别有显著性意义(P <0.05);不同分化程度的癌组织(CAG)n 重复数差别无显著性意义(P >0.05)。 结论 A R 基因(CAG)n 重复数改变的体细胞突变在PC 癌细胞中罕见,该重复数的减少可能与PC 发病相关。 =关键词> 前列腺肿瘤; 癌; 受体,雄激素; 基因 Study on the polymorphism of (C AG)n repeats within androgen receptor gene in patients with prostate cancer WA N G Gang ,CH EN Guangchun,WA N G X iaohui,et al.Dep ar tment of Pathop hysiology , Second M illitary M edical University ,Shanghai 200433,China =Abstract > Objective T o study t he relationship between polymorphic (CAG)n repeats of androgen r eceptor(A R)gene and occurrence o f prostate cancer (P C). Methods (CA G)n repeats of both malig -nant cells and adjacent nonmalignant cells from 34paraffin -embedded PCs,and that of peripheral blood cells from 2PC patients w ere assessed using dsDN A cycle sequencing. Results T he number of (CAG )n re -peats in malignant cells w as equal to that in adjacent nonmalig nant cells from the same par affin -embedded PC;the mean of (CAG)n r epeats in the 36P C patients was 20.06w hich w as sig nificantly smaller than t hat of normal men (P <0.05),althoug h no significant difference in t he po lymorphic distributio n of (CA G)n was found among various grades of PC (P >0.05). Conclusions Shortening of (CAG )n re -peats w ithin AR gene may be associated with the occurrence of PC. =Key words > Prostate neoplasms; Carcinoma; R eceptor,androg en; G enes 基金项目:国家自然科学基金(39670300) 作者单位:200433上海,第二军医大学病理生理学教研室 前列腺癌(PC)为雄激素依赖性肿瘤,雄激素受体(AR)作为介导雄激素生物学效应的关键大分子在PC 的发生、发展过程中有重要地位。AR 由位于 X 染色体q 11-12的单拷贝AR 基因编码,后者含有8 个外显子和7个内含子。其中第一外显子内含有(CAG)n 三核苷酸重复/微卫星序列,该重复序列在人群中呈现出多态性[1] 。近年来研究发现,该多态 性重复序列与PC 发病之间存在相关性[2,3] ,但也 有不同结论 [4] 。我们在研究了中国正常男性AR 基 因(CAG)n 多态性的基础上[5],对该重复多态性与 PC 发病之间的关系进行探讨。 材料与方法 一、试剂 C -32P -ATP 系北京亚辉医学工程公司产品,DNA 测序试剂盒为美国Epicenter 公司产品。 二、标本 34例PC 病理石蜡切片标本及2例PC 患者外 周血标本,病理诊断为浸润性腺癌。其中高分化8例,中分化13例,低分化15例。 三、方法 1.组织细胞DNA 提取:石蜡切片经HE 染色后在显微镜下划分开癌组织和癌旁正常组织,以此为

雌激素受体及其抑制剂

摘要 目的研究17-β-雌二醇对人胃癌细胞增殖周期的影响，探讨胃肠道肿瘤的内分泌治疗的可能性. 方法采用人胃癌SGC-7901细胞株，免疫组化染色证实其雌激素受体为阳性，在细胞培养期间，分别给予雌二醇10-7 mol/L及雌二醇加三苯氧胺1mcg/ml处理12h，流式细胞仪检测各期细胞数目的相对比例和增殖指数. 结果细胞增殖指数在雌二醇组、对照组和三苯氧胺处理组分别为0.5705，0.4787和0.4830. 当用雌二醇处理后其S期细胞数目明显增加. 结果显示雌二醇可刺激该细胞的生长，而三苯氧胺可抑制这种作用. 结论雌二醇对雌激素受体阳性的胃癌细胞有增殖营养效应，这种作用可为雌激素受体抑制剂三苯氧胺所阻断，可用来控制胃癌的生长. 关键词胃肿瘤; 雌二醇; 雌激素拮抗剂 谭端军, 王慧蓉, 汪鸿志, 刘成贵.雌激素及其受体抑制剂对胃癌细胞增殖的影响.新消化病学杂志，1996；4(2)：64-65 近年来有学者发现患同样肿瘤的患者，性别不同其预后也不同，乳腺癌等性激素靶器官肿瘤常在其发生前后或同时并发胃肠道肿瘤，并陆续有在胃肠道肿瘤中发现雌激素受体(estrogen receptor, ER)的报道，因此推测机体内性激素环境也同样影响了一些消化道肿瘤的自然发展历程[1，2]。然而，究竟体内性激素对于胃肠肿瘤通过何种机制，产生何种效应?尚无统一的看法。为此本实验以雌激素受体阳性的体外传代胃癌细胞系为模型，采用流式细胞仪分析雌激素及其受体抑制剂对胃癌细胞增殖动力周期的影响，从分子水平探讨雌激素对胃癌细胞的促分化作用，为临床消化道肿瘤的内分泌治疗提供依据。 1 材料和方法 1.1 实验分组Ⅰ组：空白对照组；Ⅱ组：加入17-β-雌二醇10-7mol/L(德国MERCH公司)；Ⅲ组：雌二醇10-7mol/L及三苯氧胺1mcg/L(上海十二制药厂)均为终浓度。每组各检测6个样本。 1.2 细胞培养雌二醇采用乙醇溶解(乙醇终浓度<0.1%)，然后用Hanks液稀释至工作浓度。小牛血清用活性碳10g/L，葡聚糖T70 1g/L，50℃搅拌30min以清除游离雌激素。人胃低分化腺癌SGC-7901细胞(免疫荧光染色法证实细胞株雌激素受体为阳性)采用RPMI-1640培养基加1%已清除游离雌激素的小牛灭活血清，青霉素100kU/L和链霉素10mg/L，然后分别向各培养瓶中加入受试物，于37℃，含5%二氧化碳温箱培养12h后收集细胞，数目在105以上，70%冷乙醇固定24h。实验过程中用光镜观察细胞形态学变化[2-5]。 1.3 细胞DNA染色及FCM测定上机前经400目铜网过筛，低速离心5min，弃乙醇，每个样品加RNase A25μg，震荡混匀，37℃搁置30min，以去除RNA，然后加入碘化丙啶

雄激素受体与核受体辅助抑制因子的关系

① 雄激素受体与核受体辅助抑制因子的关系 廖国庆3,汤恢焕,吕新生 (中南大学湘雅医院外科,长沙410008) [摘要]　目的:探讨雄激素受体(AR )与核受体辅助抑制因子(SMRT )是否能相互作用及其作用部位。方法:重 组构建AR ,SMRT 基因或其基因片段的质粒,体外转录,合成35S 标记融合蛋白,采用转染试验及哺乳动物细胞双杂交实验(transient transfection ,mammalian two 2hybrid test ),GST 沉淀试验(GST pull 2down assay ),间接免疫荧光观察 (indirect immunofluorescence staining )的方法,观察AR 与SMRT 的关系。结果:AR 具有内在的转录抑制活性,可与SMRT 直接作用,其作用部位:在AR 分子上位于配体结合区(LBD ),而DNA 结合区能增强这种作用;在SMRT 分子 上则位于羧基端核受体作用区(IDs ),在这个区域的L XXXIXXXI/L 功能基团突变后将会影响AR 与SMRT 的结合。结论:AR 通过其LBD 区与SMRT 分子中的ID2相互作用。 [关键词]　受体;　雄激素;　SMRT ;　相互作用 [中图分类号]　Q781 [文献标识码]　A [文章编号]　167227347(2004)022******* Androgen receptor and SMRT L IAO Guo 2qing 3,TAN G Hui 2huan ,L U ?? Xin 2sheng (Depart ment of S urgery ,Xiangya Hospital ,Cent ral South U niversity ,Changsha 410008,Chi na ) Abstract :　Objective To explore the interaction between androgen receptor (AR )and silencing mediator for retinoid and thyroid hormone receptor (SMR T )and their interaction site.Methods We recombined and constructed AR ,SMR T gene and gene fragments ,in vitro translated 35S fusion proteins to investigate the relationship between AR and SMR T using transient transfection ,mammalian two 2hy 2brid test ,GST pull 2down assay ,and indirect immunofluorescence staining.R esults AR possessed an intrinsic transcriptional repression activity and AR interacted directly with SMR T.One interactive sur 2face on AR was mapped to the ligand 2binding domain (LBD ),and the presence of DNA binding domain enhanced this interaction.The binding surface on SMR T was mapped to the carboxyl 2terminal nuclear receptor interacting domain (ID ),and mutation of the L XXXIXXXI/L corepressor motif within this do 2main interferred with the interaction.Conclusion LBD domain on the AR can interact with ID2motif on the SMR T. K ey w ords :　receptor ;　androgen ;　SMR T ;　interaction [J Cent South Univ (Med Sci ),2004,29(2):0157206] AR (androgen receptor )是核受体的成员之一,它不但与男性成熟有关,而且在前列腺癌进展中有重要作用[1]。SMR T (silencing mediator for retinoid and thyroid hormone receptor )是核受体辅助抑制因子,目前大量研究结果表明,SMR T 对许多核受体的活性,如ER ,PR ,等具有抑制作用,对平衡体内激素的消涨具有重要作用[2,3]。但AR 与SMR T 的关系如何,目前研究不多。本研究旨在探讨AR 能否与SMR T 作用及其作用部位。1　材料与方法 1.1　质粒和试剂 AR cDNA ,G al4D BD 与AR 的融 合基因片段(G 42AR A/B ,G 42AR DE ,G 42AR )分别由Dr.Chang (R ochester 大学医学中心,R ochester ,NY )和Dr.Lirim Shemshedini (T oled o 大学,T oled o ,Ohio )惠赠。G 4s 2AR ,G 42AR 是由本实验室构建,用全长人类AR cDNA 插入到pCMX 2G al Xho1和Asp718位点之间,PCR 扩增,由此构建1～500,1～660,501～660,501～919,和661～919AR 各片段,并插入到pCMX 2HA 载体 中,构建重组新的AR 及AR 片段质粒。人类SMR T e [4] 7 51①收稿日期:2003211220 作者简介:廖国庆(19622),男,湖南衡东人,博士,副教授,主要从事肿瘤外科的基础和临床研究。3通讯作 者,E 2mail :liaoguoqing @https://www.360docs.net/doc/bf1527331.html, 中南大学学报(医学版) J Cent South Univ (Med Sci ) 　2004,29(2)

miR―27b在雌激素受体阳性的乳腺癌细胞上皮间质转化及他莫昔芬耐药中的调控机制word资料6页

miR―27b在雌激素受体阳性的乳腺癌细胞上皮间质转化及 他莫昔芬耐药中的调控机制 [关?I词] 雌激素受体；乳腺癌；miR-27b；他莫昔芬；HMGB3 [Abstract] Objective To investigate regulation mechanism of miR-27b in epithelial-to-mesenchymal transition and Tamoxifen sensitivity of ER positive breast cancer cells. Methods qRT-PCR was performed to detect miR-27b expression. Dual luciferase assay and Western blot assay were performed to detect the regulative effect of miR-27b on HMGB3 expression. Tamoxifen sensitive （TamS） and tamoxifen resistant （TamR） MCF-7 cells were transfected with miR-27b mimics or HMGB3 siRNA. Then cell viability， the expression of epithelial and mesenchymal markers and cell invasion were measured. Results TamR MCF-7 had approximately 20% of miR-27b expression compared to TamS MCF-7 cells. miR-27b overexpression significantly enhanced the suppressive effect of 4-hydroxytamoxifen on cell viability in TamR MCF-7 cells. miR-27b overexpression significantly inhibited cell invasion in both TamS and TamR cells. In TamR MCF-7 cells， transfection of miR-27b mimics resulted in approximately 3 folds increase of E-cadherin and 70% decrease of N-cadherin. miR-27b could bind to the predicted binding site in the 3′UTR of HMGB3 and decrease HMGB3 expression at protein level. Knockdown of HMGB3 phenocopied the effects of miR-27b.

乳腺癌内分泌治疗

乳腺癌内分泌治疗 乳腺的内分泌治疗属于乳腺癌的全身治疗措施，是通过改变人体正常生理过程来阻碍癌细胞的生长和繁殖。相当类型的乳腺癌组织需要雌激素和孕激素的刺激来生长，那么用某些化学方法阻止这些激素反应过程，就有可能减慢甚至使癌细胞停止生长。 那么这个过程如何实现呢？在一些类型的乳腺癌癌细胞表面散在分布着一些激素受体位点（我们将其比喻为“锁”），激素分子象钥匙一样可以和激素受体位点“锁”相结合，进而刺激细胞分裂生长，因此可以促进肿瘤快速生长。这种类型的的乳腺癌称为雌激素或孕激素受体阳性的乳腺癌。那么，减少“钥匙”或“锁”的数量及影响“钥匙”和“锁”相配或其他任何可以阻止这种结合过程的治疗方法均可以起到内分泌治疗的作用。 内分泌治疗可以通过以下几种方式之一起作用。 1、选择性雌激素受体调节剂（雌激素竞争抑制剂）代表药物：他莫昔芬（三苯氧胺） 这类药物可以抑制体内正常雌激素的作用。他莫昔芬的分子结构类似于雌激素，可以与乳腺癌细胞表面的激素受体结合，从而阻止体内正常雌激素和孕激素与受体的结合。让我们想象一下：一把错误的钥匙插进门锁中，可以很合适的插入，但无法转动，而正确的钥匙因为锁孔被占无法开锁。这样，癌细胞无法接受激素的刺激，肿瘤停止生长。 2、芳香化酶抑制剂代表药物：氟隆、瑞宁得、依西美坦 芳香化酶是女性体内产生雌激素过程必需的一种活性酶，抑制芳香化酶可以有效的减少体内雌激素水平，起到减少“钥匙”的作用，因而减少其对癌细胞的刺激作用。 3、去势药物代表药物：诺雷得

绝经前女性体内雌激素主要由卵巢分泌。以往我们是通过对绝经前妇女施行卵巢切除（用外科手术和射线）、或者肾上腺切除和垂体切除来降低雌激素水平。现在我们可以采用药物来达到类似的作用。 4、激素受体调节剂代表药物：氟维司群 氟维司群的主要功能是破坏雌激素受体和阻断雌激素和雌激素受体之间的相互作用，因而起到内分泌治疗的作用。 Q&A 我是一名乳腺癌患者，我需要内分泌治疗吗？ 如果癌肿仅局限于乳腺，那么手术和放疗等局部治疗即可以有效起到治疗作用。但当癌肿已转移到其他部位时，治疗起来就会困难的多。不幸的是，乳腺癌是否已经发生转移很难确定。因此，临床医生建议，无论是否有证据表明癌细胞发生转移，浸润性乳腺癌患者手术后应给予全身辅助治疗，如化疗、放疗或二者同时给予。尽管化疗、内分泌治疗可能有副作用，但一旦癌肿复发将危及生命。因此，辅助治疗利大于弊。 并不是所有的乳腺癌患者均可进行内分泌治疗。要想明确你是否适合进行内分泌治疗，首先要将你的癌肿样本送至病理科，进行雌激素受体和孕激素受体的检测。如果检查结果表明你的癌肿是雌激素阳性（ER+）或孕激素阳性（PR+）或双阳性，那么意味着你的癌肿对激素敏感。这时，你的医生会建议你进行内分泌治疗。如果你的检测结果是阴性（ER—PR—），无论你的年龄大小，内分泌治疗将对你的肿瘤生长没有明显作用。

乳腺癌基因治疗的研究进展

乳腺癌自杀基因治疗的研究进展 摘要：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。近年来，随着对肿瘤分子病理学认识的不断深入，乳腺癌的基因治疗研究快速发展，某些靶向药物已成功应用于临床并取得了良好的效果。 自杀基因疗法的出现，为乳腺癌的治疗提供了一种较为有效和具有临床应用潜力的治疗策略。 关键词: 乳腺癌自杀基因基因疗法 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。基因治疗是继手术、放化疗以及内分泌治疗之后的一种新兴治疗手段，与传统的治疗模式相比，有更好的靶向性、针对性，更适于对乳癌患者实施个体化治疗。近年来，随着对肿瘤分子病理学认识的不断深入，乳腺癌的基因治疗研究快速发展，某些靶向药物已成功应用于临床并取得了良好的效果。自杀基因（suicide gene）疗法的出现，为乳腺 癌的治疗提供了一种较为有效和具有临床应用潜力的治疗策略，本文就自杀基因治疗乳腺癌的研究进展作一综述。 1.自杀基因的基本概念 自杀基因是指能将无毒的药物前体转化为细胞毒性物质的基因。转入自杀基因的肿瘤细胞可以被前药的有毒代谢产物选择性破坏。旁观者效应是另一作用机制，是指除了破坏这些整合了自杀基因的肿瘤细胞外，自杀基因对邻近的未被转染的肿瘤细胞也有破坏作用，从而大大提高了该治疗对肿瘤细胞的杀伤能力。 2.自杀基因疗法的机制直接杀伤作用即转染了前药转换酶基 因的肿瘤细胞能将前药转变成细胞毒药物，从而直接杀伤肿瘤细胞。1986年Moolten应用逆转录病毒将TK基因导 入肿瘤细胞，被转导的肿瘤细胞（TK+）对丙氧鸟苷（GCV）高度敏感。GCV是一种核苷酸类似物，在TK作用下形成 一磷酸丙氧鸟苷，然后再转化为三磷酸丙氧鸟苷，作为链终止剂，干扰肿瘤细胞分裂时DNA的合成，最终导致细胞 分裂阻抑或死亡。因此，肿瘤细胞内前体药物产物的高浓度淤积，发挥了细胞毒杀伤作用。 旁观者效应（bystander effect）在Moolten还观察到，TK+与TK-肿瘤细胞以一定比例混合时，在GCV的作用下，TK-肿瘤细胞几乎全被杀死。转染了自 杀基因的肿瘤细胞被杀死，其周围大量未被转染的下拨也被杀死的现象称为旁观者效应。旁观者效应明显扩大了自杀基因的杀伤作用。由于基因载体系统在体内转染效率很低，自杀基因在体内对肿瘤直接杀伤作用比较小，因而旁观者

雌激素受体与肿瘤发生的研究进展_谢辛慈

药物生物技术 Pharmaceutical Biotechnology2015，22（2）：156 159 雌激素受体与肿瘤发生的研究进展 谢辛慈，吴佳，潘芬芬，姚岑萍，舒建洪，陈健，吕正兵* （浙江理工大学生命科学学院，浙江杭州310018） 摘要雌激素属于类固醇激素家族，与受体结合后调节靶基因的转录，在生物体内对维持正常的生命活动起重要作用。雌激素受体（Estrogen receptor，EＲ）是雌激素作用的靶位点，在相关信号通路中起主要作用，参与调节和维持生命体的基本活动。但雌激素受体表达异常对其靶器官肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等的发生有重大影响，还会影响雌激素非靶器官肿瘤的发生，如结肠癌、肺癌等。文章主要就经典的雌激素核受体EＲα和EＲβ与几种常见肿瘤的相关研究进展进行综述，为雌激素肿瘤防治及其靶向药物的开发提供理论依据。 关键词雌激素受体；EＲα；EＲβ；肿瘤；乳腺癌；结肠癌 中图分类号Q51；Ｒ73文献标志码A文章编号1005-8915（2015）02-0156-04 雌激素是一种作用广泛的类固醇类激素，不仅有重要的生理作用，还与某些肿瘤的发生与发展关系密切。雌激素受体（Estrogen receptor，EＲ）是核受体超家族的成员之一，能够调节生殖系统的生长与分化，参与机体多种生理病理过程的调控。雌激素受体分为经典的核受体和近年来发现的膜受体两大类。经典的核受体包括EＲα和EＲβ，位于细胞核内，通过调节特异性靶基因的转录而发挥调节效应。膜受体包括经典核受体的膜性成分以及属于G蛋白偶联受体家族的GPEＲ1（GPＲ30）、Gaq-EＲ和EＲ-X等［1］。 雌激素靶器官主要是乳腺、卵巢、子宫、前列腺、骨骼及血管系统等［2］，研究发现，雌激素受体不仅与乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等雌激素靶器官的肿瘤发生相关，其在肝癌、胃癌、肺癌和结直肠癌等雌激素非靶器官中也广泛表达，显示了雌激素受体与雌激素非靶器官肿瘤的发生与发展可能存在密切关系［2］。因此，通过对雌激素受体在肿瘤发生与发展过程中作用机制的深入研究，有助于开发其靶向药物和设计更有效的治疗方案，为肿瘤治疗提供更加科学合理的依据。本文主要就经典的雌激素核受体EＲα和EＲβ与常见的雌激素靶器官与非靶器官肿瘤的发生及其靶向药物的相关研究进展进行综述。 1雌激素受体的生物学特性 1.1雌激素受体的结构 EＲα最早于1965被Toft［3］等人发现，1986年由Green［4］等人完成了克隆，被誉为经典的雌激素受体；而EＲβ最早于1996年由瑞典专家Kuiper等人［5］在大鼠的前列腺细胞中发现，同年由Mosselman等人［6］完成了人EＲβ的克隆。 EＲα和EＲβ结构相似，N端到C端依次为A/B、C、D、E、F几个区域。其中包括2个转录激活区：A/B区和F区。A/B区存在非配体依赖性的转录活化区AF-1，该区EＲα与EＲβ仅有15%的同源性［7］；C区为DNA结合区，即DBD，包括2个锌指结构，能与靶基因中的雌激素反应元件（Estrogen response element，EＲE）结合。D区为铰链区，核受体通过弯曲、旋转来改变构象，使受体以最佳的构型与配体结合，具有核定位信号及稳定DBD的DNA结合的功能；E区为激素配体结合区域，即LBD，含有能够与各种不同配体结合的氨基酸序列，能与调节蛋白相互作用［8］。F区为配体依赖性的转录活化区AF-2，是转录激活和抗雌激素药物发挥作用的必需成分 。 图1EＲ的结构示意图 1.2雌激素核受体（nEＲ）介导的信号通路 1.2.1经典的EＲE模式无配体时，nEＲ与热休克蛋白Hsp90结合，形成寡聚体复合物，封闭受体DBD，使其处于非激活状态。雌二醇（E2）与EＲ结合后，引起EＲ构象变化，产生游离的Hsp90，nEＲ以同源或异源二聚体形式结合到靶基因EＲE上［7］，受体的两个活化功能域AF-1和AF-2募集不同的辅因子至靶基因的启动子区，进而改变基因的转录水平，促进或抑制相关基因或蛋白的表达，最终产生相 651 *收稿日期：2014-05-05修回日期：2014-12-01 基金项目：浙江省新苗人才计划项目（No．2013Ｒ406021）。 作者简介：谢辛慈（1993-），女，浙江杭州人，研究方向为生物制药。 *通讯作者：吕正兵（1969-），男，安徽人，教授，主要研究方向为生物制药。

乳腺癌的基因研究进展

[研究进展] 乳腺癌的基因研究进展Ξ 郭艳丽,符生苗,邓立群 摘要:乳腺癌的发生、发展是多种遗传学改变的结果,涉及到多种基因的异常,包括癌基因、抑癌基因和肿瘤易感 基因,这些基因在乳腺癌的发生发展过程中起着重要作用。 关键词:乳腺癌;癌基因;抑癌基因;易感基因 中图分类号:R7379 文献标识码:B 文章编号:1009-9727(2006)02-347-03 Progress in genetic research of breast cancer1G UO Y an-li,FU Sheng-miao,DE NGLi-qun1(Institute of T ropical Biologi2 cal T echniques of Huanan Agricutural University,Haikou571101,Hainan,P1R1China) Abstract:The occurrence and development of the breast cancer inv olves many kinds of genetic changes,and there are many gene variations in the whole course such as oncogenes,antioncogenes and susceptibility genes1These genes play important role in the course of occurrence and development of the breast cancer1 K ey w ords:Breast;Carcinoma;Oncogene;Antioncogene;Susceptibility gene 乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一,全世界每年约有120万妇女患乳腺癌,在欧美发达国家,乳腺癌的发病率占妇女恶性肿瘤之首。在我国,随着生活水平的提高发病率呈逐年递增趋势,严重危害着广大女性健康。从分子遗传学角度来看,乳腺癌的发生是因为原癌基因的激活和抑癌基因的功能丧失,其发展是一个多因素多阶段的过程,往往涉及多个基因的改变。本文就这方面的研究作一综述。 1　癌基因 癌基因(Oncogene)也称转化基因,是指其编码的产物与细胞的肿瘤性转化有关的基因。癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在,参与细胞生长、分裂和分化,控制正常的细胞功能,称为原癌基因。当原癌基因受到多种因素的作用使其结构发生改变时,激活成为癌基因。原癌基因的激活方式多种多样,概括起来说,是基因本身或其调控区发生了变异,导致基因的过表达或产物蛋白活性增强,使细胞具有恶性转化的能力而过度增殖,形成肿瘤。 111　C-erbB2基因　原癌基因C-erbB2又称HER2或HER2/ neu,是从化学致癌物诱导新生大鼠的神经胶质母细胞瘤中提取DNA进行转化实验而分离鉴定出来的,属于EG FR家族成员,该家族包括四个成员,分别是erb-B1,erb-B2,erb-B3,erb -B4。C-erbB2位于人染色体17q21,编码一个由1225个氨基酸残基组成的185kD跨膜磷酸糖蛋白,此蛋白与人类表皮生长因子受体具有高度的同源性,具有酪氨酸激酶活性。 C-erbB2基因与乳腺癌发生发展密切相关,它参与肿瘤细胞的生长调控、增殖与分化。该基因在正常组织中表达水平非常低,而在肿瘤中过度表达,在乳腺癌中其主要激活方式是基因扩增,在原发性乳腺癌中的扩增率为10%～40%,在乳腺癌早期起引发作用。刘运贤[1]等通过应用免疫组织化学S-P法对109例乳腺癌c-erbB-2、ER、PR表达状况进行检测,得出结论:c-erbB-2在肿瘤细胞中的表达与肿瘤的大小,组织学分型无相关性,其阳性表达率与淋巴结转移之间呈正相关性(P<0105),与乳腺癌的预后关系密切。 112　C-myc基因　C-myc基因是一种与细胞周期关系密切的核癌基因,定位于人染色体8p24,编码一种由439个氨基酸组成的62kD核内磷酸化蛋白。该基因在人类肿瘤中的活化方式首次在Burkitt淋巴瘤中发现,可通过染色体易位而活化,在细胞生长调控中具有重要作用,其表达可调节细胞生长、增殖、分化、凋亡和细胞周期的进程。该基因的激活方式主要是基因扩增、重排或过表达,在乳腺癌中的扩增率为30%,其高表达与肿瘤的分化程度、浸润深度及预后密切相关。John L1Cleve2 land等研究发现,在肿瘤的生成过程中,c-Myc基因参与了肿瘤的血管新生,能够调控许多血管生长因子及微血管生长因子[2]。 113　Ras基因　ras基因家族包括H-ras、K-ras和N-ras,分别定位于11、12、1号染色体短臂,其中H-ras基因是乳腺癌主要转化基因之一。ras基因含有4个编码的外显子和1个5’端非编码外显子,是目前所知最保守的一族癌基因,在细胞生长、增殖、分化、调控以及在细胞恶性转化方面起重要作用。ras基因的激活方式主要是点突变,多发生在第一外显子的12、13和第二外显子的61位点上,这些位点对维持ras蛋白的空间构型和转化功能是非常重要的。ras蛋白含188-189个氨基酸残基,分布于细胞膜内侧面,是一种小分子的G蛋白,在信号转导中起重要作用。H-ras基因突变及其蛋白表达与癌变早期有关,在细胞过度增殖及癌变早期起引发作用,其蛋白表达水平与肿瘤分期有关[3]。乳腺癌伴有ras基因突变者转移率高,预后不良。 114　Int-2基因　Int-2基因定位于人染色体11q13,编码的产物类似成纤维细胞生长因子。int-2基因扩增率在乳腺癌中为4%～23%。Int-2基因扩增在淋巴结转移及雌激素受体阳性乳腺癌患者中比率高,乳腺癌无淋巴结转移的预后良好[4]。 115　bcl-2基因　肿瘤细胞的发生、发展及退化与细胞调亡 743 中国热带医学2006年第6卷第2期　CHINA TROPICA L ME DICINE V ol16N o12February2006 Ξ作者单位:华南热带农业大学热带生物技术研究所,海南海口　5711011