临床科研设计

一、医学科研的基本过程：1科研选题 2研究设计 3研究方案的实施：观察、实验获得数据4数据统计分析 5总结归纳 选题的原则：创新性、科学性、可行性（研究人员的组成结构、研究的条件和基础、技术与方法）、效应性（社会效益、经济效益）、需要性

科研假说：根据已有的理论知识对所拟研究的问题的某一现象和规律作出假定性说明和推断性的解释。

科研假说（hypothesis ）的特征：1科学性 科研假说来源于已有事实材料，是以一定的科学理论为依据，绝不是无端的幻想和猜想。2假定性 对未知的问题及其规律的猜想和推断。有待于实践的检验，有可能发展为理论，也有可能被证伪而淘汰；

科学思维：比较分类方法、分析综合方法、归纳演绎方法

常用的逻辑思维方法（ Mill 准则）：求同法、求异法、共变法、排除法、类推法

二、医学研究的基本要素：1研究因素(study factors ）：处理因素、暴露因素（exposures) 2受试（观察）对象，即研究对象 (Subjects) 3试验效应或观察指标 (effects)

研究对象：纳入标准、排除标准；对研究因素敏感、反应稳定、依从性好

确定样本含量时应当具有的条件：1.α水平：≤5％ 2. β水平：检验效能（1- β ）≥75％ 3. X ，SD; P ，Sp 或预期的发病率、有效率（文献、经验、预试验） 4. 研究方法和设计方法如病例对照/队列或实验；成组设计/配对或配伍设计 科研设计的基本原则：随机化、设立对照、盲法观察、重复的原则

常见人群研究的抽样方法：单纯随机抽样、系统抽样、分层抽样、整群抽样、两级或多级抽样

对照组均衡原则：即各处理组非实验因素的条件基本一致，以消除其影响。

对照的形式：1空白对照2安慰剂对照：安慰剂（placebo ）是一种在外形（剂型、颜色、大小、气味、味道）与实验药物完全相同，但又不具有特异有效成分的制剂。通常以淀粉、乳糖、生理盐水等制成。3实验对照4标准对照：用标准疗法5自身对照6交叉对照 7.历史对照

三、研究的真实性：研究或调查所得结果和结论与实际情况（真实值)的符合程度。分为内部真实性（研究结果与研究对象之间）、外部真实性（结果与总体之间）

误差：系统误差、随机误差

随机误差：由于偶然的、无法预测的不确定因素有变动所引起的。1、主要由个体变异性引起2、随机误差的大小和方向都不是固定的3、抽样误差在随机抽样的研究中普遍存在4、随机误差的分布是有规律的，呈正态分布。根据统计学原理可以进行估计。通过增加实验次数或样本量可以减少随机误差。 均数的抽样误差n S

S e =率的抽样误差n p p S p )

1(-=

系统误差：由某些不能准确定量，但恒定因素造成的，使调查结果偏离总体真值的误差。特点：有固定的大小、方向；在重复调查（测量）时，可以重复出现；系统误差是可以消除的。

偏倚：在医学研究各个环节（研究设计、计划执行、资料统计分析）中存在的系统误差以及结果解释、推论中的片面性，使研究结果与真实值出现倾向性的差异，导致错误的结论。

分类：选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚

选择偏倚：1.入院率偏倚（admission rate bias ）或Berkson 偏倚2.检出征候偏倚3. 现患病例-新发病例偏倚4. 无应答偏倚或失访偏倚5. 易感性偏倚

选择性偏倚的控制：采用科学的研究设计、掌握研究对象的入选和排除标准、随机化、减少失访率

信息偏倚：回忆偏倚、暴露怀疑偏倚、诊断怀疑偏倚、测量偏倚、报告偏倚、错误分类偏倚

信息偏倚的控制：使用统一的标准收集信息、采用盲法、使用客观的研究指标

混杂偏倚的控制：在研究的设计阶段：限制、匹配、随机化分组；在资料分析阶段：1.标准化方法 2.分层分析 3.多元回归模型分析

四、描述性研究：利用已有的资料或对专门调查的资料，按不同地区、不同时间及不同人群描述疾病或健康状态的分布特征。探讨某些因素与疾病或健康状况间的关系，提供病因线索。

基本方法：横断面研究、相关性研究、个案调查或病例报告

横断面研究：在特定时间点与特定范围内，以个人为单位收集并描述人群中的有关变量(因素)以及疾病或健康状况的分布情况；并分析有关因素与疾病之间的关系。又称现况调查或患病率研究

横断面调查目的：描述疾病或健康状况、因素的分布特点、研究人群的有关因素与疾病或健康状况之间的关系，提供病

因线索或建立病因假设、疾病监测、确定高危人群、建立某些人体生理指标的参考值范围

横断面调查类型：普查、抽样调查

普查：优点：①理论上所有的病人多能查到，以便能及时治疗（三早）。②无抽样误差。缺点：调查质量不高，效益不高，费用高；必要条件：疾病患病率高、检测方法简便、又有效的治疗措施、足够的人力等。

横断面研究优点：常用的流行病学调查方法、有来自同一群体的自然形成的同期对照组，结果具有可比性、可同时观察多种因素

横断面研究缺点：难以确定暴露与疾病的时间顺序、研究某个时点上的患病情况，不能获得发病率资料，除非在一个稳定的群体中，连续进行同样的现况调查、难以调查死亡病例，病程短，已痊愈的病例

生态学研究：又称相关性研究（correlational study ）。以人群组为基本单位收集和分析资料，通过描述不同人群中某因素的暴露水平（平均水平或率）与疾病的频率，采用相关分析方法分析该暴露因素与疾病之间的关系，探求病因线索。 目的：1提供病因线索，产生病因假设2评估人群干预措施的效果

相关性研究研究类型：1生态比较研究（ecological comparison study ）比较在不同人群中暴露因素的分布状况与某疾病的发病率或死亡率的关系，为探索病因提供线索。2生态趋势研究（ecological trend study ）系指连续观察一个人群中平均暴露水平的改变和某疾病的发病率、死亡率的变化的关系。

优点：经济，出结果快、提供病因未明疾病的病因线索、对个体剂量无法测量的情况，是唯一可供选择的方法、适用于研究因素暴露变异范围小，较难测量暴露与疾病的关系、人群干预措施的评价及估计疾病发展趋势

缺点：生态学谬误:当生态学上的联系与事实并不相符时称为“生态学谬误”（ecological fallacy ）或“生态偏倚”（ecological bias ）、难以控制混杂因素:相关并不一定有真实联系、暴露水平只是近似值或平均水平，而不是个体、存在多重共线性问题、难以确定因果联系

五、试验方法的评价和疾病筛检

试验方法的评价程序：1确定金标准2选择研究对象：病人和非病人3确定样本大小 4同步试验、盲法(double blind)观察

5、根据试验检查的结果，评价其诊断价值

金标准是指一种疾病标准诊断方法，是当前医学界公认的、诊断某病的可靠的诊断方法，应用该标准能较正确区分某种疾病的人和不具有该病的人。常见的金标准有：病理学检查（组织活检和尸体解剖）、手术发现、微生物培养、特殊的影像学诊断、长期随访结果。

似然比（likelihood ratio, LR ）假阳性率真阳性率

=LR =灵敏度/漏诊率

临床参考值（reference value ）是指正常人体在解剖、生理、生化上的正常水平以及人体对各种试验的正常反应值。这里的正常人是指没有得所检查疾病的人.

预测值（predicative value, PV ）%100%100?+=?=b a a 试验结果阳性人数真阳性阳性预测值

影响阳性预测值的因素：试验方法的灵敏度和特异度、患病率（均为正相关）

提高诊断试验效率的方法：一、选择合适而正确的指标：主观指标、半客观指标、客观指标；二、选择患病率较高的人群:1.设立专科门诊2.选择高危人群3.选择有特殊临床表现的人群;三、联合试验:并联（平行）试验、串联（系列）试验 并联试验：灵敏度AB=灵敏度A+（1－灵敏度A ）×灵敏度B ＞灵敏度A 或灵敏度B ；特异度AB=特异度A ×特异度B ＜灵敏度A 或灵敏度B

串联试验：灵敏度AB=灵敏度A ×灵敏度B ＜灵敏度A 或B ；特异度AB=特异度A+（1－特异度A ）×特异度B ＞特异度度A 或B

筛检（screening ）是指应用快速的试验、检查或其他方法找出未被识别的疾病患者或缺陷病人(即表面健康的临床早期或临床前期的病人)的一种主动的卫生保健措施。

筛检试验 诊断试验 对象

健康人或无症状的病人 病人 目的

发现可疑病人 对病人进行确诊 要求

快速、简便、安全，高灵敏度 复杂、准确性和特异度高 费用 经济、廉价 花费较高

处理用诊断试验确诊严密观察和及时治疗

筛检的应用：发现某病的可疑患者，实现早发现、早诊断、早治疗(二级预防)；确定高危人群，从病因学角度采取措施，延缓疾病的发生(一级预防)；了解疾病自然史

筛检的效果评价：收益、预后效果的评价、卫生经济学效果评价（成本效果分析、成本效益分析、成本效用分析）

领先时间是指通过筛检试验，在慢性病自然史的早期阶段，如症状出现前，提前做出诊断，从而赢得提前治疗疾病的时间。

领先时间偏倚是指筛检诊断时间和临床诊断时间之差被解释为因筛检而延长的生存时间。

病程长短偏倚（length bias）：一些恶性程度低的肿瘤病人常有较长的临床前期，而恶性程度高的同类肿瘤病人的临床前期较短。因此，前者被筛检到的机会较后者大，而前者的生存期又比后者长，从而产生筛检者要比未筛检者生存时间长的假象。

成本效果分析(cost-effectiveness analysis)：分析实施筛检计划的投入费用与获得的生物学效果。估计每发现一例病例的平均成本包括直接与间接成本，预后的改善情况，如生存时间，以此计算成本效果的比率，如每延长一年生存所消耗的成本。

成本效益分析(cost-benefit analysis) 分析实施筛检计划的投入费用与获得的经济效益的比值，以货币单位来计算。

成本效用分析(cost-utility analysis) 分析实施筛检计划投入的费用与获得的生命质量的改善。

实施筛检的基本原则：1该地区当前重大的公共卫生问题2对筛检阳性者，有明确有效的进一步诊治措施。3疾病自然史明确，有可识别的早期症状和体征4有适宜的筛检技术：要有快速、简便、经济、非侵入性的和高灵敏度、特异度、易被受检者接受的检查方法。5有足够的人力、财力与物力。考虑成本与效益6筛检是一项按计划定期进行的连续性工作。

六、病例对照研究：以目标人群中患有某种疾病的人(病例组）和未患该病或正常人（对照组）为研究对象，调查过去暴露于某个危险因素的情况及程度，比较两组暴露史的差别，以分析暴露因素与疾病有无关联以及关联程度的大小。

匹配过头（Overmatching)：把不应该匹配的因素进行匹配，不仅增加了工作难度，而且使病例组和对照组在这个因素的分布人为一致。如果该因素与研究因素也存在联系，就可能使研究因素和疾病之间的关联减弱或消失。

病例对照研究的样本含量，影响因素：暴露率、相对危险度（RR）或暴露比值比（OR）、显著性水平α、把握度1-β、设计类型

病例对照研究分析一般步骤：（1）资料整理：核对、分组、归纳、数量化。2）描述性统计分析：研究对象的一般特征描述，如年龄、性别、职业等；资料均衡性检验。（3）分析病例组与对照组之间有关因素的暴露率有无显著性差异（4）暴露与疾病的关联强度分析。

病例对照研究中的偏倚：选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚

病例对照研究的优点：所需时间短，人力、财力、物力省，易组织实施、易出结果；适用于少见病的研究；一次病例对照研究可调查多种因素与疾病的关系。病因筛选

病例对照研究的缺点：样本代表性差；暴露资料准确性较差；不能计算RR和发病率，不能直接估计联系强度（只能计算OR）

七、队列研究：按照研究对象是否暴露于某因素或暴露于某因素的不同水平，分为暴露组和非暴露组。然后随访一定时间，比较两组某种结局的发生率如发病率或死亡率，以检验该暴露因素与疾病之间的关系。

巢式病例对照研究：又称套叠式或嵌入式病例对照研究、队列内病例对照研究，将队列研究与病例对照研究相结合的一种研究方法。在队列研究的基础上，收集队列成员基线时的暴露资料和生物标本。以随访期内发生的病例组成病例组，按照病例的发病时间，以未发病的人群中，随机选择对照组。

巢式病例对照研究特点：1在疾病发病前收集暴露资料，信息偏倚和选择偏倚较小；2病例与对照来自于同一队列，可比性好；3统计效率和检验效率高于传统病例对照研究，可以计算发病率4研究样本量小于经典的队列研究，节约人力和物力；5符合因果推断的时间顺序，论证强度高。

队列研究对象条件：代表性、易感人群、基线时无结局

随访目的：队列人群发生结局人数（分子）；研究对象是否仍处于观察之中（分母）；收集暴露和混杂因素的信息

随访内容:暴露因素及变化资料；混杂因素资料；失访和人口变动资料；结局资料

结局（outcome)：指研究者预期的结果事件，或研究对象出现的结果，如发病、死亡或生化检查的异常等。

1.累积发病率（cumulative incidence, CI)

观察人口数固定时：

K CI?=

观察期内的人口数

观察期内的发病人数

2. 发病密度 ( incidence density ，ID) 当观察人口数有变化时（增加或失访等）

K ID ?=观察人时数观察期内的发病人数

人时（person time):∑?观察时间观察人数 相对危险度亡率非暴露组的发病率或死率

暴露组的发病率或死亡=RR ；特异危险度（AR ）=暴露组人群的率-非暴露组人群的率；特异危险度百分比AR%=（暴露组人群的率-非暴露组人群的率）/暴露组人群的率；人群特异危险度( PAR)=人群发病率或死亡率-非暴露组人群的率；人群特异危险度百分比(PAR%=（人群发病率或死亡率-非暴露组人群的率）/人群发病率或死亡率

八、实验性研究：采用随机化分配的方法，将研究对象分配到实验组和对照组，接受相应的试验措施，在相同条件下进行随访，观察试验的效应并比较两组的差异，评价试验措施的效果。

基本特征：前瞻性、有干预措施、平行对照、随机化分组

临床试验（clinical trial ）：选定患有某种疾病的病人(住院病人或非住院病人），随机分为实验组和对照组，对实验组病人施加某种干预措施如新药或手术，随访观察并比较结局的发生情况，以评价干预措施的效果。

个体试验：以尚未患病的人群作为研究对象，以个体为单位分为实验组和对照组，实验组给予某种干预措施（要研究的因素），对照组不给予干预措施或给予安慰剂。现场试验在人群中评价病因和疫苗及预防措施的效果。

实验性研究设计的基本原则：随机、对照、盲法观察

对照的意义：排除非研究因素对结果的影响，反映研究因素的真实效应。对可自然痊愈的疾病、有季节变化的慢性病、以主观感觉或心理效应作为主要观察指标时，都要有相应的对照。

有效的对照：比较的两组除了研究因素外，非研究因素的分布在实验组和对照组相同。

开放性实验（open trial ）：研究对象和研究者均知道研究对象的分组情况，试验公开进行。适用于有客观观察指标，无法实施盲法观察的试验，如评价外科手术、锻炼、饮食、健康教育的效果。优点:易设计和实施；研究者了解分组情况，便于对研究对象及时作出处理。缺点:容易产生偏倚

现场试验设计的内容：1. 明确研究目的2. 研究对象的选择3. 确定实验现场4. 样本大小的确定5. 随机化分组6. 设立对照7. 盲法的应用8. 随访和资料收集

研究对象选择原则：1对干预措施有效的人群2预期发病率较高的人群3干预对其无害的人群4能将实验坚持到底的人群5依从性好的人群

实验现场选择条件1人口相对比较稳定、流动性低，有足够数量。2有较高、稳定的发病率。3传染性疾病：近期内没有流行。4较好的医疗卫生条件。5领导重视、群众接受等。

研究对象的排除和退出

1．排除(exclusion)：分组前发现试验对象不符合入选标准者或可能失访或拒绝参加试验者必须排除。

2．退出(withdrawal)：指已经随机分配到试验组和对照组的研究对象，实施过程中由于各种原因而退出实验的人，常见有三种原因：(1)不合格(ineligibility) (2)不依从(non-compliance) ：原因 ：1）干预措施有副作用；2）研究对象对实验不感兴趣；3）研究对象的情况发生改变，如病情加重。(3)失访(lose to follow-up)

实验性研究数据分析模式：1意向性治疗分析（intention-to-treat analysis ，ITT ）指参与随机分组的对象，无论是否接受该组的治疗，应纳入所分配的组中进行统计分析。效应可能被低估。2遵守研究方案分析（per-protocol analysis, PP) 只对实验依从者分析，能反映干预因素的生物学效应，但由于剔除了不依从，可能效应被高估。3接受干预措施分析：对接受实际干预措施者进行分析。非随机分组，可能有选择偏倚。

临床试验设计基本原则：随机、对照、重复、盲法、多中心、医学伦理

涉及人体研究的伦理学基本原则：知情同意原则、有益无害的原则、公正的原则

临床试验设计应注意的问题：1临床依从性2临床不一致性3安慰剂效应4向均数回归5沾染和干扰6不良事件观察、记录、分析

向均数回归：一些极端的临床症状或体征有向正常回归的现象。即一些极端的临床症状或体征或化验指标的病人，即使不进行治疗处理，在其后的连续测量中，这些指标也有向正常值趋近的现象。

实验性研究特点：优点：1随机分组，可比性高，减少了混杂偏倚2前瞻性研究，因果论证强度高3有助于了解疾病的自然史4获得一种干预与多种结局的关系

缺点：1时间、费人力、花费高2有时研究对象代表性不够，影响结果外推3如随访时间长，易致失访群数量较大；有时依从性不高，影响结果4易涉及伦理问题

九、病因和病因推断方法

郭霍法则：1在同样特殊疾病中能发现同一病原体；2能从特殊疾病中分离出病原体并纯培养；3这种纯培养物接种至易感动物能引起相同的疾病；4能从实验动物中重新获得病原体纯培养。

病因判定的标准：1.关联的时间顺序2.关联的强度3.关联的重复性4.关联的合理性5.剂量反应关系6.病因与疾病分布一致7.实验依据