肺癌靶向治疗主要驱动基因

近年来，以与肿瘤发生、发展相关的驱动基因为靶点研发新药，进行针对性的个体化靶向治疗，成为晚期NSCLC的研究热点。肺腺癌驱动基因的研究发现，80%以上的中国晚期肺腺癌患者具有明确的肿瘤驱动基因，并且97%的驱动基因具有排他性，即大部分患者仅存在一种驱动基因。针对这些基因的靶向治疗药物的研究正在进行中，基于分子分型的个体化治疗已经成为晚期NSCLC治疗的新趋势。临床上，表皮生长因子受体（epithelialgrowthfactorreceptor，EGFR）和棘皮动物微管结合蛋白4（echinodermmicrotubule-associatedprotein-like4,EML4）与间变淋巴瘤激酶融合基因（anaplasticlymphomakinase，ALK）是目前最成熟的治疗靶点。2013年中国医师协会肿瘤医师分会和中国国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会共同制定了中国表皮生长

因子受体基因突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南，2014年进行了更新。

EGFR基因敏感突变

在晚期肺腺癌驱动基因的研究中，EGFR基因敏感性突变是最早发现的治疗晚期NSCLC的基因靶点，也是目前研究最多、证据最充分、了解最深入的一个分子靶点。与高加索人群相比，会有更多的东亚患者可以从针对EGFR基因突变的靶向治疗中获益。PIONEER研究的结果显示，51.4%没有经过选择的亚裔晚期肺腺癌患者具有EGFR基因的敏感突变。而在西方人群中，仅有17%的晚期肺腺癌患者具有EGFR基因的敏感突变。所以对于晚期肺腺癌的患者，应该在治疗之前常规进行EGFR基因突变状态的检测，为决定治疗选择提供依据。

ALK融合基因

2007年首次报道了第2号染色体短臂倒位，造成棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）编码蛋白N-末端部分融合至间变淋巴瘤激酶（ALK）的细胞内酪氨酸激酶结构域，重排为EML4-ALK融合基因，导致异常酪氨酸激酶表达，从而引起细胞的恶性转化。

克唑替尼是全球第一个小分子ALK和c-MET双靶点口服抑制剂，通过抑制EML4-ALK融合蛋白，阻止ALK激酶区异常激活，达到抗肿瘤效应。PROFILE1005研究是一项全球多中心、单臂、开放性II期临床试验，入组既往接受过化疗的ALK阳性晚期NSCLC患者。在259例可评价疗效的患者中，客观缓解率（objective response rate,ORR）为60%，中位PFS 为8.1个月，且安全性良好。

KRAS基因

RAS基因在很多年前就已经被发现了。在RAS基因中，KRAS对人类癌症影响最大，它好像分子开关：当正常时能控制调控细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。她参与细胞内的信号传递，当KRAS基因突变时，该基因永久活化，不能产生正常的RAS蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。

RAS基因突变至今尚无在临床使用的药物，现仅有在研的安卓健为抑制该基因的小分子靶向药物，它是植物提取物药，副作用明显小于其他靶向药物，安全性良好，一期临床80%患者病情得到改善，现已进入二期临床试验。

肺鳞癌治疗靶点

2012年ASCO年会上报道了肺鳞癌潜在的治疗靶点，目前已确定了63%的肺鳞癌中可能存在的治疗靶点，由高到低依次为FGFR1扩增（25%），PTEN突变（17%），PTEN缺失（8%），KRAS突变（2%）等。针对FGFR1扩增（AZD4547、NVP-BGJ398）、DDR2突变（达沙替尼）、PIK3CA突变（BKM120）的研究正在进行中，这些靶点的作用需要进一步临床研究验证。

目前NSCLC的治疗已经进入到分子靶向治疗的个体化治疗时代，针对EGFR及

EML4-ALK融合基因的靶向治疗已使NSCLC的治疗有了跨时代的进步。针对多种驱动基因的大量新型靶向药物均处于临床研究阶段，期待这些研究能够取得令人鼓舞的结果。靶向治疗与传统治疗方法的有效结合和合理应用，将为肺癌患者带来更多的治疗选择，不断延长患者的生存时间、改善生活质量。

肺癌靶向治疗药物(按作用机制划分)

肺癌靶向药物（靶点机制划分） EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。但对于EGFR 野生型患者，TKI 治疗效果并不理想，1.5 个月的 PFS 完败于化疗组的6.5 个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的 ORR 和 PFS。这些研究为晚期 NSCLC 的合理治疗提供了依据。因此，晚期 NSCLC 患者应常规进行 EGFR 基因检测，并根据突变情况选择是否行 EGFR TKI 一线治疗。一般情况下患者对 EGFR TKI 耐受性良好。EGFR TKI 常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现 3 级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了 TKI 治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有 50% 的获得性耐药患者身上出现了前文提及的 20 号外显子（T790M）变异。此外，MET 扩增（5%）、HER-2 扩增（8%）、PI3K 突变（5%）及 NSCLC 转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如 T790M、HER2、MET 及 PI3KCA 等。比如第二代的不可逆 EGFR TKI 阿法替尼和达克替尼是泛 ErbB 抑制剂。这意味着他们能在抑制 EGFR 突变表达的同时还能抑制 T790M 耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代 EGFR TKI 耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代 EGFR TKI 治疗过的晚期非小细胞肺癌患者 OS 与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为 EGFR 突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代 EGFR TKI（CO-1686 和 AZD9291）对 T790M 的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686 和 AZD9291 对经一代 EGFR TKI 治疗过，且 T790M 变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR 分别达到 58% 和 64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。

肺鳞癌驱动基因研究进展_洪卫

中国肺癌杂志2014年5月第17卷第5期Chin J Lung Cancer, May 2014, Vol.17, No.5 ·综述· 肺鳞癌驱动基因研究进展洪卫综述张沂平审校【摘要】肺癌在癌症相关死亡中是居于首位的恶性肿瘤。鳞癌是仅次于腺癌的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）最常见的组织学类型。一些负责恶性肿瘤的发生和维持相关分子改变被称为驱动基因。近来研究证实肺鳞癌也具有与致癌作用及靶向药物疗效有关的独特分子特征。目前发现约40%肺鳞癌已经找到驱动基因，其中纤维母细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptor 1, FGFR1）起重要作用。本文将对肺鳞癌驱动基因进行综述。【关键词】肺肿瘤；鳞癌；癌基因 Advances on Driver Oncogenes of Squamous Cell Lung Cancer Wei HONG, Yiping ZHANG Zhejiang Cancer Hospital, Zhejiang Key Laboratory of the Diagnosis & Treatment Technology on Thoracic Oncology, Hangzhou 310022, China Corresponding author: Yiping ZHANG, E-mail: zyp@https://www.360docs.net/doc/c48539220.html, 【Abstract 】 Background and objective Lung cancer is the leading cause of cancer-related deaths worldwide. Next to adenocarcinoma, squamous cell carcinoma (SCC) of the lung is the most frequent histologic subtype in non-small cell lung cancer. Several molecular alterations have been defined as "driver oncogenes" responsible for both the initiation and mainte-nance of the malignancy. The squamous cell carcinoma of the lung has recently shown peculiar molecular characteristics which relate with both carcinogenesis and response to targeted drugs. So far, about 40% of lung squamous cell carcinoma has been found harbouring driver oncogenes, in which fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) plays important roles. In this review, we will report the mainly advances on some latest driver mutations of squamous cell lung cancer. 【Key words 】 Lung neoplasms; Squamous cell carcinoma; Oncogenes This study was supported by grants from Zhejiang Provincial Natural Science Foundation (to Yiping ZHANG)(No.LY13H160024), Development Center for Medical Science and Technology, Ministry of Health (to Yiping ZHANG)(No.W2012FZ134) and the Medical Scientific Research Foundation of Zhejiang Province (to Wei HONG)(No.2012KYA023). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.05.13 本研究受浙江省自然基金（No.LY13H160024）、卫生部医药卫生科技发展研究中心课题（No.W2012FZ134）及浙江省医药卫生科学研究基金（No.2012KYA023）资助作者单位：310022 杭州，浙江省肿瘤医院，浙江省胸部肿瘤诊治技术研究重点实验室（通讯作者：张沂平，E-mail: zyp@https://www.360docs.net/doc/c48539220.html, ）癌基因成瘾（oncogene addiction ）是指某些肿瘤维持其恶性生物学表型依赖于某个或某些活化癌基因的现象，这些癌基因也称为驱动癌基因（driver oncogenes ）[1] 。癌细胞需要驱动癌基因持续发挥功能，而正常细胞则不需要。因此，以癌基因为治疗靶点，可以使靶向药物特异性地杀伤肿瘤细胞，而不损伤正常细胞。肺癌居全球范围内癌症死亡原因的首位，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌的80%，鳞癌是仅次于腺癌的NSCLC 最常见的组织学类型，导致全世界每年约有40万患者死亡[2] 。2004年世界卫生组织（World Health Organization, WHO ）的分类中，将鳞癌分为乳头状、基底样、透明细胞及小细胞4种亚型。一般认为，肺鳞癌均表达癌基因p63而不表达甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-1, TTF-1）。多项研究 [3-5] 认为，P40（DeltaNp63），P63的同型异构体抗体，对诊断肺鳞癌特异性更高。以驱动基因为靶点的肺腺癌的治疗新进展使得人们对靶向治疗充满憧憬，例如多个表皮生长因子受体酪氨酸激酶活性抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TK I ）在治疗EGFR 基因突变的NSCLC [6-9]以及克唑替尼（crizotinib ）治疗棘皮动物微管相关蛋白样4-间变淋巴瘤激酶融合基因阳性（echinodern microtubule-associated protein-like 4 anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK ）的晚期NSCLC ，均取得突出疗效，有效率可以高达60%-80% [10] 。尽管肺鳞癌的研究进展较

肺癌基因检测

肺癌中遗传学改变及其相应的靶向药物遗传学改变(驱动事件) 针对肺癌驱动事件的活性靶向药物 EGFR突变厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼 ALK重排克唑替尼表皮生长因子受体2（HER2）突变曲妥珠单抗、阿法替尼（FDA） BRAF突变Vemurafenib（维罗非尼）、Dabrafenib（达拉非尼）MET扩增克唑替尼 ROS1基因融合克唑替尼 RET基因融合Cabozantinib（卡博替尼） OS 总生存期（Overall Survival）mOS 中位（数）总生存期PFS 无进展生存期（Progression-Free Survival）mPFS 中位（数）无进展生存期ORR 客观缓解率（Objective Response Rate）指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包括CR+PR的病例。OR 总缓解率（Overall Response 或者Overall Remission）经过治疗CR+PR病人总数占对于总的可评价病例数的比例。CR 完全缓解(Complete Response) PR 部分缓解(Partial Response) SD 疾病稳定（Stable Disease）PD 疾病进展（Progression Disease）DCR 疾病控制率(Disease Control Rate)=CR+PR+SD DOR 疾病缓解时间(Duration of Response）=CR/PR到PD/死亡的时间TTP 肿瘤进展时间( Time To Progress) TTF 治

疗失败时间（Time To Treatment Failure）QoL 生命质量（Quality Of Life）MTD 最大耐受剂量(Maximum Tolerated Do

靶向治疗肺癌早期

靶向治疗肺癌早期第一类：为表皮生长因子抑制剂。常用药物为特罗凯、易瑞沙。其主要机理是通过与特定的靶点表皮生长因子受体，EGFR结合，启动相应的信号通路，最终达到控制肺癌生长的作用。第二类：为抗血管生成抑制剂，如阿瓦斯丁。其主要机理是阻断肿瘤新生血管的生成，从而使肿瘤生长缺乏足够的营养，最重达到饿死肿瘤的目的。目前这两类药物都在临床得以广泛应用，被美国癌症综合治疗机构确立为标准治疗方案的药物之一。肺癌靶向药物疗效显著：有临床研究数据显示，应用靶向药物治疗非小细胞肺癌，在普通肺癌患者中的有效率肿瘤缩小50%以上，疗效保持4周以上超过20%，而在经过基因分析的优势人群中，有效率能达到70%～80%。除此以外还有约40%的患者，药物能对他们的肿瘤起稳定作用肿瘤没有缩小，但也没有扩大和转移，靶向治疗药物对非小细胞肺癌的疾病控制率达到60%～70%。专家提醒：具体应该选用何种分子靶向药物，一定要在肿瘤科医生的指导下应用，切忌自己在网络上随便买药应用。因为，一方面药物的质量难以保证，更重要的一点是一旦药物无效，反而具有一定的不良反应。特别的例子如：部分病人有肺间质性病变的病史，可是病人应用靶向药物没有经过基因检测，疗效不佳并且出现间质性病变加重。肺癌是属于人体呼吸系统的疾病，肺癌是常见的恶性肿瘤之一，肺癌的致病原因比较复杂，至今都不能确定到底哪一种致癌因子导致的肺癌，肺癌一般全身症状并不明显。肺癌的治疗方法也有很多，下面我们就来讲解一下癌症的治疗方法：肺癌的治疗方法其实没有固定的，肺癌的治疗方法的选择取决于肿瘤的大小，就相比消化系统癌症而言，肺癌的患者饮食是比较好解决的，肺癌病人应少吃油腻跟辛辣、烟、酒等有刺激性的食物。肺癌的治疗方法还有当病人经过手术切除，或中西医放射治疗，病情达到完全缓解或部分缓解之后因注意完全禁止吸烟，注意生活环境空气的质量，保证空气新鲜，肺癌的治疗方法还有采用放射治疗和化学治疗，从而促使肿瘤变小，控制癌症症状。

肺癌多种靶向药物临床数据对比

肺癌多种靶向药物临床数据对比 1. 吉非替尼：化疗失败后使用吉非替尼可延长总生存期半个月，对不吸烟的患者、亚洲的患者特别有效（延长总生存期3-4个月）。但吉非替尼联合常规化疗药物效果很差，总生存期甚至有所缩短，因此吉非替尼一般作为三线药物。 2. 厄洛替尼：如果不考虑人种差异，化疗失败后使用厄洛替尼的效果优于吉非替尼（HR: 0.70 vs 0.89），可延长总生存期2个月。厄洛替尼联合常规化疗药物效果不明显，但也不至于像吉非替尼一样呈劣效性。另外，厄洛替尼对于不吸烟、EGFR突变的患者效果非常好，总生存期延长10个月以上。 3. 埃克替尼：埃克替尼与厄洛替尼极其类似，治疗效果优于吉非替尼，但由于没有埃克替尼vs厄洛替尼对照试验数据，只能推测二者效果相当。但埃克替尼的半衰期很短，每天需要口服3次，总的来说逊色于厄洛替尼。 4. 阿法替尼：阿法替尼对于吉非替尼、厄洛替尼耐药型患者并不好，虽然无进展生存期显著延长，但总生存期是缩短的。有意思的是，该药对于EGFR的Del19突变、L858R 突变有奇效，无进展生存期延长一倍，而总生存期与常规化疗相当，因此作为一线药物获批。 5. 克唑替尼：克唑替尼是专门针对ALK阳性患者的药物，无进展生存期延长一倍。由于ALK阳性在肺癌中所占的比例在3-5%，市场虽不小但也不大。参考临床试验：吉非替尼vs安慰剂 1692例化疗失败的非小细胞肺癌患者按2:1随机分成吉非替尼组（250mg/天）、安慰剂组，中位总生存期分别为5.6个月、5.1个月（HR=0.89）。对于不吸烟的患者（n=375），中位总生存期分别为8.9个月、6.1个月（HR=0.67）；对于亚洲人，中位总生存期分别为9.5个月、5.5个月（HR=0.66）。 Ref: Lancet. 2005, 366（9496）， 1527-1537. 厄洛替尼vs安慰剂 731例化疗失败的非小细胞肺癌患者按2:1随机分成厄洛替尼组（150mg/天）、安慰剂组，中位总生存期分别为6.7个月、4.7个月（HR=0.70），无进展生存期分别为2.2个月、1.8个月（HR=0.61）。 Ref: N Engl J Med. 2005, 353（2）， 123-132. 克唑替尼vs培美曲塞/多西他赛 347例ALK阳性非小细胞癌患者分成克唑替尼组、常规化疗组，中位无进展生存期分

肺癌靶向治疗总结

一、抗血管生成恩度：重组人血管内皮抑素，联合化疗用于初治或复治非小细胞肺癌。2005年被中国FDA推荐用于晚期非小细胞肺癌一线用药。 15mg溶于500ml生理盐水中，输注3-4h。连续使用14天，休7天。第5天使用化疗。贝伐珠单抗：重组人源化抗VEGF-A单克隆抗体。可阻断VEGF-A与其受体（VEGFR-1及VEGFR-2）的结合，是第一种被证明联合化疗能够延长非小细胞肺癌患者生存的抗血管生成药物。2015年被批准用于晚期、转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌等一线治疗。可联合化疗、EGFR-TKI类、免疫治疗。鳞癌细胞类型及既往有咯血（＞2级）史为贝伐珠单抗的最主要禁忌症。雷莫芦单抗：以VEGFR-2为靶点的人源化单克隆抗体。一线治疗效果并不理想。可用于鳞癌及非鳞癌细胞类型NSCLC患者二线治疗的抗血管生成药物。阿帕替尼：新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，其与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）结合并将其抑制。安罗替尼：新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2017中国批准其用于晚期NSCLC患者的三线治疗。口服2周，休1周。二、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类表皮生长因子受体（EGFR）突变（EGFR基因突变通常发生于18～21 号外显子，其中19 号外显子缺失及21 号外显子L858R 点突变是最常见的敏感突变。G719X、 L861Q和S7681、20号外显子插入突变等是罕见突变）第一代TKI类：埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼。第二代：阿法替尼、达克替尼。第三代：奥希替尼（T790M突变）第一、二代靶向药耐药（中位使用时间约10月，会出现耐药），最常见的耐药机制：T790M突变（60%）。HER2和MET扩增占耐药机制的20%。奥希替尼：晚期EGFR突变一线首选。可用于EGFR罕见突变（20号外显子插入突变）奥希替尼耐药机制：一线使用奥希替尼，不会出现T790M突变，主要以C797S的单发突变及MET的扩增为主，处理起来换用其他一代二代靶向药或联合MET抑制剂。一线使用一代耐药后出现T790M突变后使用奥希替尼，即二线用药后耐药，机制比较复杂。

驱动基因详解

癌细胞十周年特刊快照：非小细胞肺癌来源:https://www.360docs.net/doc/c48539220.html, 作者:admin非小细胞肺癌易瑞沙21世纪肺癌治疗新方中医如何治疗非小细肺癌转移怎么治疗？影响肺癌早期治愈率肺癌晚期骨转移吃瑶早期小细胞肺癌怎样肿瘤医乱没无“单方晚期肺癌如何提高生小细胞肺癌的早期症什么是非小细胞肺癌印刷非法刊物药品国际抗癌联盟公布：专家告诉您：肺癌脑CLS自体细胞治疗小在最新一期（3月20日）的《癌细胞》（Cancercell）上来自麻省总医院的RebeccaS.Heist 和JeffreyA.Engelman发表了一篇题为“SnapShot:Non-SmallCellLungCancer”的文章。文章以概略图加上主题内容简介及推荐了10篇文献，简明扼要地归纳了非小细胞性肺癌（NSCLC）当前临床前景、肺癌的体细胞“驱动”基因突变图谱，为广大研究人员提供了重要的资料。 FGFR1是一个潜在的肺鳞状上皮细胞癌靶标。FGFR1是RTKs家族FGFR。FGFR1激活可导致通过PI3K-AKT和RAS-MEK-MAPK的下游信号。在大约20%的鳞状细胞癌中发现有FGFR1扩增。在实验室研究中，包含FGFR1的癌细胞系和小鼠模型中的FGFR1可导致生长和凋亡。多种FGFR剂正在临床研发阶段，其中许多剂除了FGFR1还可多种酪氨酸激酶。在1.5%的肺腺癌中存在有包含ROS1基因的染色体重排。与ALK阳性癌症相似，ROS1阳性癌症患者往往都比较年轻，无吸烟史，并患有腺癌。包含ROS1易位的癌症患者对于crizotinib的反应已经获得确定。当前针对转移性的活IV期肺癌的靶向治疗正在研发当中。对转移性肺癌，通常不主张手术和放射治疗，而主要采用治疗。因为这些新型药物在用于治疗带有基因突变的癌症时显示了对转移性癌症的前景，今后的研究方向可能包括实施这些策略，辅助治疗以提高患者的治愈率。对于ALK剂crizotinib的大型I期研究在包含ALK易位的癌症患者中整体反应率为57%，疾病控制率为90%，由此获得了FDA的批准。更有效的ALK剂和靶向获得性耐药的策略目前还正在研发当中。肿瘤基因PTEN编码的脂质磷酸酯酶对PI3K-AKT信号起负调控作用，PTEN可导致组成性PI3K-AKT信号。PTEN在大量癌症中可通过多种机制失活。相比于腺癌，PTEN在鳞状细胞癌中更常见。癌细胞》十周年特刊快照：非小细胞肺癌临床试验正在评估PI3K剂在PTEN缺失癌症中的效应。小细胞肺癌能活多久在肺鳞状细胞癌中发现有PDGFRA的扩增。通过shRNA敲除或小PDGFRA可损害细胞存活和贴壁非依赖性的生长，表明PDGFRA可能是带有PDGFRA扩增的癌症的一种驱动癌基因。多种PDGFR剂目前在临床开发中。与FGFR1剂相似，大量的药物都能多种激酶。 PIK3CA突变集中在两个热区，第9号和20号外显子，分别编码蛋白的螺旋域和激酶域。这些突变导致了脂质激酶活性增强，以及组成性的PI3K-AKT信号通。目前有多个PI3K 剂正在研发中，其范围涵盖双PI3K/MTOR，泛PI3K以及亚型选择性PI3K剂。临床前数据表明包含PIK3CA激活突变的癌症对单剂PI3K信号剂最，目前正在肺癌中开展临床试验验

肺癌靶向治疗失败后的选择

龙源期刊网 https://www.360docs.net/doc/c48539220.html, 肺癌靶向治疗失败后的选择作者：章必成来源：《大众健康》2011年第03期何女士确诊晚期非小细胞肺癌（以下均简称肺癌）已经一年余。2009年初，她首先接受了化疗，疗效差强人意。她拒绝继续化疗，于是选择了分子靶向治疗（易瑞沙）。一个月后，奇迹出现了，不仅肺部的原发病灶消失得无影无踪，而且肺内、淋巴结、骨转移灶全部消失殆尽！可惜好景不长，这样的疗效仅仅维持了5个月。之后，她又服用了另外一种分子靶向治疗药物——特罗凯，结果令人失望：无效。万不得已，医师再次对其实施了化疗。可是，连续更换了3种化疗方案，不仅肺部原发肿瘤越长越大，而且远处转移灶越来越多。万般无奈之下，医师建议何女士再次服用易瑞沙。奇迹再次出现了！刚刚过去了半个月，何女士各种症状明显减轻；一个月后复查肺部CT，肺部原发肿瘤及转移灶都在逐渐缩小，部分病灶已经消失。近5年来，分子靶向治疗（主要是易瑞沙、特罗凯）开始大量应用于肺癌的治疗，不仅延长了很多患者的生命，而且因为具有使用方便、副作用小等优势，使得很多年老体弱、难以耐受放化疗的患者获得了新生。毫不夸张地说，分子靶向治疗的出现是肿瘤治疗史上一个重大的里程碑，从此，肺癌进入个体化治疗时代。各种治疗指南和专家共识推荐的分子靶向治疗范围涵盖了晚期肺癌的一线、二线、三线甚至维持治疗。但是，无论患者近期疗效如何，最终可能都会不可避免地遇到耐药或治疗失败。此时，肿瘤患者和肿瘤内科医师该何去何从？一线分子靶向治疗失败后的治疗虽然目前普遍认为晚期肺癌应该首选双药方案化疗，但对于表皮生长因子受体突变阳性的肺癌患者，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南认为分子靶向治疗也可以作为一线选择。如

非小细胞肺癌驱动基因

非小细胞肺癌驱动基因在最新一期的《Cancer cell》杂志上来自麻省总医院的Rebecca S. Heist 和Jeffrey A. Engelman发表了一篇题为“SnapShot: Non-Small Cell Lung Cancer”的文章。文章以概略图加上主题内容简介及推荐了10篇文献，简明扼要地归纳了非小细胞性肺癌（NSCLC）当前临床前景、肺癌的体细胞“驱动”基因突变图谱，为广大研究人员提供了重要的资料。通过开发靶向癌症特异基因突变的药物，近年来非小细胞肺癌（NSCLC）的诊断和治疗发生了重大的变革。对肺癌活检组织的体细胞突变常规基因测试正成为提供最佳患者医疗护理的标准。确定特异的突变例如EGFR和ALK为使用FDA批准的靶向治疗提供指导，有可能使临床获益。发现其他的基因突变也可以引导患者和医生往新靶向药物的临床试验做出努力。许多目前还正在开发当中的治疗方案主要是靶向激活的受体酪氨酸激酶（PTKs）或相关下游信号通路，尤其是RAS-RAF-MAPK和PI3K-AKT信号通路。还有大量的临床试验目前正在开展，评估包含特异突变的癌症最佳特异靶向信号通路（单独或联合）。 NSCLC驱动基因：EGFR 活化EGFR突变位于酪氨酸激酶域，可导致组成性的EGFR信号。EGFR突变激活的PI3K-AKT 和RAS-MEK-ERK信号对癌细胞的生长、生存和迁移起至关重要的作用。最常见的激活突变是19号外显子的框内缺失（in-frame deletion）同突变和858密码子的一个错义突变（导致精氨酸被亮氨酸取代，L858R）。带有EGFR突变的肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）高度敏感。当前，EGFR突变的基因型筛查常被用于筛选患有IV期NSCLC、一线治疗方案为接受EGFR—TKIs治疗的患者。目前的研究重点集中在延长反应持续时间，找到有效的途径靶向在疾病进程中形成的耐药机制。最常见的耐药机制就是EGFR T790M突变，存在约50%的耐药肿瘤中。此外还有一些其他的例如MET扩增，PIK3CA突变以及向SCLC转化也曾得到描述。 NSCLC驱动基因：ALK 2号染色体的倒位导致生成了EML4-ALK融合基因，其编码的融合蛋白形成非配体依赖性二聚体引起组成性的ALK激活。ALK信号可通过激活RAS-MEK-ERK, JAK3-STAT3和PI3K-AKT 信号通路导致细胞增殖和生成。在NSCLC中ALK易位与腺癌组织学、印戒细胞形态学、年轻患者及非吸烟史相关。对于ALK抑制剂crizotinib的大型I期研究证实在包含ALK易位的癌症患者中整体反应率为57%，疾病控制率为90%，由此获得了FDA的批准。更有效的ALK 抑制剂和靶向获得性耐药的策略目前还正在研发当中。 NSCLC驱动基因：ROS1 在1.5%的肺腺癌中存在有包含ROS1基因的染色体重排。与ALK阳性癌症相似，ROS1阳性癌症患者往往都比较年轻，无吸烟史，并患有腺癌。包含ROS1易位的癌症患者对于crizotinib的反应已经获得确定。 NSCLC驱动基因：KRAS KRAS是肺癌中一种最常见的突变基因，发生在大约25%的肺腺癌中。肺癌KRAS突变主要定位在第12和13号密码子。肺癌中的KRAS突变似乎与EGFR和ALK易位互不相容，而患者通常都有吸烟史。KRAS突变通常抵抗EGFR-TKI治疗。虽然KRAS的发现比EGFR早二十

肺癌靶向治疗主要驱动基因

肺癌靶向治疗主要驱动基因近年来，以与肿瘤发生、发展相关的驱动基因为靶点研发新药，进行针对性的个体化靶向治疗，成为晚期NSCLC的研究热点。肺腺癌驱动基因的研究发现，80%以上的中国晚期肺腺癌患者具有明确的肿瘤驱动基因，并且97%的驱动基因具有排他性，即大部分患者仅存在一种驱动基因。针对这些基因的靶向治疗药物的研究正在进行中，基于分子分型的个体化治疗已经成为晚期NSCLC治疗的新趋势。临床上，表皮生长因子受体（epithelialgrowthfactorreceptor，EGFR）和棘皮动物微管结合蛋白4（echinodermmicrotubule-associatedprotein-like4,EML4）与间变淋巴瘤激酶融合基因（anaplasticlymphomakinase，ALK）是目前最成熟的治疗靶点。2013年中国医师协会肿瘤医师分会和中国国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会共同制定了中国表皮生长因子受体基因突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南，2014年进行了更新。 EGFR基因敏感突变在晚期肺腺癌驱动基因的研究中，EGFR基因敏感性突变是最早发现的治疗晚期NSCLC的基因靶点，也是目前研究最多、证据最充分、了解最深入的一个分子靶点。与高加索人群相比，会有更多的东亚患者可以从针对EGFR基因突变的靶向治疗中获益。PIONEER研究的结果显示，51.4%没有经过选择的亚裔晚期肺腺癌患者具有EGFR基因的敏感突变。而在西方人群中，仅有17%的晚期肺腺癌患者具有EGFR基因的敏感突变。所以对于晚期肺腺癌的患者，应该在治疗之前常规进行EGFR基因突变状态的检测，为决定治疗选择提供依据。 ALK融合基因 2007年首次报道了第2号染色体短臂倒位，造成棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）编码蛋白N-末端部分融合至间变淋巴瘤激酶（ALK）的细胞内酪氨酸激酶结构域，重排为EML4-ALK融合基因，导致异常酪氨酸激酶表达，从而引起细胞的恶性转化。克唑替尼是全球第一个小分子ALK和c-MET双靶点口服抑制剂，通过抑制EML4-ALK融合蛋白，阻止ALK激酶区异常激活，达到抗肿瘤效应。PROFILE1005研究是一项全球多中心、单臂、开放性II期临床试验，入组既往接受过化疗的ALK阳性晚期NSCLC患者。在259例可评价疗效的患者中，客观缓解率（objective response rate,ORR）为60%，中位PFS 为8.1个月，且安全性良好。 KRAS基因 RAS基因在很多年前就已经被发现了。在RAS基因中，KRAS对人类癌症影响最大，它好像分子开关：当正常时能控制调控细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。她参与细胞内的信号传递，当KRAS基因突变时，该基因永久活化，不能产生正常的RAS蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。

靶向药物肺癌治疗案例总结

美国靶向药物——治疗肺癌——治疗案例肺癌(Lung Cancer)是指发生在肺部上皮细胞的恶性肿瘤，也是一种很常见的癌症，在病理学上大致分为鳞癌、腺癌、和小细胞癌。近年来为了便于临床治疗，又分为“小细胞型肺癌”和“非小细胞性肺癌”二大类。据统计，美国每年患肺癌的人就多达27万左右。中国的人口是美国的四倍左右，近三十年来环境污染又日趋严重，肺癌在中国的发病率定远大于这个数字。虽然有些肺癌（特别是鳞癌、小细胞性肺癌）的发生同吸烟密切相关，但肺癌的发生原因实际上很复杂。几乎可以说，每个地球人发生肺癌的机会是差不多的。甚至连我这样长期从事病理学、多年参与癌症研究的人，肺癌依然毫不留情地找到了我。自从被诊断肺癌以来的四个多月里，我和每位癌症患者一样，经历了震惊、担忧、镇定、配合的心理过程，也体验了各种诊断和治疗的滋味，终于取得了第一阶段的满意疗效。朋友们伴随着我的文字，断断续续地了解到在美国治疗肺癌的过程。最近，大家建议我能比较完整地谈谈这方面的内容。于是我把自己所经历的诊治过程归纳起来，向各位作一次科普式的介绍。当然，肺癌有许多种类，治疗的手段也各有特色、各有利弊，的确是一个重大的医学领域，足够写好几部皇皇巨著。如果我这段“一个人的故事”,能给有关的网友某些帮助，某些启迪，我就非常满意了。到目前为止我最深的体会是，对肺癌的有效控制取决于以下几个关键因素：（1）提高警惕，尽早发现；（2）抓紧时机，准确诊断；（3）独特的治疗方案，先进的医学科技；（4）调整心态，与癌共舞。（一）提高警惕，尽早发现这一点最容易被人们理解。任何疾病越是处于早期，对人体的危害就越小，也容易治疗。癌症更加如此。要作到早期发现，能有一些基本的医学知识当然有帮助。但有些身体表面的异常变化，即使没有医学知识也能够及时识别。比如无痛性的肿块、结节、溃破，很可能与肿瘤有关。这就有必要请医生作进一步检查，以便确认或排除癌肿。对于肺癌来说，当然就要留心呼吸道的常见症状，比如咳嗽、胸闷、气急，痰中带血、体重快速减轻、甚至胸痛，都值得高度警惕。在有可能的情况

罕见驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗进展盘点

● ?综述?●?29 肿瘤综合治疗电子杂志2019年第5卷第2期【摘要】针对驱动基因的靶向治疗给晚期肺癌的治疗带来革命性的变化，除EGFR 、ALK 之外，越来越多新的驱动基因靶点被发现，包括ROS1融合、RET 基因融合、Met 点突变、HER2突变、BRAF 突变、NTRK 融合等，相应的靶向药物部分取得了明显的疗效，部分仍在临床试验中。本文针对目前非小细胞肺癌中少见驱动基因及其相应的靶向药物进行综述。【关键词】非小细胞肺癌；罕见驱动基因；靶向治疗 Advances in the treatment of rare driving gene-positive non-small cell lung cancer LUO Jia-wei, WU Feng-ying, ZHOU Cai-cun (Department of Oncology, Shanghai Pulmonary Hospital A?liated to Tongji University, Department of Lung Cancer and Immunology, Shanghai 200433, China) Corresponding author: ZHOU Cai-cun, E-mail: caicunzhou_dr@https://www.360docs.net/doc/c48539220.html, 【Abstract 】 Targeted therapy for driver genes has revolutionized the treatment of advanced lung cancer. In addition to EGFR and ALK, more and more driver gene targets have been discovered, including ROS1 fusion, RET fusion and Met point mutation, HER2 mutation, BRAF mutation, NTRK fusion. Moreover, their corresponding targeted drug has achieved signi?cant e?cacy partly, and some are still in clinical trials. Here, we provide a review in the progress of current rare driver genes and their corresponding targeted drugs in non-small cell lung cancer.【Key words 】 Non-small cell lung cancer; Rare oncogenic drivers; Targeted therapy 罕见驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗进展盘点罗佳伟，吴凤英，周彩存（同济大学附属肺科医院　肿瘤内科　上海市肺癌免疫研究室，上海　200433）基金项目：国家科学自然基金资助项目（81772467）；上海教育发展基金会与上海市教育委员会曙光计划（第16SG18号）通讯作者：周彩存　E-mail ：caicunzhou_dr@https://www.360docs.net/doc/c48539220.html, 肺癌是当今世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年有约160万新诊断病例，约138万患者死于肺癌。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer ，NSCLC ）占所有肺部恶性肿瘤的80%～85%，包括表皮生长因子受体（epidermal growth factor rece-ptor ，EGFR ）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymp-homa kinase ，ALK ）在内的驱动突变及其相应靶向药物的出现给晚期NSCLC 的治疗和预后带来革命性变化。除此以外，随着检测技术的改善，其他少见的驱动基因的靶点逐渐被发现，如ROS1、HER2、RET 、MET 、NTRK 、BRAF 等，相应的靶向药物也有大量的临床研究进行，部分已经获批于临床，部分虽然仍在研究阶段，但已取得了明显的疗效。因此，本综述对近几年针对这些少见突变如ROS1融合、RET 基因融合、Met 点突变、HER2突变、BRAF 突变、NTRK 融合等的诊疗现状进行总结和回顾。 1　ROS1基因融合 ROS1属于Ⅱ类受体酪氨酸激酶的胰岛素受体基因，定位于第6号染色体q22区，可激活多条下游信号转导通路。ROS1突变的形式为融合，最早发生于神经胶质瘤，后在肺癌中发现，作为肺癌的一种新亚型，其在NSCLC 中发生率低，约1%～2%[1]。多见于年轻女性及不吸烟或少吸烟的肺腺癌人群，且ROS1很少与NSCLC 中的EGFR 、KRAS 、ALK 或其他驱动基因重叠[2]。ROS1可激活与细胞分化、增殖、生长及存活相关的信号通路，包括PI3K-AKT-mTOR 通路。ROS1可通过调节下游通路蛋白的磷酸化来激活下游信号通路，如PTEN （PI3K-mTOR 通路的激活因子）、AKT1、MAPK1及STA T3转录因子等。ROS1基因的检测方法包括荧光原位杂交（?u o r-escence in situ hybridization ，FISH ）、逆转录-聚合酶链式反应（reverse transcription-polymerase chain reac- DOI ：10.12151/JMCM.2019.02-07

识别早期肺癌进展的驱动基因

识别早期肺癌进展的驱动基因发表时间：2018-05-10T09:10:36.807Z 来源：《医药前沿》2018年5月第14期作者：苏晓玉[导读] 由于肺腺癌的高异质性且其病理性进展的分子机制尚不明确，因此识别驱动早期肺癌进展基因较为复杂苏晓玉（山东中医药大学中医学院山东济南 250013）【摘要】由于肺腺癌的高异质性且其病理性进展的分子机制尚不明确，因此识别驱动早期肺癌进展基因较为复杂。本团队根据Noguchi病理分类将246例早期肺腺癌组织分为A－F型，发现Noguchi C型存在C1和C2两种子分类，并指出C1型存在肿瘤进展为侵润性组织的关键性证据。本实验运用下一代测序技术证实了C1、C2病理子分类的存在且发现ERBB2，SMAD4，AKT1和TP53基因在早期肺部侵润性病变过程中具有驱动意义。【关键词】驱动基因；肺腺癌；Noguchi分类；下一代基因测序【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）14-0215-03 肺癌的癌前病变非典型腺瘤样增生（AAH）组织具有以下发展规律，由非侵润性原位腺癌（AIS）到微浸润性腺癌（MIA）进而成为广泛侵润性癌。Noguchi分型有A-F六种不同肺腺癌病理类型。其中A和B型均为细支气管肺泡癌并包含AAH和AIS两种非侵润型组织，为早期肺癌组织。C 型含活跃成纤维细胞增殖，包含AIS和MIA。而D-F型则为广泛侵润性肺腺癌组织[1]。由于C型中包含侵润型和非侵润型组织，因此本实验提出早期肺癌恶性转变的驱动基因存在于C型。 1.材料与方法 1.1 病理组织切片收集本实验从临床中收集T1a期肺腺癌病理切片（未经治疗）共246例，以Noguchi分型为标准进行A-F分类。 1.2 Noguchi C型子分类本实验对Noguchi C大量观察与总结发现了其可能存在两种不同病理细胞组织形态学差异。如图1，其棕红色区域可看作侵润型区域而粉色覆盖区域可看作非侵润型区域。C1分类（图1左）为不对称性侵润型组织增生，无原位非侵润型半影增生且侵润型区域核级较大。C2分类（图1右）则呈现匀称性侵润型组织增生并伴有原位非侵润型组织半影增生且两区域核级大小均一致。图1 Noguchi C子分类模拟图1.3 基因测序在下一代基因测序中，每个样品采用Ionampliseq Library 96LV Kit2.0和结肠癌和肺癌研究 panelv2V2建立各自信息库。92条扩增子覆盖于此面板22个基因（表1）所含的504个突变热点区域上。应用Ion Sphere QC试剂盒及添加引物和聚合酶对其DNA模板进行微乳液PCR扩增，并加载到测试芯片上最终使用生命技术人类基因组设备对样本进行测序。表1 测序基因 1.4 数据分析

肺癌靶向治疗药物使用原则

肺癌靶向治疗药物使用原则一、吉非替尼【通用名】：吉非替尼片【制剂与规格】：片剂：250mg 【适应证】：EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。【合理用药要点】： 1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。 2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。 3.治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。 4.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；发生局部进展的患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于快速进展的患者，建议改换为其他治疗方案。 5.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。 6.避免与CYP3A4诱导剂（如：苯妥英、卡马西平、利福平、巴比妥类或圣约翰草）联合使用。避免与CYP3A4酶抑制剂（如:

酮康唑、异烟肼）等联合使用，其联合使用可能导致血药浓度升高而增加不良反应。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。能显著且持续升高胃液pH值的药物有可能会降低吉非替尼的血药浓度，从而降低吉非替尼疗效。 ※7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭，在充分知情的情况下，对不吸烟的肺腺癌患者可考虑使用。一旦病情缓解，必须补充进行EGFR突变的组织检测。 ※注：本指导原则“合理用药要点”带※部分为特殊情况下的药物合理使用专家共识。二、厄洛替尼【通用名】：盐酸厄洛替尼片【制剂与规格】：片剂：150mg 【适应证】：EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。【合理用药要点】： 1.厄洛替尼一线或维持使用于晚期或转移性NSCLC患者的治疗时，必须对患者EGFR突变进行评估，选用经过国家药品监督管理局批准的检测方法检测到敏感突变。 2.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者可考虑使用厄洛替尼。 3.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患