药品生产工艺验证的研究_陈晓莉

药品生产工艺验证的研究

陈晓莉(国家食品药品监督管理局药品认证中心,北京　100061)

摘要:　参考国内外有关药品生产控制和工艺验证方面的文献,对药品生产工艺验证的基本内容进行了详细研究,对药品生产工艺验证的必要性和方法进行了讨论。笔者认为药品生产工艺验证是政策规范的需要;是制药企业保证药品质量的需要;也是制药企业降低成本的需要。认识到这一点,是政府监管部门做好监管,制药企业实施好验证的关键。

关键词:　药品生产;工艺验证

中图分类号:R954.2 文献标识码:A 文章编号:1002-7777(2008)12-1122-04

Research of the Process Validation of Drug Production

Chen Xiaoli(S tate Fo od and Drug Administration Center fo r Certificatio n of Drug,Beijing100061) ABSTRAC T　Through refe rring to literatures about the control of drug productio n and pro cess validation, we make a deep research about the basic contents of process v alidation,and discuss the nece ssity and the w ay o f pro cess validation.I think the process validation is the need of our law,it can give us confidence of drug quality and through validatio n,pharmaceutical factories can reduce their cost.We should accept and understand the im po rtance,w hich is the key for the go vernment supervision and executio n o f process vali-datio n fo r the facto ries.

KEY WORDS　drug pro duction;process validatio n

药品生产工艺验证最早源于美国CCM P CFR21类210、211部分的要求。美国FDA现行的药品生产质量管理规范(cGM P)虽没有具体的讨论过工艺验证,然而验证的概念体现在整个文件[1]中。在1987年5月FDA出版的《工艺验证总则指南》对工艺验证的定义是:建立证明文档,高度确保某一工艺能连续不断的生产满足预先制定的规范和质量品质的产品。新版的中国GMP检查指南中验证的定义是:证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。预期结果即是原则上的合格标准。WH O对生产工艺验证的定义是指“能够证实任何程序,生产过程、设备、物料,活动或系统确实能导致预期结果的有文件和记录的行为”。可见各种国际组织、法定机构对验证的表述趋同,实质一致。

验证和质量是GMP的核心,没有经过验证的工艺,是不可能始终如一的保证药品质量的。因此,我们说药品生产工艺验证是一个全面的概念,包括影响药品质量的各种因素。工艺验证是达到质量保证目标的关键要素。通过详细的设计和对工艺和工艺控制的验证,可以帮助一个药品生产企业建立高度的自信,即保证所有的连续批量生产的产品是符合质量标准的。对一个工艺的成功验证可以减少对在线测试和成品测试的依赖性。需要注意的是,在大多数情况下,成品测试在保证目标质量上起主导作用,也就是说验证和成品测试并不是互相排斥的[2]。

药品生产工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统已经完成验证,并且符合要求。因此,在进行工艺验证前,要求该工艺的每一个重要的要素都需要经过属性认定。某个要素的相对重要性可以随工艺的不同而有所变动。通常在工艺验证研究中所要考虑的要素包括:分析检验规程、仪器仪表校准、重要的支持系统(如:H VAC、水、蒸汽、压缩空

作者简介:陈晓莉,执业药师,副教授,从事药品认证管理工作;T el:(010)67102284-1002;E-mail:yji1955@https://www.360docs.net/doc/c56052998.html,

气等)、操作人员的培训、原材料和包装材料、设备、厂房设施和产品设计等[3]。产品设计包括处方,容器密封系统,操作SOP,质量标准及检验方法等。按照时间的先后顺序,产品设计所要进行的研究是工艺验证的第一要素。

为保证药品质量安全、有效、稳定,在药品开发阶段合理筛选处方与生产工艺,然后进行工艺验证,这是保证药品质量的立足点,无论是药品生产企业还是药品监督管理部门都要充分认识到生产工艺验证的重要性。

1　工艺验证的组成

1.1　开发期验证

从收到“试验工厂报告(RPP)”始,试验工厂的验证过程就开始了。RPP由药物研发部门撰写,包括推荐采用的处方和制造说明等。在RPP 中给出的细节可能包含生产工艺历史,物理和分析数据及某些有限的稳定性数据等。

为了制定符合标准,有重现性的,大规模生产合格产品的方法,在扩量的过程将涉及许多必要的试生产。因此,这些试生产将包括改动(改进和优化)以及验证,而验证所使用的方法和批量生产中采用的相同。一旦制定了最终的制造工艺规程,验证工作就可实施。通常有一批产品是按中试规模来验证的。最近提出的FDA预检查项目要求评估这方面的数据,作为新药批准申报的前奏[4]。

1.2　预验证

预验证是产品正式投产前的质量活动(包括修改工艺),适用于新产品或采用可影响产品特性、修改工艺生产的产品,在产品上市前进行的验证。预验证缘于无菌工艺验证,严格采用预期的标准验证主要工艺。验证基础主要是经典的科学方法、前提(如方案中所述)、数据采集行为、结论(如报告中所述)。实施预验证时,在数据收集和工艺批准之前建立所有的标准,直到所需数据已经收集完成,汇编入报告以及合适人员评估为止。对于验证灭菌加工,预期验证是唯一合适的方法,它也在工艺验证或产品验证中广泛采用。多样试验的有效数据为评审者提供最高置信度,使得预期验证成为所有类型验证的选择之一。采用这种验证方法,一般很容易使研究结论为他人所接受。

预期验证的工作程序:设计验证-安装验证-运行验证(单机及系统试车)-方案制定-方案批准-工艺性能验证/模拟生产-产品验证/试生产-数据收集与分析-验证报告-批准结论,建立文件,交付使用。其中:

设计验证:通常指对项目设计方案的预审查。设计验证被认为是项目及验证的关键要素,因为设计的失误往往会造成项目的先天性缺陷。

安装验证:确定生产设备及辅助系统能够在规定的限度和偏差范围内稳定操作。

运行验证:确定设备或系统能够达到其设定要求而进行的各种运行试验。运行验证又可细分为单机试车、系统试车,模拟生产/性能验证(PQ)和试生产/产品验证(PV)。

工艺性能验证(或称适用性验证):确认工艺是否有效的和可重现的验证。

验证应足够次地重复,以保证获得可靠的和有价值的数据及结果。

当产品验证/试生产完成后,应进行技术检查,内容包括:批准的产品规格标准与实际合格产品的比较;确定用于产品检验的方法的有效性等。

1.3　运行期验证(或称同步验证)

在生产运行的同时对某项工艺的验证,即从实际运行中获得该项工艺的数据,以证明该工艺达到预计要求的活动。罕见药品、低容量产品、临床应用这些领域都广泛用到这种验证。在需要3个完成批次,同步验证从表面上与前验证相似,唯一不同是同步验证所选的批次间隔时间比较长并且是单独放行。直到这3个批次是采用同一种工艺加工,该工艺才算是有效,即使这些是分开几个月生产(或是几年)。因为验证批次没有即时的支持数据,在每一批次验收中有潜在局限性,这些会导致FDA 对这种方法不满意。对于非无菌验证项目,实际上许多公司采用这种产品操作[3]。

1.4　回顾性验证

根据已积累的生产、试验及控制数据,对已上市销售产品生产工艺条件的验证。它的优点是积累的资料比较丰富,从大量数据中回顾分析整个生产工艺控制的全貌。回顾性验证的发展能够使产品多方位地加以验证。这符合一个企业在相对较短时间内完成全部产品验证任务的要求。回顾性验证需要的必要条件:

1.4.1　至少要有15批的数据,有30批以上更好[3];

1.4.2　分析方法要经过验证,并可以进行统计;

1.4.3　生产记录应完整,记录中要有明确的工艺试验条件等。例如混合,应有转速,混合时间等,否则相应的检验结果就不能用于统计分析。又如,成品的检验结果出现了明显的偏差,而在批记录中

又没有任何偏差的说明,这类缺乏可追溯性的检验结果也不能用作回顾性验证。

FDA越来越不满意回顾性验证作为确定公司产品质量的唯一手段[5]。

1.5　再验证(或称及时验证)

当药品生产设备变更或生产工艺规程修改时,为了证明已验证的状态没有遭到破坏而进行的验证叫再验证。在药品生产过程中出现下列情况时需要进行在验证。

1.5.1　关键设备大修或更换;

1.5.2　改变原辅料供应和包装材料等;

1.5.3　变更有关生产操作规程;

1.5.4　改变生产处方;

1.5.5　趋势分析出现系统误差;测试方法的变更时也需对检验方法进行再验证,以证实新采用的方法是否影响结果的判断,是否对生产工艺检测失控等。

因药品生产工艺和所用的生产设备不同,采用的方式、方法各不相同,所以这里不对各种验证的具体方法进行叙述。

2　工艺验证的规模、批次,关键工艺参数的确认步骤

工艺验证是达到质量保证目标的关键要素,药品生产工艺各参数确定后,需要进行工艺验证。工艺验证应在符合GM P要求的车间内进行,按照中试规模或生产规模,对工艺的关键参数、工艺的耐用性以及过程控制点进行全面检验。通过对样品生产过程控制和样品的质量检验,全面评价工艺是否具有较好的重现性以及产品质量的稳定性。

对生产企业而言,准备一份书面验证方案,规定要进行的程序、测试与要收集的数据是非常重要的。清楚收集数据的目的,而且数据必须反映真实状况并且进行仔细准确的收集。在方案中要规定一定数量的重复工艺运行次数,以此论证工艺的重现性,为连续运行中出现的变化提供一个准确的方案。这些运行的测试状况包括工艺处理上限和下限以及周围环境,包括与理想状况相对照的最易引起工艺或产品出错的标准操作状况。一般将这些状况称为“最坏状况”(有时也称为“最恰当的挑战”),验证方案应包括原材料的适用性证明以及设备和系统的性能和可靠性等。

2.1　工艺验证的规模与批次

工艺验证的规模应该是中试以上或生产规模,按照既往国际多中心临床研究品种的技术资料,中试规模一般是生产规模的1/3～1/5,例如,对于处在II期临床研究的样品,临床研究样品的生产规模在50～70万片时,中试规模样品量一般在20万片左右。但对国内药品生产企业或申报单位,这种要求可能难以达到。

工艺验证的批次一般要求按照工艺研究的结果至少连续生产三批符合质量要求的样品。工艺验证需要说明各种批量的前三批商业批的数据在本质上类似于关键批的产品数据。FDA批准的仿制药的验证要求对前三批连续商业批进行验证[6]。

2.2　工艺验证关键参数

以下参数一般会影响到中间产品和成品的一致性,且是从研发到工艺优化到工艺确认到商业批验证的整个研发验证计划的一部分。以注射剂无菌制剂为例,见表1。

表1　整个验证计划

验证参数适用阶段活性成分的粒度控制[a][c]

纯化水生物负荷[a]

反应容器的加料速度[a][c]

关键工艺参数[CPP]

速度控制、混合时间[a][c]

复溶时间[a][d]

可使用量[b]

黏度控制[CPP][b][d]

pH范围确认[b]

无菌试验[d][e]

细菌内毒素检验[b][d][e]

颗粒物限度检验[b][d][e]

含量一致性确认(混悬剂或复溶剂)[a][d][e]

书面取样计划/方案[d][e]

死点位置取样[d][e]

关键批的含量分析结果[e]

关键批的pH[e]

装量/可使用量-标准和确认[a][d][e]

单支装量控制[d][e]

20支装量控制(平均)[d][e]

生产线限制[d][e]

记录装置和图表[e]

　注:[a].产品研发过程中;[b].产品研发和QC对商业验证的检验;[c].配方/工艺优化阶段;[d].工艺确认阶段;[e].关键批后3批验证批阶段。

2.3　生产工艺验证的步骤

批量生产工艺验证工作要采取的若干步骤: 2.3.1　审阅处方和制造说明,并决定在制造规程中哪些是重要的。在审阅处方时,必须对用于产品的原材料的采样和分析做出些决定。必须对原材料进行检查以决定这些原料是否具有代表性。在这一点上,其他的处方所用到的已经过验证的同样的原料可用来进行比较。

2.3.2　根据产品制造中的重要步骤决定所要采集

的样品形式和数量。在无菌固体的混合生产中,一般需要采集两种类型的样品,其一是为活性成分含量的均匀度所用,其二是为颗粒大小分析和松散度或堆密度测量用。如果由于根据采样计划得到的样品太少而不敷适用,产生了些问题,那么采样计划就要按生产方法修改,举例来说,如果经过灭菌混合之后产品灌入桶内,就可以在底部、中部和顶部采集双份样品,当然这是为了得到有统计意义的用于分析的样品。

2.3.3　生产前,要保证所使用到的器具是与目的相吻合的而且是经过检查和校准。验证意味着控制变量。设备、仪器仪表和测量装置的准确度是一个变量。这个变量是可以通过校准来加以控制的。一些在实验室里所用的仪器也要校准,这些仪器是天平、色谱仪、质谱仪、计算器、pH仪等等。

在着手下一步的验证研究前,用于监测、控制和评估工艺的设备的准确度必须得到保证。这样校准工作是要放在验证工作的早期阶段进行的。

2.3.4　采集所有原材料的样品。必须对原材料的主要情况进行评估,这样在生产新的商品时不会用到不适合的原料。

2.3.5　采集半成品样品。

2.3.6　产品灌装期间的工作时间,检查灌装生产的所有器械;调查清洗步骤。当设备容纳了要生产的全部数量的物料时,所有设备的变量必须进行检查。这能够保证设备在无和有产品时的运转是没有什么区别的。

2.3.7　半成品、成品和清洗后的采样分析。

2.3.8　检查适应性的结果。

2.3.9　书写报告。

3　讨论

FDA药品局前副主任T.E.By ers在1974年10月的一次专利协会的会议[7]上讨论了“质量的设计”。他讨论了靠设计而不是测试将质量组合到产品中去的需要。这是“质量源于设计”理念的雏形。药品的质量是通过优良的设计,在生产中制造和体现出来的,不是检验出来的,药品生产企业必须对生产的产品质量完全负责。仅仅对最终产品进行常规检验,是不足以保证产品质量的。有时,验证比化验结果更有针对性(如:灭菌化验)。因此,药品生产企业必须对药品生产工艺验证及验证结果最终负责,这是一条必须遵守的原则。

对药品生产企业来说,新建一个药厂或改造一个老厂,投资解决GMP硬件相对来说比较容易做到,但通过药品生产工艺验证发现问题,培养人员、学习掌握先进设备的运行及维护技术,建立和完善各种系统及其操作规程,为正常药品生产及质量管理建立可靠的质量保证体系,是一件需要花大力气才能够做好的事,企业的一把手必须充分认识这个问题。

良好的验证系统能够对公司的产品生产带来积极的影响,如降低质量成本,优化工艺,保证质量和安全保障等,验证研究不可避免地要走向工艺优化,生产效率会更高,成本会进一步降低,在验证方面所花的投入如同在人员的素质合格方面所做的投入一样,回报是长远的、良性的、丰厚的。药品生产企业在药品生产工艺验证阶段的合理投入越多,对工艺的适应性了解越多,对产品质量的保证就多一份,对设备、生产操作、环境条件等的盲目性就少一份。希望国内的药品生产企业能够重视药品生产工艺验证工作。

从大量的药品质量事故或药害事件的总结分析中,不难看出药品质量总是出现在药品生产工艺上。因此,笔者认为药品生产工艺验证是保证药品质量的立足之本,工艺验证是GM P和任何质量保证体系的基石,没有验证也就没有有效的质量保证体系。同时也认为过去药品监督管理部门在法规制定或修改过程中,没有真正研究过药品生产工艺过程的本身,表现在对有关监督管理政策的立足点一般都放在质量控制上,而不是放在质量保证上。

建议药品监督管理部门,在今后的法规制定或修改时多增加对药品生产工艺验证的监督与管理内容,从政策上注意引导企业做好药品生产工艺验证工作。从药品生产源头抓起,以保证药品质量。这是一个值得重视与深思的问题。

参考文献:

[1]Fed.Reg.,43,No.190[S].1978.

[2]FDA.Guideline on general princ iples of proc ess validation[S].

1987.

[3]Frederick J,Carleton.validation of aseptic pharmaceutical proces-

ses4[Z].1998.

[4]Rifin o C.B.Process validation of a new solid dos age from

product,p resented at Pharm aceutical Tech nology Confer-

en ce,Validation Session[Z].1982.

[5]FDA.Guide to inspection of b ulk pharmaceu tical chemicals

[S].1991.

[6]H andbook of pharmaceutical generic development[Z].vol-

ume20,part one,sterile injection s,chapter17.

[7]Byers T.E.Des ign for quality.Presented at the M anufactu r-

ing controls sem inar[Z].October11,1974.