药剂学课程10
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性,平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益,请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间:9:00-18:30)。
(二)一级反应
一级反应速率与反应物浓度的一次方成正
比。 其速率方程为:
- dC/dt= kC
积分式为 : lgC= kt/2.303+ lgCo
式中,k——一级速率常数,其量纲为[时 间]-1,单位为S-1(或min-1,h-1,d-1等)。 以lgC与t作图呈直线,直线的斜率为k/2.303,截距为lgCo。
普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸,也可慢慢
脱羧生成苯胺,苯胺在光线影响下氧化生成 有色物质,这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄 的原因。
二、影响制剂中药物降解的因素 和增加稳定性的方法
(一)处方因素对药物制剂稳定百度文库的影响及解决方法
制备任何一种制剂,由于处方的组成对制剂稳 定性影响很大,因此,首先要进行处方设计。
2. 酰胺类药物的水解
酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这
类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌 素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡 因、对乙酰氨基酚(扑热息痛)等也属 此类药物。
(二)氧化
氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧 化,在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分 解常是自动氧化,即在大气中氧的影响下进行缓 慢的氧化过程。
第五章 药物制剂的稳定性
第一节
概
述
一、内容
药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、微生 物稳定性三个方面。 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应, 使药物含量(或效价)、色泽产生变化。 物理稳定性方面,如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长, 乳剂的分层、破裂,胶体制剂的老化,片剂崩解度、溶 出速度的改变等,主要是制剂的物理性能发生变化。
数(k),然后以lgk对pH值作图,就可求出最稳定的
pH值。
在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温,不 致产生很大误差。
2 广义酸碱催化的影响
按照Bronsted-Lowry酸碱理论,给出质子的物 质叫广义的酸,接受质子的物质叫广义的碱。 有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催
化作用叫广义的酸碱催化(General acid-base
通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期
(half life),记作t1/2,恒温时,t1/2与反 应物浓度无关。 t1/2 = 0.693/k
对于药物降解,常用降解10%所需的时间,
称十分之一衰期,即有效期,记作t0.9,恒 温时,t0.9也与反应物浓度无关。 t0.9 = 0.1054/k
lgk = lgko + 1.02ZAZBμ1/2
式中, k——降解速度常数; ko——溶液无限稀 (=0) 时 的速度常数; ——离子强度; ZAZB——溶液中药物所带 的 电 荷 。 以 lgk 对 μ1/2 作 图 可 得 一 直 线 , 其 斜 率 为 1.02ZAZB,外推到=0可求得ko。
lgk
pH速度图
根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与 pH关系的图形,这样图形叫pH-速度图。在pH速度曲线图最低点所对应的横座标,即为最稳 定pH,以pHm表示。
pHm的确定:
计算公式: pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+ 实验测定方法:保持处方中其他成分不变,配制一 系列不同pH值的溶液,在较高温度下(恒温,例如 60℃)下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常
6 处方中基质或赋形剂的影响
一些半固体剂型如软膏、霜剂,药物的稳
定性与制剂处方的基质有关。
有人评价了一系列商品基质对氢化可的松
的稳定性的关系,结果聚乙二醇能促进该 药物的分解,有效期只有6个月。栓剂基质 聚乙二醇也可使乙酰水杨酸分解,产生水 杨酸和乙酰聚乙二醇。
维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂,则产品变色,
水解
降解反应
氧化 光降解 其他 异构化 聚 合 脱 羧
(一)水解
水解是药物降解的主要途径,属于这类降解的药物 主要有酯类(包括内酯)、酰胺类(包括内酯类)。 1. 酯类药物的水解
含有酯键药物的水溶液,在H+或OH-或广义酸碱的催 化下,水解反应加速。特别在碱性溶液中,由于酯 分子中氧的负电性比碳大,故酰基被极化,亲核性 试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子,而使酰-氧键断 裂,生成醇和酸,酸与 OH- 反应,使反应进行完全。
光能激发氧化反应,加速药物的分解,其速
度与系统的温度无关。
光敏感的药物有硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、
核黄素等。
(四)其他反应
1.异构化
异
构 化 一 般 分 光 学 异 构 (optical isomerization) 和 几 何 异 构 (geometric isomerization)二种。
相同电荷,,k, 相反电荷,,k, lg k - lg k0
离子强度对反应速度的影响
5 表面活性剂的影响
一些容易水解的药物,加入表面活性剂可使稳定 性的增加,如苯佐卡因易受碱催化水解,在5%的 十二烷基硫酸钠溶液中,30C时的t1/2增加到1150 分钟(不加十二烷基硫酸钠时则为 64分钟)。这 是因为表面活性剂在溶液中形成胶束(胶团), 苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障”, 阻止 OH— 进入胶束,而减少其对酯键的攻击,因 而增加苯佐卡因的稳定性。 但要注意,表面活性剂有时使某些药物分解速度 反而加快,如吐温80(聚山梨酯80)可使维生素 D稳定性下降。
若应用磷酸氢钠,再辅以其它措施,产品质量则有
所提高。
一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影
响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应
的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁,提高了系统的pH,
使乙酰水杨酸溶解度增加,分解速度加快。因此生 产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂, 而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。
pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面
活性剂、某些辅料等因素,均可影响易于水解
药物的稳定性。
1 pH的影响
许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这 种催化作用也叫专属酸碱催化 (specific acidbase catalysis) 或特殊酸碱催化,此类药物的 水解速度,主要由 pH 决定。 pH 对速度常数 K 的影 响可用下式表示: k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-]
ε k—溶剂=时的速度 式中,k—速度常数;—介电常数; 常数。 ZAZB为离子或药物所带的电荷,对于一个给定系统 在固定温度下k´是常数。因此,以lgk对1/作图得一直线。
lgk = lgk∞ -
如果药物离子与攻击的离子的电荷相同,
则lgk对1/作图所得直线的斜率将是负的。 在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药 物分解的速度。
三、研究药物制剂稳定性的任务
研究药物制剂稳定性的任务,就是探讨影响药物制
剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施,同时研
究药物制剂稳定性的试验方法,制订药物产品的有 效期,保证药物产品的质量,为新产品提供稳定性 依据。
具体的是考察环境因素(如湿度、温度、光线、包
装材料等)和处方因素(如辅料、pH值、离子强度
药物的氧化作用与化学结构有关,许多酚类、烯 醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。 药物氧化后,不仅效价损失,而且可能产生颜色 或沉淀。有些药物即使被氧化极少量,亦会色泽 变深或产生不良气味,严重影响药品的质量,甚 至成为废品。
(三)光降解 系指药物受到光线辐射作用使分子活化产生
分解的反应。
等)对药物稳定性的影响,筛选出最佳处方,为临 床提供安全、稳定、有效的药物制剂。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
一、反应级数
研究药物降解的速率,首先遇到的问题是浓度对 反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间 的关系。
反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应;此 外还有分数级反应。
度随缓冲剂浓度的增加而增加,则可确定该缓冲 剂对药物有广义的酸碱催化作用。
为了减少这种催化作用的影响,在实际生产处方 中,缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化 作用的缓冲系统。
3 溶剂的影响
对于水解的药物,有时采用非水溶剂如乙醇、
丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂 的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。 下式可以说明非水溶剂对易水解药物的稳定 化作用。 k´ZAZB
catalysis)或一般酸碱催化。
许多药物处方中,往往需要加入缓冲剂,常用 的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸 盐均为广义的酸碱。
为了观察缓冲液对药物的催化作用,可用增加缓
冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变(使pH恒定)
的方法,配制一系列的缓冲溶液,然后观察药物
在这一系列缓冲溶液中的分解情况,如果分解速
相反,若药物离子与进攻离子的电荷相反,
如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采 取介电常数低的溶剂,就不能达到稳定药 物制剂的目的。
4 离子强度的影响
在制剂处方中,往往加入电解质调节等渗,或加 入盐(如一些抗氧剂)防止氧化,加入缓冲剂调 接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响,这 种影响可用下式说明:
(2)几何异构化
有些有机药物,反式异构体与顺式几何异构
体的生理活性有差别。
维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。
在多种维生素制剂中,维生素A除了氧化外, 还可异构化,在2, 6位形成顺式异构化,此 种异构体的活性比全反式低。
2.聚合(polymerization)
聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复
杂分子。
已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程
中能发生聚合反应,一个分子的-内酰胺环
裂开与另一个分子反应形成二聚物,此过程
可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物
能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。
3.脱羧
对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件
下很易脱羧,生成间氨基酚,后者还可进一 步氧化变色。
式中,k0——参与反应的水分子的催化速度常数; kH+,kOH-——H+和OH-离子的催化速度常数。
在pH很低时:主要是酸催化,则上式可表示为:
lgk = lgkH+ pH
以lgk对pH作图得一直线,斜率为-1。 在pH较高时,在此范围内主要由OH-催化: 设Kw为水的离子积即Kw=[H+][OH-], lgk = lgkOH- + lgKw + pH 以lgk对pH作图得一直线,斜率为+1。
在药物制剂的各类降解反应中,尽管有些药物的 降解反应机制十分复杂,但多数药物及其制剂可 按零级、一级、伪一级反应处理。
降解速度与浓度的关系:
-
n dC/dt=kC
dC/dt为降解速度;k—反应速度常数;
C—反应物的浓度; n—反应级数; n=0为零级反应; n=1 为一级反应; n=2为二级反应,以此 类推。
通常药物异构化后,生理活性降低甚至
没有活性。
(1)光学异构化
光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构。
左旋肾上腺素具有生理活性,本品水溶液在
pH4左右产生外消旋化作用,外消旋以后, 只有50%的活性。因此,应选择适宜的pH。 左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应 经动力学研究系一级反应。
(一)零级反应
零级反应速度与反应物浓度无关,而受其
它因素如反应物的溶解度,或某些光化反 应中光的照度等影响。 零级反应的微分速率方程为: - dC/dt=k0 积分得:C=C0-k0t
式中,Co—t=0时反应物浓度;C—t时反应物的浓 度;ko—零级速率常数,单位为mol.L-1s。C与t 呈线性关系,直线的斜率为- ko,截距为Co。
如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正
比的反应,称为二级反应。
若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反
应物,或保持其中一种反应物浓度恒定不变
的情况下,则此反应表现出一级反应的特征,
故称为伪一级反应。例如酯的水解,在酸或
碱的催化下,可用伪一级反应处理。
第三节
制剂中药物的化学稳定性
一、制剂中药物的化学降解途径
微生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染, 而使产品变质、腐败。
二、研究药物制剂稳定性的意义
药效降低
药物分解变质
产生毒副反应 造成经济损失
药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全 有效具有重要的作用。
新药申请必须呈报有关稳定性资料。
为了合理地进行剂型设计,提高制剂质量,保证药 品疗效与安全,提高经济效益,必须重视药物制剂 稳定性的研究。