药剂学课程10

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(二)一级反应
一级反应速率与反应物浓度的一次方成正
比。 其速率方程为:
- dC/dt= kC
积分式为 : lgC= kt/2.303+ lgCo
式中,k——一级速率常数,其量纲为[时 间]-1,单位为S-1(或min-1,h-1,d-1等)。 以lgC与t作图呈直线,直线的斜率为k/2.303,截距为lgCo。
普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸,也可慢慢
脱羧生成苯胺,苯胺在光线影响下氧化生成 有色物质,这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄 的原因。
二、影响制剂中药物降解的因素 和增加稳定性的方法
(一)处方因素对药物制剂稳定百度文库的影响及解决方法

制备任何一种制剂,由于处方的组成对制剂稳 定性影响很大,因此,首先要进行处方设计。
2. 酰胺类药物的水解
酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这
类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌 素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡 因、对乙酰氨基酚(扑热息痛)等也属 此类药物。
(二)氧化

氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧 化,在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分 解常是自动氧化,即在大气中氧的影响下进行缓 慢的氧化过程。
第五章 药物制剂的稳定性
第一节




一、内容
药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、微生 物稳定性三个方面。 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应, 使药物含量(或效价)、色泽产生变化。 物理稳定性方面,如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长, 乳剂的分层、破裂,胶体制剂的老化,片剂崩解度、溶 出速度的改变等,主要是制剂的物理性能发生变化。
数(k),然后以lgk对pH值作图,就可求出最稳定的
pH值。

在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温,不 致产生很大误差。
2 广义酸碱催化的影响

按照Bronsted-Lowry酸碱理论,给出质子的物 质叫广义的酸,接受质子的物质叫广义的碱。 有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催
化作用叫广义的酸碱催化(General acid-base
通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期
(half life),记作t1/2,恒温时,t1/2与反 应物浓度无关。 t1/2 = 0.693/k
对于药物降解,常用降解10%所需的时间,
称十分之一衰期,即有效期,记作t0.9,恒 温时,t0.9也与反应物浓度无关。 t0.9 = 0.1054/k
lgk = lgko + 1.02ZAZBμ1/2
式中, k——降解速度常数; ko——溶液无限稀 (=0) 时 的速度常数; ——离子强度; ZAZB——溶液中药物所带 的 电 荷 。 以 lgk 对 μ1/2 作 图 可 得 一 直 线 , 其 斜 率 为 1.02ZAZB,外推到=0可求得ko。
lgk
pH速度图
根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与 pH关系的图形,这样图形叫pH-速度图。在pH速度曲线图最低点所对应的横座标,即为最稳 定pH,以pHm表示。
pHm的确定:

计算公式: pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+ 实验测定方法:保持处方中其他成分不变,配制一 系列不同pH值的溶液,在较高温度下(恒温,例如 60℃)下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常

6 处方中基质或赋形剂的影响
一些半固体剂型如软膏、霜剂,药物的稳
定性与制剂处方的基质有关。
有人评价了一系列商品基质对氢化可的松
的稳定性的关系,结果聚乙二醇能促进该 药物的分解,有效期只有6个月。栓剂基质 聚乙二醇也可使乙酰水杨酸分解,产生水 杨酸和乙酰聚乙二醇。

维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂,则产品变色,
水解
降解反应
氧化 光降解 其他 异构化 聚 合 脱 羧
(一)水解
水解是药物降解的主要途径,属于这类降解的药物 主要有酯类(包括内酯)、酰胺类(包括内酯类)。 1. 酯类药物的水解

含有酯键药物的水溶液,在H+或OH-或广义酸碱的催 化下,水解反应加速。特别在碱性溶液中,由于酯 分子中氧的负电性比碳大,故酰基被极化,亲核性 试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子,而使酰-氧键断 裂,生成醇和酸,酸与 OH- 反应,使反应进行完全。
光能激发氧化反应,加速药物的分解,其速
度与系统的温度无关。
光敏感的药物有硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、
核黄素等。
(四)其他反应
1.异构化

构 化 一 般 分 光 学 异 构 (optical isomerization) 和 几 何 异 构 (geometric isomerization)二种。
相同电荷,,k, 相反电荷,,k, lg k - lg k0
离子强度对反应速度的影响
5 表面活性剂的影响

一些容易水解的药物,加入表面活性剂可使稳定 性的增加,如苯佐卡因易受碱催化水解,在5%的 十二烷基硫酸钠溶液中,30C时的t1/2增加到1150 分钟(不加十二烷基硫酸钠时则为 64分钟)。这 是因为表面活性剂在溶液中形成胶束(胶团), 苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障”, 阻止 OH— 进入胶束,而减少其对酯键的攻击,因 而增加苯佐卡因的稳定性。 但要注意,表面活性剂有时使某些药物分解速度 反而加快,如吐温80(聚山梨酯80)可使维生素 D稳定性下降。
若应用磷酸氢钠,再辅以其它措施,产品质量则有
所提高。

一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影
响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应
的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁,提高了系统的pH,
使乙酰水杨酸溶解度增加,分解速度加快。因此生 产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂, 而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。

pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面
活性剂、某些辅料等因素,均可影响易于水解
药物的稳定性。
1 pH的影响

许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这 种催化作用也叫专属酸碱催化 (specific acidbase catalysis) 或特殊酸碱催化,此类药物的 水解速度,主要由 pH 决定。 pH 对速度常数 K 的影 响可用下式表示: k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-]

ε k—溶剂=时的速度 式中,k—速度常数;—介电常数; 常数。 ZAZB为离子或药物所带的电荷,对于一个给定系统 在固定温度下k´是常数。因此,以lgk对1/作图得一直线。
lgk = lgk∞ -
如果药物离子与攻击的离子的电荷相同,
则lgk对1/作图所得直线的斜率将是负的。 在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药 物分解的速度。
三、研究药物制剂稳定性的任务

研究药物制剂稳定性的任务,就是探讨影响药物制
剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施,同时研
究药物制剂稳定性的试验方法,制订药物产品的有 效期,保证药物产品的质量,为新产品提供稳定性 依据。

具体的是考察环境因素(如湿度、温度、光线、包
装材料等)和处方因素(如辅料、pH值、离子强度

药物的氧化作用与化学结构有关,许多酚类、烯 醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。 药物氧化后,不仅效价损失,而且可能产生颜色 或沉淀。有些药物即使被氧化极少量,亦会色泽 变深或产生不良气味,严重影响药品的质量,甚 至成为废品。
(三)光降解 系指药物受到光线辐射作用使分子活化产生
分解的反应。
等)对药物稳定性的影响,筛选出最佳处方,为临 床提供安全、稳定、有效的药物制剂。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
一、反应级数

研究药物降解的速率,首先遇到的问题是浓度对 反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间 的关系。


反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应;此 外还有分数级反应。
度随缓冲剂浓度的增加而增加,则可确定该缓冲 剂对药物有广义的酸碱催化作用。

为了减少这种催化作用的影响,在实际生产处方 中,缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化 作用的缓冲系统。
3 溶剂的影响
对于水解的药物,有时采用非水溶剂如乙醇、
丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂 的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。 下式可以说明非水溶剂对易水解药物的稳定 化作用。 k´ZAZB
catalysis)或一般酸碱催化。

许多药物处方中,往往需要加入缓冲剂,常用 的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸 盐均为广义的酸碱。

为了观察缓冲液对药物的催化作用,可用增加缓
冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变(使pH恒定)
的方法,配制一系列的缓冲溶液,然后观察药物
在这一系列缓冲溶液中的分解情况,如果分解速
相反,若药物离子与进攻离子的电荷相反,
如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采 取介电常数低的溶剂,就不能达到稳定药 物制剂的目的。
4 离子强度的影响

在制剂处方中,往往加入电解质调节等渗,或加 入盐(如一些抗氧剂)防止氧化,加入缓冲剂调 接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响,这 种影响可用下式说明:
(2)几何异构化
有些有机药物,反式异构体与顺式几何异构
体的生理活性有差别。
维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。
在多种维生素制剂中,维生素A除了氧化外, 还可异构化,在2, 6位形成顺式异构化,此 种异构体的活性比全反式低。
2.聚合(polymerization)
聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复
杂分子。
已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程
中能发生聚合反应,一个分子的-内酰胺环
裂开与另一个分子反应形成二聚物,此过程
可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物
能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。
3.脱羧
对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件
下很易脱羧,生成间氨基酚,后者还可进一 步氧化变色。
式中,k0——参与反应的水分子的催化速度常数; kH+,kOH-——H+和OH-离子的催化速度常数。
在pH很低时:主要是酸催化,则上式可表示为:
lgk = lgkH+ pH
以lgk对pH作图得一直线,斜率为-1。 在pH较高时,在此范围内主要由OH-催化: 设Kw为水的离子积即Kw=[H+][OH-], lgk = lgkOH- + lgKw + pH 以lgk对pH作图得一直线,斜率为+1。
在药物制剂的各类降解反应中,尽管有些药物的 降解反应机制十分复杂,但多数药物及其制剂可 按零级、一级、伪一级反应处理。
降解速度与浓度的关系:
-
n dC/dt=kC
dC/dt为降解速度;k—反应速度常数;
C—反应物的浓度; n—反应级数; n=0为零级反应; n=1 为一级反应; n=2为二级反应,以此 类推。
通常药物异构化后,生理活性降低甚至
没有活性。
(1)光学异构化
光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构。
左旋肾上腺素具有生理活性,本品水溶液在
pH4左右产生外消旋化作用,外消旋以后, 只有50%的活性。因此,应选择适宜的pH。 左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应 经动力学研究系一级反应。
(一)零级反应
零级反应速度与反应物浓度无关,而受其
它因素如反应物的溶解度,或某些光化反 应中光的照度等影响。 零级反应的微分速率方程为: - dC/dt=k0 积分得:C=C0-k0t
式中,Co—t=0时反应物浓度;C—t时反应物的浓 度;ko—零级速率常数,单位为mol.L-1s。C与t 呈线性关系,直线的斜率为- ko,截距为Co。
如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正
比的反应,称为二级反应。
若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反
应物,或保持其中一种反应物浓度恒定不变
的情况下,则此反应表现出一级反应的特征,
故称为伪一级反应。例如酯的水解,在酸或
碱的催化下,可用伪一级反应处理。
第三节
制剂中药物的化学稳定性
一、制剂中药物的化学降解途径



微生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染, 而使产品变质、腐败。
二、研究药物制剂稳定性的意义
药效降低
药物分解变质
产生毒副反应 造成经济损失

药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全 有效具有重要的作用。


新药申请必须呈报有关稳定性资料。
为了合理地进行剂型设计,提高制剂质量,保证药 品疗效与安全,提高经济效益,必须重视药物制剂 稳定性的研究。
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