特殊类型糖尿病的诊治
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特殊类型糖尿病的诊治
特殊类型糖尿病的诊治中南大学糖尿病中心周智广张弛一、概述糖尿病是一组临床综合征，任何导致胰岛细胞分泌功能下降和／或胰岛素抵抗的因素都有可能使患者发生糖尿病。
不同病因的糖尿病应采用不同的治疗方法，因而糖尿病的病因学诊断至关重要。
虽然，人们将糖尿病分为 1 型和 2 型两种基本类型，但在临床上，常常会遇到临床表现介于 1 型和 2 型之间或兼有 1 型和 2 型特点的患者，使其诊断和治疗都存在一定的困难。
本文将着重介绍几种临床表现特殊、在临床上容易误诊的糖尿病的诊断和治疗。
二、成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA) 成人隐匿性自身免疫糖尿病（Latent autoimmune dabetes in adults，LADA）是一种缓慢进展的1 型糖尿病。
其特殊性在于：
临床表现与 2 型糖尿病类似，而病因学本质不同，LADA 患者体内可检测到胰岛自身抗体。
LADA 与经典 1 型糖尿病均为自身免疫破坏胰岛细胞所致，但后者胰岛细胞破坏的速率更快，临床上表现为急性酮症或酮症酸中毒起病，而 LADA 则表现为缓慢起病，一般在起病半年内不出现急性酮症或酮症酸中毒。
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根据 1999 年 WHO 关于糖尿病分型诊断的新建议〔1〕，LADA 仍属于 1 型糖尿病，虽然它的早期（非胰岛素依赖阶段）临床表现与 2 型糖尿病相似，但胰岛功能呈进行性减退，及时诊断并在非胰岛素依赖阶段保护其胰岛细胞功能对患者的预后非常重要。
（一）LADA 的诊断 1．LADA 的诊断标准 LADA 目前尚无统一的诊断标准，单从临床特征如年龄、三多一少症状及体重指数（BMI ）和 C肽无法正确诊断 LADA。
LADA 的诊断必须进行胰岛自身抗体的检测。
国外将谷氨酸脱竣酶抗体（GADA）和（或）胰岛细胞抗体（ICA）阳性的成年起病的非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）视为 LADA。
中南大学湘雅二医院代谢内分泌研究所自 1995 年在国内逐步建立放射配体法检测GADA、酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2Ab）、胰岛素抗体（IAA）和羧基肽酶 H 抗体（CPH-Ab），参加国际糖尿病自身抗体标准化检测评估（DASP2003，IDS）灵敏度与特异性在 52 个实验室中排第15 位。
1998 年，本所综合相关临床、实验资料提出 LADA 早期（非胰岛素依赖阶段）诊断依据〔2〕：
（1）发病年龄15 岁而发病 6 个月内无酮症发生；（2）发病时非肥胖；（3）伴甲状腺或胃壁细胞等器官特异性自身抗体；(4)具有 1 型糖尿病易感基因；(5)胰岛ｐ细胞自身抗体(GAD， ICA 和／或胰岛素自身抗体等)阳性；排除线粒体基因突变糖尿病及 MODY。
具备第（1）点加上(2)、(3)、(4)点中任何一点为疑诊，具备（1）、
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该标准强调胰岛细胞自身抗体检测在 LADA 诊断中的意义。
2. LADA 的临床阶段的判断 LADA 的发病过程在临床上分为两个阶段：
（1）非胰岛素依赖期：
临床表现多与 2 型糖尿病相似，以非肥胖者多见，但近年肥胖者有增多趋势，发病 6 个月内无酮症，血浆 C 肽水平较低，血糖短期内可用饮食和/或口服降糖药控制；(2)胰岛素依赖期：自起病后半年至数年，胰岛ｐ细胞功能进行性损伤，胰岛素分泌进行性减少而使患者发生口服降糖药继发失效，最终需依赖胰岛素治疗。
LADA 自发病至依赖胰岛素治疗的时间平均为 3～5 年，至少半年但也有 10 余年者。
3．LADA 亚型诊断随着近年对 LADA 研究的深人，发现其临床表型具有明显的异质性，既有特别消瘦的，又有肥胖或伴有代谢综合征的。
学者们在研究中发现这种异质性可通过抗体水平加以反映。
2019 年Lohmann 等观察到 ICA 和 GADA 均阳性和携高滴度GADA 的 LADA 患者的临床特征更接近于经典 1 型糖尿病，而单一抗体阳性或携低滴度抗体的 IADA 患者则更类似于 2 型糖尿病，并将它们命名为LADA-type 1和LADA-type 2即 LADA-1 型和 LADA-2 型。
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中南大学湘雅二医院糖尿病中心的研究〔3〕同样发现以 GADA 滴度 0.3 为界划分的 2 个亚型患者的临床特点存在显著不同，低GAD-Ab 滴度的 LADA 患者在起病年龄、发生酮症及合并高血压、高血脂的比例等临床特征方面与 2 型糖尿病相似；而抗体滴度较高者的临床表现更类似经典 1 型糖尿病，具有起病年龄小、胰岛功能差，较易发生酮症和更多依赖胰岛素治疗的特点。
所以，可以将 GADA 滴度0. 3 的患者诊断为 LADA-1 型，该部分患者更类似经典 1 型糖尿病，需要依赖胰岛素治疗。
GADA 滴度＞0.3 的患者诊断为 LADA-2 型，除胰岛素治疗外，还需要对其合并的高血压、高血脂等进行综合治疗，并改善其胰岛素抵抗，而对这部分患者残留胰岛细胞功能的保护则更为重要。
4. LADA 诊断中胰岛自身抗体的选择胰岛日细胞自身抗体是诊断 LADA 最重要的指标，应对各种胰岛自身抗体进行合理评价、优化选择。
GADA 和 ICA 是目前 LADA 诊断中两个最重要的指标。
GADA 持续时间长，一般认为其诊断价值优于 ICA。
但少年起病的 1 型糖尿病中，两者的阳性率都不超过 70%，故依靠 GADA 和 ICA的诊断方法仍可能会造成 LADA 的漏诊。
初诊为 2 型糖尿病的患者胰岛细胞自身抗体的检出频率依次为：
GADA＞ICA＞IAA＞IA-2Ab。
就 LADA 的诊断而言，GADA 的意义更大：
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ （1） DADA 较 ICA 敏感性、特异性更高；（2）GADA在体内持续时间长，有利于预测和诊断；(3) GADA 检测方法较 ICA 简便、易于标准化和推广；(4)GADA 对胰岛功能减退的预测价值优于 ICA。
目前多主张对 GADA 和 ICA 进行联合检测，任何一种抗体阳性即可诊断 LADA。
IA-2Ab 出现频率低（2％~3%），几乎只出现于 GADA 或 ICA 阳性者，因而诊断 LADA 的敏感性低。
而且，IA-2Ab 在 LADA 中与胰岛功能减退无明显关系，难以用于预测，故目前不作为诊断ＬＡDA 的首选指标。
IAA 在 LADA 自身抗体检测中的敏感性亦低（1%~3%），且对于胰岛素治疗诱导产生的胰岛素抗体（IA）和以低血糖为临床表现的胰岛素自身免疫综合征患者体内的 IAA，临床检测并不能鉴别。
IAA 常与 GADA 和（或）ICA 合并存在，当患者单独携带 IAA 时，其对 1 型糖尿病进展的预测价值很低，故难以成为独立诊断 LADA 的指标。
目前，虽然联合检测 GADA、ICA、IAA 和 IA-2Ab 可提高敏感性，但仍不能达到 100％，故从 2型糖尿病中识别 I.ADA 的效率偏低。
梭基肽酶- H (carboxypeptidase - H， CPH )是 1991 年由Castano 等通过免疫印迹法证实的分子量为 52 kD 的新的胰岛自身抗原。
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周智广等［4］对高加索人的研究发现 CPH-Ab 在 GADA 阴性的 2 型糖尿病患者中的检出率高，提示该抗体对 LADA 诊断有特殊意义。
而进一步对 104 例中国人 2 型糖尿病患者进行的研究显示[5]，CPH-Ab 阳性者６例（5.7%），而 CPH-Ab 阳性者均为 GADA、IAA 及 IA- 2Ab 阴性者，提示 CPH - Ab 虽然单独诊断 LADA 的敏感性不高，但与 GADA 联合检测可提高诊断 LADA 的敏感性。
1992 年，Rabin 等采用 1 型糖尿病患者血清鉴别胰岛细胞表达抗原，首次识别出一种新的抗原组分 ICA12（即 SOX13），继而证实 SOX13 蛋白-SOX13 - Ab 这一免疫过程同样参与了自身免疫糖尿病的发生。
中南大学糖尿病中心通过研究发现，SOX13-Ab 的检测可以增加筛查 LADA 的敏感性。
SOX13-Ab 阳性患者具有病程长，临床表现跨度大等特点。
其他非胰岛细胞的器官特异性自身抗体如甲状腺、胃壁细胞抗体在 LADA 患者中的阳性检出率较高，但对 LADA 的诊断却无特异性。
总而言之，LADA 患者的筛查采用 GAD- Ab 和 CPH- Ab 联合检测效率最高[6]，而对临床上无肥胖、血浆 C 肽水平低或易出现口服降糖药失效等高度怀疑 LADA 而 GAD-Ab 和 CPH-Ab 检测均为阴性的患者，加用 SOX13-Ab 检测有助于 LADA 的诊断。
5．与其他类型糖尿病的鉴别（1） 2 型糖尿病 LADA 是从貌似 2 型糖尿病的患者中筛选出的 1 型糖尿病，在临床上并不少见。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ LADA 与 2 型糖尿病的鉴别主要是依赖胰岛自身抗体的检测，也就是说，LADA 患者除胰岛自身抗体阳性外，可与 2 型糖尿病的临床表现完全一样。
因此，对临床上诊断为 2 型糖尿病的患者进行胰岛自身抗体检测，尽早鉴别 LADA 和 2 型糖尿病，积极进行饮食、运动及胰岛素治疗，使血糖及糖化血红蛋白控制在正常范围，对保护存留部分的胰岛细胞功能、长期稳定病情及防止糖尿病并发症非常重要。
(2)儿童期发病的缓慢进展自身免疫性糖尿病（LADY) 虽然LADA 在30岁以后多见，但儿童期发病者亦存在缓慢进展的自身免疫性糖尿病，简称为LADY（latent autoimmune diabetes in the young)。
按 ADA 和 WHO 新建议，考虑 LADY 也应属于 1型糖尿病中的自身免疫性缓慢起病型。
（3）成年酮症酸中毒起病的 1 型糖尿病成年酮症酸中毒起病的 1 型糖尿病属晚发性 1 型糖尿病(late-onset type 1 diabetes mellitus），与 LADA 的区别是酮症酸中毒发生和胰岛素依赖出现早，无较长时期的非胰岛素依赖阶段，而LADA 此阶段大多认为至少应超过半年，平均 2 年左右。
（4）青少年期起病的成年型糖尿病（MODY）非肥胖的年轻成人尚需与线粒体糖尿病和青少年期起病的成年型糖尿病（MODY）鉴别，鉴别诊断依靠家族史及突变基因的检测。
（二）LADA 的治疗针对 LADA 患者胰岛细胞遭受缓慢免疫
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破坏的特点，最佳的治疗方式应兼顾延缓自身免疫并能保护胰岛细胞功能。
不同的治疗模式可对 LADA 患者的胰岛功能和预后产生不同的影响。
1．口服降糖药（1）磺脲类药物：
对临床确诊为 LADA 的患者应避免使用磺脲类药物。
磺脲类药物降糖机理为促进 ATP－依赖性钾通道的关闭而刺激胰岛素分泌，虽然亦能控制尚处于非胰岛素依赖阶段的LADA 患者的血糖，但其刺激ｐ细胞抗原性物质的过度表达，从而激活针对细胞的免疫反应，最终加速细胞的破坏。
(2)双胍类药物：
对于胰岛素抵抗明显的肥胖的 LADA 患者早期可考虑使用双胍类药物。
双孤类药物降糖机理为抑制肝糖输出、促进外周组织对葡萄糖的摄取即提高胰岛素敏感性，它无胰岛素促泌作用。
动物试验显示其对疾病进程和胰岛中淋巴细胞浸润均无影响，提示双胍类不会干扰导致细胞破坏的病理机制。
(3)格列酮类药物：
格列酮类药物有改善胰岛素抵抗、抗炎和免疫调节作用，还可保存内源性胰岛素和促进胰岛素合成，其抗炎作用表现为可降低血中IFN-，和 TNF- 等细胞因子水平。
动物试验显示曲格列酮和罗格列酮能阻止 NOD 鼠发生糖尿病。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 中南大学糖尿病中心初步研究显示罗格列酮单用或与胰岛素合用治疗 LADA 可保护细胞功能，效果优于磺脲类药物组或单用胰岛素组。
2.尽早使用胰岛素 LADA 患者应尽早使用胰岛素保护残存细胞功能。
使用胰岛素不仅使细胞得到休息、减少自身抗原的异常表达、促进残存日细胞修复，还有诱导免疫耐受、提高 Th2 细胞功能及抑制细胞凋亡的作用。
3．免疫抑制剂可试用免疫抑制剂如雷公藤多贰、环抱霉素等。
中南大学代谢内分泌研究所曾试用雷公藤干预LADA 患者，发现其有调节细胞免疫和保护胰岛功能的趋势。
其他免疫抑制剂治疗经典 IDDM 的研究较多，但对胰岛功能的长期保护作用尚不确定。
三、特发性 1 型糖尿病 1999 年世界卫生组织（WHO）糖尿病专家委员会[1]将 1 型糖尿病分为自身免疫性（1A 型糖尿病）和特发性（idiopathic type 1 diabetes，即 1B 型糖尿病）两类。
特发性 1 型糖尿病是指目前病因不明、发病机理与自身免疫无关的 1 型糖尿病。
目前公认的特发性 1 型糖尿病包括三种临床表现形式：
（1）临床表现为典型的 1 型糖尿病，易于发生酮症或酮症酸中毒，依赖胰岛素治疗，但缺乏自身免疫的证据。
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