翻译作业

葡萄糖凝胶用于治疗新生儿低血糖（糖宝宝研究）：一项随机、双盲、安慰剂对照试验

摘要

背景：新生儿低血糖较为常见，是脑损伤的一种可预防的病因。葡萄糖凝胶被用来逆转糖尿病患者的低血糖，但是目前缺乏其在婴儿中应用的证据。作者旨在评价有新生儿低血糖风险的婴儿中，采用葡萄糖凝胶治疗，是否比单纯喂养更有效。

方法：2008年12月1日至2010年11月30日间，作者在新西兰的一个三级医疗中心进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验。纳入胎龄达35~42周、出生不足48小时、有低血糖风险的婴儿，利用计算机生成区组随机化，按1:1的比例将婴儿随机分入40%葡萄糖凝胶200mg/kg治疗组或安慰剂凝胶组。根据产妇的糖尿病史和婴儿的出生体重对随机化进行分层。具体分组情况对临床医生、家属和全体调查人员设盲。主要结局为治疗失败，定义为两次尝试后血糖浓度低于2.6mmol/L。采用意向治疗分析。本实验在澳大利亚新西兰临床试验注册机构注册，编号为：ACTRN12608000623392。

结果：在入选的514例婴儿中，242（47%）例出现低血糖并被随机分组。5例婴儿随机化错误，其余237例婴儿纳入分析：葡萄糖凝胶组118例（50%），安慰剂凝胶组119例（50%），葡萄糖凝胶组与对照组相比治疗失败的发生频率低（16例[14%] vs 29例[24%] , RR 0.57, 95%CI 0.33-0.98 P=0.04）。没有观察到严重不良事件。安慰剂组3例患者出现过一次血糖低至0.9mmol/L。无其他不良事件发生。

结论：采用葡萄糖凝胶治疗价格低廉、方法简便。应考虑将葡萄糖凝胶作为管理晚期早产儿和足月婴儿出生后48小时的一线治疗。

引言：

新生儿低血糖非常重要，是与脑损伤和神经发育不良后果的有关的一种常见的紊乱。尽管新生儿低血糖的定义是有争议的，但是对其治疗的限定已经建立并且用于临床实践。新生儿低血糖发生率多达5%~15%，并在资源贫乏国家广泛发生。新生儿低血糖的流行随着早产儿的增加以及产妇糖尿病或者肥胖等可以使婴儿发生低血糖因素而增加。

治疗的选择决定于新生儿出生体重和胎龄，晚期早产儿和足月产儿的早期管理集中于喂养、加强监测、反复询问和血液测试。如果血糖浓度持续很低，通常采用进入新生儿重症监护室接受静脉注射葡萄糖。这样的方式意味着母亲与婴儿的分离从而推迟建立母乳喂养。

除了静脉注射葡萄糖，40%葡萄糖凝胶是另一种较少见的治疗方式。优势在于可以使母亲与婴儿在一起并且价格低廉。口服碳水化合物是意识清醒的糖尿病孩子和母亲发生低血糖

时的一线治疗方式，对于患有疟疾的低血糖孩子舌下含服葡萄糖与静脉注射葡萄糖同样有效。在两个胎龄达28周至42周的观察性研究中，舌下给以200mg/kg的葡萄糖凝胶可有效升高血糖。但是在一个随机试验中，75例低血糖婴儿随机分入单纯喂养组和加入400mg/kg 葡萄糖凝胶喂养组，在治疗15~30min后血糖浓度没有差别。此外，在加入葡萄糖凝胶的喂养婴儿配方奶的用量少于单独使用婴儿配方奶的组。因此，葡萄糖凝胶的作用仍不清楚。

本实验目的是评价在晚期早产儿和足月产儿中患有新生儿低血糖治疗中加入40%葡萄糖凝胶是否比单独喂养更有效。

研究方法:

2008年12月1日至2010年11月30日间，在新西兰的一个三级医疗中心进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验。符合条件的婴儿胎龄大于38周，出生不足48小时，存在新生儿低血糖危险。危险因素有：母亲为糖尿病患者（1型或者2型糖尿病），早产（胎龄35或者36周）、新生儿低体重（出生体重<2500g），巨大儿（出生体重>4500g）、喂养不良等其他原因。排除标准是先前治疗过新生儿低血糖、严重的先天性营养不良、皮肤异常等需要使用持续性血糖监测的预防性措施。每个调查者调查的女性定义为有可能生出符合入选条件婴儿。那些之前没有接触的女性一旦生出的新生儿患有新生儿低血糖，也会进行调查。

所有的女性调查者提供知情同意书，在网上可查到原试验研究。

随机化

利用计算机生成区组随机化，按1:1的比例将婴儿随机分入40%葡萄糖凝胶200mg/kg 治疗组或安慰剂凝胶组。根据产妇的糖尿病史和婴儿的出生体重对随机化进行分层。研究者用可以提供人口数据随机化的电脑进行随机化，对应于含有6个注射器的有编号的治疗包，每个注射器包含3ml的凝胶：为外观一样的40%葡萄糖凝胶或者安慰剂凝胶。具体分组情况对临床医生、家属和全体调查人员设盲。

试验过程：

调查者或者助产士用高斯干燥婴儿的嘴，将200mg/kg的凝胶按摩入婴儿的颊粘膜，鼓励用喂养的方式。如果喂养效果差，根据产妇意愿用注射器给予挤出的母乳或者婴儿配方奶。30min后测量血糖浓度，如果婴儿持续低血糖或者低血糖后复发，选用另一只注射器重复注射。在48小时内最多给以6次凝胶。

根据我们医院临床指导测量血糖浓度，第1个24h内，用枪在出生后1h、然后每次喂养前3~4h取样，第二个24h内，每6~8h用枪取样。用葡萄糖氧化酶方法测量全部的血糖浓度。当新生儿出生后在大腿外侧放置连续血糖检测仪，放置时间48h至7天，直到低血糖症状消失。监测仪对新生儿安全有效。间质血糖不能被及时监测，确保临床操作不被结果影响。

鼓励产妇在婴儿出生后第一个小时内和婴儿接触以及母乳喂养。当婴儿需要用注射器时可以在婴儿出生前挤出并保存母乳。婴儿配方奶第一天最多给予60mL/kg，第二天最多给予90mL/kg。

主要结局为治疗失败，定义为两次尝试后血糖浓度低于2.6mmol/L。次要结局为新生儿重症监护、频繁的母乳喂养、静脉注射葡萄糖、反弹以及复发性低血糖，出生后48h间质血糖浓度低于2.6mmol/L。

低血糖定义为血糖或者间质血糖浓度低于2.6mmol/L，这也是接受临床治疗的浓度。低血糖期定义为一次或多次血糖浓度低于 2.6mmol/L，或者两次或多次间质血糖浓度低于2.6mmol/L。反弹低血糖定义为低血糖6h内成功治疗的时期。反复低血糖定义为出生后48h 内成功治疗的时期。符合治疗失败或者持续型低血糖将被送入新生儿重症监护室、用明确葡萄糖凝胶治疗、根据临床标准和偏好静脉注射葡萄糖。

一个独立的数据监测委员会根据100例婴儿随机化的结果建议试验继续。监测委员会在实施持续性血糖监测仪后可接收严重不良事件（死亡）报告、严重低血糖（血糖浓度低于1mmol/L）报告、高血糖（两次连续监测血糖浓度大于8.0mmol/L）报告、炎症报告、肿胀报告等。

数据分析：

回顾2006年本医院中91例出生前存在新生儿低血糖风险的婴儿，其中有51例（56%）患有新生儿低血糖，他们中9例在给予2次葡萄糖凝胶后仍低血糖。我们计划一个单尾试验研究，允许5%拒绝，需要样本含量230例检测治疗失败率是否从安慰剂组的35%降至葡萄糖凝胶组的20%。

利用CGMS软件下载血糖监测仪的数据。数据分析选用SAS软件，主要分析平均数（SD)、相对危险度（RR）、均差以及95%可信区间。用t检验分析正态分布的持续性变化，其他用Wilcoxon检验。利用OpenEpi系统分析反弹低血糖和反复低血糖发生率。通过存在的低血糖风险原因的不同调整分组，目的是在组间平衡。本实验在澳大利亚新西兰临床试验注册机

构注册，编号为：ACTRN12608000623392。

结果：

242（47%）例出现低血糖并被随机分组。5例婴儿随机化错误，其余237例婴儿纳入分析：葡萄糖凝胶组118例（50%），安慰剂凝胶组119例（50%），两组的人口统计学分析和基线特征均相似，与葡萄糖凝胶组相比，安慰剂组男性婴儿数量较多（表一）。两组的风险相似，不知婴儿接受治疗方法的产妇比例相似（葡萄糖凝胶组85名（76%）vs安慰剂组87名（76%）），知道婴儿接受葡萄糖凝胶治疗的产妇比例相似25（22%）vs 26（23%）。

432剂试验凝胶：215剂葡萄糖凝胶，217剂安慰剂凝胶。每一组婴儿平均接受2剂凝胶，主要的结局葡萄糖凝胶组116例（98%）数据可用，安慰剂组118例（99%）数据可用。剩余3例婴儿因无法及时测量血糖浓度，故无法分析其主要结局。葡萄糖凝胶组比安慰剂组治疗失败发生例少（表二）。237例中100例婴儿采取新生儿重症监护治疗（表二）。两个治疗组的婴儿住院率相似，但是葡萄糖凝胶组由于低血糖住院的发生率低于安慰剂组（表二）。40例（17%）婴儿需要额外葡萄糖治疗，葡萄糖凝胶组需额外葡萄糖治疗率低于安慰剂组，两组的静脉注射葡萄糖例数相似。

98%（n=220）的产妇意愿母乳喂养并实施（表二）。葡萄糖凝胶组婴儿采用预存母乳的数量以及体积均少于安慰剂组（表二）。葡萄糖凝胶组婴儿采用婴儿配方奶的例数少于安慰剂组，两组的婴儿配方奶体积没有统计学差异（表二）。出生两周后，葡萄糖凝胶组使用婴儿配方奶的婴儿例数低于安慰剂组（5（4%）vs15（13%），RR 0.34 ，95%CI 0.13~0.9，p=0.03）。

175例（74%）婴儿需要持续性血糖监测：葡萄糖凝胶组88例（75%），安慰剂组87例（73%）。但是只有76例凝胶治疗者可以分析次要结局。反弹低血糖期较为不常见，两组发生频率相似（表三）。反复低血糖期葡萄糖凝胶组发生频率低于安慰剂组（表三）。平均间质血糖浓度恢复所用时间：葡萄糖凝胶组20.3min（95%CI 0.2~215.4），安慰剂组22.8min（95%CI 1.9~165.2）。间质性低血糖发生时间的降低没有统计学意义。

葡萄糖凝胶治疗的效果是可接受的，两组的凝胶数量使用也是可接受的，葡萄糖凝胶组使用了213剂（99%），安慰剂组使用了211剂（97%）。两组中各113名的产妇表示凝胶治疗是可接受的。试验没有不良事件发生。安慰剂组的3例婴儿分别有一次血糖浓度低于0.9mmol/L。没有其他不良事件。

不同危险因素在两组中的不用亚组经分析后没有差别（数据没有显示）。若将3例没有主要结局的婴儿排除后，治疗失败的结果仍没有改变：葡萄糖凝胶组116例婴儿中14例

（12%）治疗失败，安慰剂组118例婴儿中28例（24%）治疗失败，RR 0.51，95%CI 0.28~0.92，p=0.03。

讨论

在晚期早产儿和足月产儿出生48h后，存在新生儿低血糖风险的婴儿中，采用40%葡萄糖凝胶治疗比单纯喂养更有效。接受葡萄糖凝胶治疗的婴儿后较少采取新生儿重症监护治疗、额外的葡萄糖治疗、婴儿配方奶治疗或在出生2周时采用婴儿配方奶治疗。葡萄糖凝胶治疗没有增加反弹性与反复型低血糖的风险，易于被接受，没有不良事件发生。

葡萄糖凝胶被推荐管理治疗新生儿低血糖，一些匿名报道表示可通过颊粘膜吸收葡萄糖凝胶提高血糖浓度。本研究是第一次报导葡萄糖凝胶是一种有效的治疗新生儿低血糖的方式。

早期关注葡萄糖凝胶是否有可能不利于母乳喂养，因为在新生儿期接受任何补充物会推迟母乳喂养的建立并减少母乳喂养的时间。但是，本研究显示：实验组与对单独喂养组相比较少需要婴儿配方奶和挤出的母乳。若产妇意愿是母乳喂养，鼓励产妇母乳喂养或采取挤出母乳的方式喂养低血糖的新生儿。一些产妇由于担心母乳喂养的建立而对提供挤出的母乳有压力。进一步研究发现，葡萄糖凝胶组与安慰剂组相比在治疗失败需接受额外葡萄糖、静脉注射葡萄糖例数少。因此，葡萄糖凝胶治疗的婴儿接受临床干预少，与产妇分离的时间也因而减少。葡萄糖凝胶组与对照组相比在新生儿出生2周时配方奶使用较少。若产妇与婴儿一起相处的优势在于促进了新陈代谢、减少产妇焦虑以及早日建立母乳喂养。

持续性血糖监测仪显示两组间质血糖浓度恢复所用的时间相似，结果出自一直使用葡萄糖检测仪的婴儿中，并且分析的时间低于治疗时间的一半，有以下两个原因：第一，尽管葡萄糖检测仪在婴儿出生后放置，但需要1h，意味着152例婴儿已进行过第一次凝胶治疗；第二，24例发生低血糖期时，间质血糖浓度高于2.6mmol/L，因此次要结局没有出现。

使用葡萄糖凝胶可能会因为胰岛素的分泌继发反弹性低血糖。Lilien和她的同伴指出施加200mg/kg静脉葡萄糖将不会引起高血糖。本研究选择给脸颊施加相同剂量的葡萄糖，发现反弹型低血糖发生率降低，在各组的发生频率相同。葡萄糖凝胶降低了治疗失败的发生率，在接受持续性间质血糖检测仪监测的婴儿中，反复性低血糖发生率降低。葡萄糖凝胶组婴儿与对照组相比低血糖持续期时间减少，尽管这些发现没有统计学意义。

本试验中的婴儿与新生儿期存在低血糖风险的因而条件相似。本研究发现，葡萄糖凝胶治疗并没有降低重症监护治疗的发生，是由于非低血糖的原因而选用重症监护治疗。本研究

指出，存在低血糖风险的婴儿在没有其他疾病的情况下选用葡萄糖凝胶治疗可以避免重症监护治疗。本研究不能解释是否在其他胎龄选用葡萄糖凝胶治疗仍有效。同样的，本研究也不能肯定选用的计量是最理想的。

葡萄糖凝胶治疗的优势在于易于管理，廉价，婴儿可以接受凝胶治疗以及凝胶本身。凝胶治疗价格低廉，约70美元100ml或者每例婴儿治疗需2美元，可放置于室温。因此，在低血糖发病常见且易于漏诊的治疗水平低下的地区，葡萄糖凝胶用处是极高的。

应考虑将葡萄糖凝胶作为管理晚期早产儿和足月婴儿出生后48小时的一线治疗。