核苷(酸)类似物抗病毒治疗慢性重型乙型肝炎的疗效观察

重型肝炎的诊疗及护理

重型肝炎的护理重型肝炎是以大量肝细胞坏死为主要病理特点为表现的一种严重肝脏疾病，可引起肝衰竭甚至危及生命，是肝病患者病故的主要原因之一。在我国，引起重型肝炎的最常见原因为乙型肝炎病毒感染，约占所有重型肝炎的三分之二，此外，甲型、丙型、丁型重型乙肝及戊型肝炎病毒亦能引起重型肝炎，其它病毒如巨细胞病毒（CMV）、EB病毒、疱疹病毒、腺病毒、登革热病毒、Rift-vnlley病毒也可以引起，药物性肝损害、酒精性肝炎、自身免疫性肝病所引起的重型肝炎在临床中也时有出现，尤其是药物性肝衰竭，在美国重型肝炎中占有较高的比例。随着乙肝抗病毒领域药物的推广，乙型肝炎所致的重型肝炎在我国也在下降，因此使药物性肝炎、酒精性肝炎所致的重型肝炎比例上升，此外，妊娠急性脂肪肝也是一种特殊类型的重型肝炎。重型肝炎疾病的特点：病情重、合并症多、预后差、死亡率高。发病机制重型肝炎的发病机制复杂，从细胞损伤、功能障碍，直到细胞凋亡、坏死，其机制至今未完全阐明。对于病毒感染引起的重型肝炎，其发病机制既与病原有关，也与机体的免疫有关。发病机制与病原关系：病毒可直接引起肝细胞损害，最后形成大块肝细胞坏死，例如甲型与戊型肝炎发病时，肝细胞的严重病变（溶解和坏死）是这些病毒在肝细胞内大量复制的直接后果，也就是说被感染破坏的肝细胞数越多，病情越严重。就乙肝而言，感染的病毒量多是一个因素，但病毒的基因突变也是另一个因素，基因突变后导致病毒数上升，也与乙型重型肝炎的发生相关。发病机制与免疫关系：乙型肝炎患者发生重型肝炎占重肝的2/3，但并非是这些重型肝炎患者体内乙肝病毒很多，更重要的机制是乙型肝炎病毒所引起的免疫反应异常所致，由乙肝病毒激发机体的过强免疫时，大量抗原-抗体复合物产生并激活被体系统，以及在肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、内毒素等参与下，导致大片肝细胞坏死，发生重型肝炎。[1] 病因分类重型肝炎的病因及诱因复杂，最常见的是机体免疫状况改变后免疫激活，乙型肝炎基础上重叠戊型、甲型肝炎感染、乙肝基因突变、妊娠、过度疲劳、精神刺激、饮酒、应用肝损害药物、合并细菌感染、伴有其它疾病如甲亢、糖尿病等。其分类主要按病情发展速度分急性、亚急性和慢性重型肝炎。其中，慢性又分为慢加急肝衰竭和慢性肝衰。分类：根据病理组织学特征和病情发展速度，重型肝炎可分为四类：（1）急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）：又称暴发型肝炎（fulminant hepatitis），特征是起病急，发病2周内出现以Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症状。发病多有诱因。本型病死率高，病程不超过三周。（2）亚急性肝衰竭（subacute liver failure，SALF）：又称亚急性肝坏死。起病较急，发病15天～26周内出现肝衰竭症状。首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者，称为脑病型；首先出现腹水及其相关症候（包括胸水等）者，称为腹水型。晚期可有难治性并发症，如脑水肿，消化道大出血，严重感染，电解质紊乱及酸碱平衡失调。白细胞升高，血红蛋白下降，低血糖，低胆固醇，低胆碱酯酶。一旦出现肝肾综合征，预后极差。本型病程较长，常超过3周至数月。容易转化为慢性肝炎或肝硬化。（3）慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）：是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。（4）慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLF）：是在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代

慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展

慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展发表时间：2017-08-24T14:17:18.163Z 来源：《西部医学》2017年5月作者：程鹏李毅莫晓媚 [导读] 本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。青岛市妇女儿童医院山东青岛 266034 摘要：慢性乙型病毒性肝炎患者有可能发展为肝硬化，肝细胞癌，肝功能衰竭等，因此对有抗病毒指征的乙肝病毒感染患者，进行有效的抗病毒治疗，至关重要。我国2015版《慢性乙型肝炎防治指南》更新调整了治疗策略，并首次提出慢性乙肝临床治愈的评价指标。本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。关键词：慢性乙型肝炎；乙型肝炎病毒；治疗策略慢性乙型病毒性肝炎（Chronic Hepatitis B,CHB）是我国常见的感染性疾病之一，为慢性进展性疾病，部分患者可能发展为肝硬化，肝细胞癌，肝功能衰竭等，因此对有抗病毒指征的乙肝病毒（Hepatitis B virus ,HBV）感染患者，进行有效的抗病毒治疗，至关重要。目前应用于乙肝抗病毒的药物，根据作用机制分为干扰素（interferon IFN）和核苷（酸）类似物〔Nucleos(t)ide analogues, NAS〕两大类。由于目前的抗HBV药物只能抑制但无法根除HBV,治疗效果并不十分理想。随着抗乙肝病毒治疗的不断探索，国内外取得了丰硕的成果，我国2015版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]（以下简称新版指南）更新调整了治疗策略，并首次提出在治疗过程中对于部分适合患者应尽量追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失并伴有ALT复常和肝组织改善。目前强化治疗策略，密切监测机体用药前后相关指标的变化，及时准确预测疗效，加强耐药的防治，使更多患者的治疗达到或更接近临床治愈的目标，仍是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的发展趋势。本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。 1.干扰素α（IFNα）干扰素具有直接清除HBV,增强机体免疫的双重机制，分普通干扰素α和聚乙二醇干扰素α（PEG- IFNα）两种制剂。PEG- IFNα是普通干扰素α聚乙二醇化后形成的大分子物质，半衰期明显延长，每周只需使用一次，就可在整个用药期间维持有效血药浓度，抗病毒作用更强，HBVDNA和 HBeAg阴转率及ALT复常率，肝脏炎症与纤维化改善方面明显优于普通干扰素[2，3]。预测干扰素疗效，有助于提高治疗效果，减低治疗成本。对于基线高病毒载量的HBeAg阳性患者，应用PEG- IFNα12周，若HBeAg下降＞0.67㏒10 S/CO而HBV DNA仍 ≥105拷贝/ml, 加用阿德福韦酯，增强抗病毒效果，有助于提高48周联合应答率，HBeAg下降＜0.67㏒10 S/CO，建议更改治疗方案，24周HBeAg下降＞1.06㏒10S/CO，HBV DNA﹤103拷贝/ml，是实现治疗48周联合应答的重要预测因素，否则也应更改治疗方案[4]。HBV DNA降至不可测水平，HBsAg定量是预测干扰素疗效的理想指标[5,6]，新版指南也明确了对于HBeAg阳性患者，治疗24周HBsAg＜1500IU/ml，可继续单药治疗至48周，若HBsAg＞20000IU/ml，建议改用NAS治疗；对于HBeAg阴性患者，治疗12周，若HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降＜2㏒10IU/m，也应改用NAS治疗。基线HBV DNA＜106拷贝/ml,HBsAg＜5000 IU/m, HBeAg＜500 S/CO ,5×ULN≤ALT≤10×ULN,肝组织炎症坏死G2以上的HBV基因A或B型的HBeAg阳性患者，干扰素的预期治疗效果较佳[1,7]。 2.核苷（酸）类似物（NAS） NAS在CHB抗病毒治疗中发挥着重要作用，是大多数患者的首选治疗方案，核苷类似物包括L-核苷类：拉米夫定（lamivudine LAM）,替比夫定（telbivudine LDT）和环戊烷：恩替卡韦（entecavir ETV）；核苷酸类似物包括阿德福韦酯（adefovir ADV）,替诺福韦（tenofovir TDF）。TDF,ETV因高效低耐药被我国及世界各大肝病学会组织推荐为初始治疗时的首选药物。对于已经开始服用LAM 或LTD 的患者，如果治疗 24周后病毒定量﹥300 拷贝/ml，改用TDF 或加用 ADV 治疗; 对于已经开始服用 ADV 的患者，如果治疗 24 周后病毒定量较基线下降﹤2㏒10 IU/ml,改用ETV或TDF[1]。一项TDF对照ADV治疗初治CHB患者497例的Ⅲ期临床研究，48周双盲研究完成后进入开放研究，其中252例继续原TDF治疗（TDF-TDF组），245例由ADV换用TDF治疗（ADV-TDF组）。治疗至96周，HBVDNA＜400拷贝/ml 比例, HBeAg阳性患者分别为92.2%与92.9%， HBeAg阴性患者分别为93.5%与93.5%，二组比较无显著差异； TDF-TDF组HBeAg消失率优于ADV-TDF组（35.9%Vs21.1% p=0.0188）, HBeAg转换率也优于ADV-TDF组（31.1%Vs18.2% p=0.0313）,未检测到TDF耐药，显示中国CHB患者初治选择TDF或ADV换用TDF均可获得HBVDNA抑制，且安全耐受性良好[8]。经TDF单药治疗8年， HBeAg阳性患者HBsAg 消失率达13%，也未检测到相关耐药[9]。ETV应用于1009例初治CHB患者，平均随访36.4月的数据表明，治疗1,3和5年累积HBVDNA＜60 IU/ml的比例分别为79%，95.6%和99.4%，累积ALT复常率分别为81.8%，95%，99.5%，治疗5年累积基因耐药率2.1%[10]。对于ETV治疗9-36月，只获得部分应答的患者,前8周联用PEG- IFNα后,再换用PEG- IFNα治疗至48周，HBsAg转阴率8.5%， HBeAg转换率、HBsAg 消失率均高于继续ETV治疗组 [11]。联用PEG- IFNα需要考虑随之增加的经济负担，换用PEG- IFNα也应注意HBVDNA随之反弹的问题，因此需要从药物经济学角度谨慎考虑。 3.NAS耐药情况及分析由于长期应用NAS抗病毒治疗，HBVDNA P区基因变异，产生耐药病毒株，导致NAS耐药。耐药不仅影响疗效，导致肝脏疾病急剧变化，甚至可出现肝功能失代偿，急性肝衰竭甚至死亡。LAM临床应用历史最长，耐药情况也最严重，治疗5年的耐药率高达70%[12]。一项来自我国16地区2223例患者NAS耐药基因突变检测结果显示，总耐药率44.08%，LAM (28.61%)＞ADV(17.68%)＞ETV(3.24%)，敏感性降低或可能降低为9.99%，以LAM耐药导致ETV敏感性降低最常见[13]。NAS药物间具有相同的耐药突变位点，易产生交叉耐药或多药耐药，rtL180M，rtA181T/V，rtM204V/I，是LAM相关变异位点，多点变异组合模式rtM204V/I +rtL180M最常见[13,14]，ADV主要变异位点 rtA181T/V，rtN236T，若rtA181T单点变异和/或出现rtA181V+rtN236T多点变异，则LAM与ADV同时耐药；ETV耐药是在rtM204V/I +rtL180M变异基础上，联合rtI169，rtT184，rtS202，rtM250一个或多个位点变异，只有三个突变同时发生时才可导致ETV耐药，因此ETV 对初治患者耐药率极低，对于LAM耐药患者耐药率显著高于初治患者而不宜采用。与TDF相关的变异位点位于B区的rtA194T，目前尚未在CHB患者中发现此位点变异。在NAS抗病毒治疗中，应定期检测相关指标，发现病毒学应答不佳或出现病毒学突破，排除患者依从性问题后，及时进行HBV耐药基因型检测，参考耐药检测结果调整治疗方案，避免因耐药对患者造成的危害。 4.NAS耐药后挽救治疗耐药挽救主要是选择无交叉耐药位点的NAS序贯或序贯联合治疗。由于单纯LAM或LDT耐药选用ETV或联合ADV治疗，效果并不令人满意，同时又增加了多药耐药的风险，ETV,ADV的耐药已成为目前临床治疗的难点。TDF因强效低耐药且与其他NAS无交叉耐药，在NAS

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状分析

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状分析慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个严重的公共卫生问题。全世界约20亿人被HBV感染，其中慢性感染3.5亿人,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。我国是HBV感染高流行区，有1.2亿人口为HBV感染者，其中，慢性乙型肝炎（简称慢性乙肝）为7000万。我国慢性HBV感染的特点是持续时间漫长，临床上可分为3个时期：免疫耐受期，慢性肝炎期，低或非复制期。在我国感染年龄是影响慢性化的主要因素。围产期感染多形成慢性感染，在成年期感染引起急性肝炎，其中10%可形成慢性肝炎。围产期与宫内感染HBV的婴幼儿形成免疫耐受，带毒持续时间长，而成年期感染者往往缺乏免疫耐受期［1,2］。慢性HBV感染免疫耐受期长短不一，此期肝功能检测正常，无症状，常称为慢性HBV携带者。以后进入免疫清除期，肝脏出现炎症反应，转氨酶（ALT/AST）升高，并出现轻重不一的临床肝脏炎症症状。当发展到慢性肝炎阶段以后，每年大约2%～5.5%的慢性乙肝患者发展成肝硬化，最后一部分发展成失代偿性肝硬化、肝癌,往往夺去生命。防治病毒性乙型肝炎要从源头上阻断HBV感染,同时,也不能忽视慢性HBV感染的治疗。乙肝疫苗预防接种是从源头上阻断HBV感染的理想措施，然而我国是个肝炎大国，即使到2010年5岁以下儿童HBsAg携带者降到1%以下，全国人群HBsAg携带率降到7%以下，也仍

将有约7000万人群携带HBsAg。因此，已形成大量的慢性HBV感染者的治疗问题，仍是一个亟待解决的问题［3］。

1 慢性HBV感染要不要药物治疗国内外肝病学者对慢性HBV携带者多数不主张抗病毒治疗，主张进行医学观察。对ALT＜2 u/L的慢性乙型肝炎患者亦如此。而这类患者最近已经有人研究证明形成肝硬化并发症的风险同样存在。已经有些肝病专家指出：目前已是重新评估现行美国肝病学会、欧洲肝病学会以及亚太肝病学会的治疗指南的时候了。重新评估什么呢？一是HBeAg血清转换是不是抗病毒药治疗特点的指标。因为即使抗HBe出现后，每年持续有4%的病例形成肝硬化，并且也可发生肝癌。二是HBV DNA降到＜1×103 copies/ml,肝硬化并发症仍可发生。三是ALT＜2 u/L仍然有出现肝硬化的风险，并且＜1～2 u/L的风险最高［4］。现在我们不能不重新评估我们对慢乙肝的治疗策略，应如何更好防止肝硬化并发症。目前国内外肝病学者共识：治疗慢性乙肝有效的方法是抗病毒疗法。 2 近年治疗慢性乙肝不同的抗病毒药物所取得的疗效［5］

重型肝炎的治疗研究进展

重型肝炎的治疗研究进展重型肝炎病情进展迅速、并发症多、病死率很高，对人类身体健康及生命构成极大威胁，由于重型肝炎的确切发病机制仍未完全阐明，因此治疗难度较大，本文主要介绍近年来有关重型肝炎患者治疗方面的研究进展。标签：重型肝炎；治疗；研究进展重型肝炎是在各种诱因作用下短期内大片肝细胞坏死或严重变性致肝功能衰竭的一类危重综合征，其特点是进展迅速、病情凶险、并发症多，常可导致多脏器功能衰竭而死亡，有研究报道其病死率可达50%～80%以上[1]。目前国内重型肝炎主要由病毒感染所引起，重型病毒性占相当高的比例，其他病因还有药物性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎等，由于对重型肝炎具体发病机制尚未完全阐明，而且发病后除了肝功能严重受损外，常伴随其他严重并发症，因此给临床治疗造成较大难度。本文就近年来重型肝炎的临床治疗研究进展综述如下。 1 基础对症支持治疗患者入院后需绝对卧床休息，并给予严密监护、观察患者病情变化，同时给予对症治疗，包括预防感染、加强营养支持、补充新鲜血浆或白蛋白、补充足量维生素、维持血容量和胶体渗透压及纠正水电解质酸碱平衡等，防止上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等并发症的发生。使用促进肝细胞生长药物有助于促进坏死肝细胞再生及组止血氧自由基的损害。促肝细胞生长素（PHGF）是一种特异性肝细胞生长刺激因子，具有稳定肝细胞膜、促进肝细胞再生、改善肝微循环及调节机体免疫功能等作用，谢林红[2]将84例重型肝炎患者随机分组后分别给予常规综合治疗及加用促进肝细胞生长药物（PHGF和还原型谷胱甘肽），结果治疗组总有效率（76.2%）明显高于对照组（45.2%）。观察指标如丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血清总胆红素（TBIL）、凝血酶原时间（PT）改善更优，且安全性好。国外的前瞻性研究显示使用重组人肝细胞生长因子的重型肝炎患者在试验结束时仍然存活，而未使用者在29～66 d内死亡，且反复使用中未发现任何明显的不良反应[3]。其他促进肝细胞生长的药物有阿思欣泰、思美泰、多烯磷脂酰胆碱等。前列腺素E1（PGE1）具有改善肝脏微循环、促进受损肝细胞修复与再生、增强肝脏对黄疸代谢等作用。秦桂来[4]使用PGE1治疗亚急性乙型重型肝炎33例，结果与常规治疗相比，有效率从70.0%提高到了81.8%，血清TBIL改善更明显，提示在常规治疗基础上加用PGE1能明显改善亚急性乙型重型肝炎的疗效。 2 抗病毒治疗国内大部分重型肝炎患者由乙型肝炎病毒（HBV）引起，在重型肝炎发病

乙肝抗病毒治疗推荐方案

乙肝抗病毒治疗推荐方案 (一) 慢性HBV 携带者和非活动性HBsAg 携带者对慢性HBV 携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。非活动性HBsAg 携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3~6 个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT ≥2×ULN，且同时HBV DNA 阳性，可用IFN α或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。 (二) HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者对于HBV DNA 定量≥ 1×105 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT1．普通IFN α 5 MU( 可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周 3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6 个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1 年或更长[52] (II)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6 个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。 2．PegIFN α-2a 180 μg，每周1 次，皮下注射，疗程1 年(I)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。 3．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服。治疗1 年时，如HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限，ALT 复常，HBeAg 转阴但未出现抗-HBe 者，建议继续用药，直至HBeAg 血清

学转换，经监测2 次 (每次至少间隔6 个月)，仍保持不变者可以停药[85] (II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。 4．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定 [85](II)。 5．恩替卡韦 ( 对拉米夫定耐药患者为1mg) ，每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定。 (三) HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者 HBV DNA 定量≥1×104 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT 因需要较长期治疗，最好选用IFN α(ALT 水平应1．普通IFN α 5MU ，每周3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1 年 (I)。 2．PegIFN α-2a 180μg，每周1 次，皮下注射，疗程至少 1 年 (I)。 3．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服，疗程至少1 年。当监测 3 次 (每次至少间隔 6 个月)，HBV DNA 检测不到(PCR 法) 或低于检测下限和ALT 正常时可以停药[87]（II）。4．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服，疗程至少1 年。治疗终点同阿德福韦酯[87] (II)。 5．恩替卡韦 (对拉米夫定耐药患者为1mg) ，每日1 次口服。疗程可参照阿德福韦酯。

三种核苷类似物在慢性乙型肝炎治疗中的应用

三种核苷类似物在慢性乙型肝炎治疗中的应用【摘要】目的分析拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦三种核苷类似物的作用机制、耐药性，从而更合理的联合用药治疗慢性乙型肝炎，达到最佳效果。【关键词】拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦乙型肝炎联合乙型肝炎病毒(HBV)在我国高流行，估计有1.1亿人感染。慢性HBV感染患者死亡率及其进展为肝硬化、肝硬化失代偿和肝细胞肝癌的发生率明显增加。因此，近几年出现了一些能够有效抑制HBV-DNA 复制的核苷类药物如：拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦等逐步成为抗HBV治疗的新选择。 1拉米夫定拉米夫定在中国临床应用最早，目前仍是治疗慢性乙肝公认有效的药物。拉米夫定的作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。拉米夫定是一种L 型核苷类似物，能干扰HBV-DNA聚合酶的活性，可在细胞内磷酸化成为拉米夫定三磷酞盐（L-TP），以环腺苷磷酸形式通过HBV多聚酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链合成中止。拉米夫定服用期间表面抗原几乎无法消失；部分患者服用1a后出现耐药，虽继续应用证明仍对患者有益，但对于终末期肝病患者可能会产生严重不良后果，如肝脏失代偿等。尽管其不良反应发生率低，但较高的耐药率影响了其治疗效果。 2阿德福韦酯

阿德福韦酯是一种无环单磷酸脱氧腺苷类似物，被细胞内普遍存着的激酶磷酸化为具有活性作用的二磷酸盐PMEApp,此产物与酶的自然底物三磷酸脱氧腺苷（dATP）竞争，抑制乙肝病毒DNA聚合酶，或通过整合到病毒链后使其发生链终止；阿德福韦酯本身也可直接整合到乙肝病毒链中，形成链终结子，因而阿德福韦酯具有较强的抑制HBVDNA复制的作用。阿德福韦酯在长期的应用中，对HBVDNA的抑制作用持续、安全有效地抑制病毒的复制，达到ALT复常和组织学改善的目的。大量的临床研究显示，在治疗HbeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎的过程中，阿德福韦酯发生耐药变异较晚，且发生率低，与拉米夫定和其他L型核苷类药物没有交叉耐药，对拉米夫定耐药患者显示良好抗病毒效果，但一旦发生耐药，拉米夫定、恩替卡韦等其他核苷类药物对阿德福韦酯耐药株敏感，可予应用。阿德福韦酯安全性好，但增加剂量可能导致肾毒性，表现为低磷血症和血肌酐水平升高；用药期间需要监测血肌酐。 3恩替卡韦恩替卡韦是目前抗HBV药物中作用较强的核苷类似物药物，是一种鸟嘌呤核苷类似物，在体内通过磷酸化形成有活性的三磷酸恩替卡韦（ETV-TP）。细胞内代谢研究表明，与其他抗病毒药物相比，恩替卡韦的磷酸化过程非常有效，表现为高浓度的ETV-TP在细胞内的集聚，当细胞为恩替卡韦浓度仅为0.2nmol/L时，细胞内ETV-TP已能达到7nmol/L。有活性的ETV-TP与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，从而抑制HBVDNA复制的全部三个步骤：（1）HBV多聚酶

五种公认乙肝抗病毒药物对比及选用

五种公认乙肝抗病毒药物对比及选用全网发布：2011-06-23 19:55 发表者：黄星244075人已访问目前，乙肝基本上是不能彻底治愈的，治疗的目标有两个，即（1）保证肝功能正常运转；(2)延缓或阻止肝脏病理性恶化(即肝硬化、肝癌等病变)。要达到上述两个目标，就需要阻断肝细胞炎症而发生坏死，而乙肝病毒是导致肝细胞炎症而发生坏死的根本原因，由此可见,抗病毒是最重要、最根本的手段。目前被专家公认的乙肝抗病毒药物一共两大类，共五种，分别是干扰素类（普通干扰素、长效干扰素）和核苷类（拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦）。这里我们就来对比一下这五种乙肝抗病毒药物的优缺点及如何正确选用抗病毒药物。 1：干扰素（普通干扰素、长效干扰素）：疗效与麻烦同在的“富人药” 有人将干扰素的出现誉为乙肝抗病毒药物的第一个里程碑，从上个世纪八十年代末九十年代初起，干扰素广泛应用于乙肝治疗，也标志着历史推进到“干扰素时代”。刚刚出道的干扰素便带给人们不小的惊喜，显示出前所未有的疗效。经过干扰素正规治疗的慢性乙肝患者，大约有35%以上能达到预定疗效，若在此基础上再联合使用胸腺肽，疗效还可更上一层楼。干扰素是一种注射用2药，药物半衰期短，要维持药效须隔天注射一次，这给病人带来不小的痛苦和不便。2005年，罗氏公司的长效干扰素派罗欣通过美国FDA 批准，被正式用于乙肝治疗，使这个问题得到一定程度的缓解，因为它只需每周注射一次。医生们发现，治疗前转氨酶高（但低于正常值的10倍）、DNA指标小于2×108者以及女性患者使用干扰素治疗效果相当的好，此外，病程短、非母婴传播、肝纤维化程度轻且无合并其他肝炎病毒感染者使用效果也相当不错。另外，据高志良教授透露，干扰素还有一项特别的能耐，它居然能使一部分人的乙肝表面抗原转阴，不过这个数量不大，只有3%，而这是拉米夫定等核苷类药物所不能做到的。 “路遥知马力，日久见人心”，随着干扰素剂量的不断加大，以及疗程的不断延长，干扰素的缺点越来越清晰地呈现在人们面前。在使用干扰素的开始几天，医生们发现很多病人都像得了重感冒一般：发热、头痛、乏力、全身肌肉和关节疼痛……不过，这种症状在注射三五次后便可消失。有些病人用完干扰素后，发现脱发开始增多，有时拿起梳子一梳，头发便一缕缕往下掉。很多使用者的骨髓受到抑制，血小板和白细胞都会降低，病人感觉很难受。有少部分病人可能出现精神方面的损害，如抑郁、妄想症、重度焦虑。不过，这些不良反应只是在部分病人身上出现，而且其损伤是一过性的，停用后几天到几个月，上述不良反应便可烟消云散。所以，在用药过程中，病人需要密切留意这些不良反应的出现，有异常情况马上告诉医生，这样医生便可根据不良反应的程度来调整剂量和给药频率。肝功能失代偿（转氨酶高于正常值的10倍以上）的病人要特别小心，因为他们一旦用了干扰素，肝功能将发生急剧的损害，出现严重黄疸。高志良教授特别强调，使用干扰素者应密切监测副反应，要每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标。如治疗前就已存在甲亢，最好先用药物控制好，再开始干扰素治疗。另外，应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。

乙肝抗病毒治疗药物

乙肝抗病毒治疗药物简介乙肝抗病毒治疗药物是指在治疗乙肝患者疾病的过程中，通过的药物制剂来抑制病毒复制，并最终清除乙肝病毒，能够控制病情进展的一类药物的统称。目前抗病毒治疗是慢性乙肝的根本治疗方法。对于符合抗病毒治疗的乙肝患者只有采用乙肝抗病毒治疗药物进行治疗，才能实现疾病的康复。指南抗病毒要讲究时机，并不是所有感染乙肝病毒的人都需要治疗。乙肝病毒携带者即使HBV DNA水平很高，只要肝功能正常，就无需进行抗病毒治疗。但要坚持定期检测，不能掉以轻心。 2010年最新出版的《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》指出，HBV DNA水平超过1×104拷贝/ml和（或）血清ALT水平超过正常值上限，肝活检显示重度至重度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的乙肝患者都需要进行抗病毒治疗。此外，肝活检显示重度至重度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的患者，也应该立即开始抗病毒治疗。后果近期国内的一项万人调研结果显示：在口服抗病毒中，63%患者自行停药，其中57%的患者病情加重。专家指出，乙肝抗病毒药物治疗，需要长期吃药,通常情况下需要2年左右的时间,如果停药一定要在专科医生指导下，不然病情不稳固的情况下停药，不仅起不到对乙肝病毒的抑制作用，而且还可能加速耐药的发生，甚至使病毒的复制反弹，导致病情加重。毒药物治疗治疗的适应症乙肝带毒者不是抗病毒治疗的适应症，一般都不应当使用抗HBV药物。但是，当本人强烈要求进行治疗时，就一定要做肝穿刺检查，如能证明肝脏确确实实存在炎症改变，又符合慢性乙肝的病理学诊断标准，或通过肝穿刺证明是早期肝硬化，同时血清学检测HBv标志物证明有病毒的复制，这才可以给予抗病毒治疗。

核苷(酸)类似物的抗病毒治疗慢性重型乙型肝炎的临床疗效

核苷（酸）类似物的抗病毒治疗慢性重型乙型肝炎的临床疗效目的：探讨核苷（酸）类似物的抗病毒药物治疗慢性重型乙型肝炎患者的临床疗效。方法：选取笔者所在医院2013年5月-2014年5月收治的40例慢性重型乙型肝炎患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组20例。对照组患者采用常规内科综合治疗法进行治疗，观察组患者在此基础上采用核苷（酸）类似药物进行抗病毒治疗。观察比较两组患者的临床疗效、并发症发生情况及患者对治疗的满意程度评分。结果：经治疗后，观察组患者的治疗总有效率95.0%明显高于对照组的65.0%，并发症发生率5.0%明显低于对照组的40.0%，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组患者对治疗的满意程度评分为（8.52±1.48）分，明显高于对照组的（5.03±1.26）分，比较差异有统计学意义（t=8.0299，P=0.0000）。结论：在对慢性重型乙型肝炎患者进行治疗的过程中采用核苷（酸）类似物的抗病毒治疗法能够显著提升治疗效果并降低并发症发生率，值得在临床上推广应用。标签：核苷（酸）类似物；抗病毒；慢性重型乙型肝炎慢性重型乙型肝炎是一种较为常见的疾病，同时也是一种影响我国人民身体健康的严重疾病[1]。由于慢性重型乙型肝炎的特点，在临床上会对患者造成极为严重的危害，因此一种及时有效的治疗方法对慢性重型乙型肝炎患者而言极为重要[2]。笔者所在医院在对慢性重型乙型肝炎患者进行治疗的过程中，使用核苷（酸）类似物的抗病毒药物对患者进行治疗，取得了较好的效果，现报告如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料选取笔者所在医院2013年5月-2014年5月收治的40例慢性重型乙型肝炎患者作为研究对象，其中男27例，女13例，年龄22～85岁，平均（45.56±1.32）岁。所有患者经过相关标准确诊为慢性重型乙型肝炎患者。将所有患者按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组20例。对照组20例患者中，男13例，女7例，年龄22～83岁，平均（45.06±1.36）岁。观察组20例患者中，男14例，女6例，年龄25～85岁，平均（45.98±1.46）岁。两组患者的年龄、性别等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2 治疗方法在本次研究中，对照组患者采用常规的内科综合治疗方法进行治疗，在临床治疗的过程中需要对患者给予保肝治疗、对症治疗等。观察组患者在常规的内科综合治疗的基础上采用核苷（酸）类似物的抗病毒方法进行治疗，在临床治疗的过程中使用口服中美上海施贵宝制药有限公司生产的恩替卡韦、葛兰素史克公司生产的拉米夫定、葛兰素史克公司生产的阿德福韦酯进行治疗。恩替卡韦每日服用0.5 mg/次，1次/d；拉米夫定每日服用100 mg/次，1次/d；阿德福韦酯每日服

恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎的疗效观察

恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎的疗效观察发表时间：2013-04-24T15:38:45.013Z 来源：《医药前沿》2013年第8期供稿作者：范磊 [导读] 应用恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎在近期临床疗效、肝功能改善和抑制病毒复制方面明显优于拉米夫定。范磊（景德镇市第一人民医院 333000）【摘要】目的：评价恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎的近期临床疗效。方法：研究本院慢性乙型重型肝炎住院患者180例，其中随机对照组（60例）给予常规综合治疗，治疗组分别在综合治疗基础上加用LAM（60例）或ETV（60例）抗病毒治疗，共治疗24周。结果：接受恩替卡韦治疗后6个月时，总胆红素和谷丙转氨酶分别由治疗前的399.03±148.90μmol/L 和682.84±191.09U/L 降至38.82±13.61μmol/L 和68.66± 20.18U/L，均较拉米夫定组改善更明显（P<0.05）；恩替卡韦组的HBV DNA 转阴率为87.5%，明显高于拉米夫定组的66.8% （P<0.05）。病死率分别为6.67%和15%，有显著性差异（P<0.05）。结论：应用恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎在近期临床疗效、肝功能改善和抑制病毒复制方面明显优于拉米夫定。【关键词】重型肝炎拉米夫定恩替卡韦【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）08-0022-07 近年来，经过大量临床研究发现，选择合适的药物对乙型重型肝炎患者进行抗乙型肝炎病毒治疗，对提高其生存率有较明显的作用。现将我科慢性乙型重型肝炎患者在内科综合治疗基础上，分别用拉米夫定或恩替卡韦治疗,观察血清HBV DNA、丙氨酸转氨酶(ALT) 、总胆红素( TBiL)水平、血清白蛋白(ALB)、凝血酶原活动度（PTA）水平评估治疗效果。现将比较研究结果报告如下。 1 资料与方法 1.1 病例选择选择2010年6月至2012年7月在景德镇市第一人民医院肝病科住院治疗的慢性乙型重型肝炎患者180例，其中男性134例，女性46例，均符合以下标准者入选: ①临床诊断为慢性重型肝炎,符合2000年第十次全国病毒型肝炎肝病学术会议修订的肝炎诊断标准[ 1]。②HBV血清学标志阳性,HBeAg阳性或阴性。③近6个月内未使用抗病毒药物及对免疫功能有影响的治疗。④年龄18～65岁。⑤所有研究对象均签署书面知情同意书。 1.2 方法 1.2.1 分组在保证每位患者综合护肝治疗基本类似的情况下，将患者随机分为三组：A、B、C组，三组一般情况、HBV-DNA定量、生化检查等方面具有可比性。 1.2.2 给药方法 A组：恩替卡韦 0.5 mg每天一次口服。B组：拉米夫定100 mg每天一次口服。C组：不予抗病毒治疗 1.2.3 观察方法治疗前、治疗期间及治疗结束时(0、2、4、8、12、24周),分别检测患者血清HBV DNA、丙氨酸转氨酶(ALT)、总胆红素(TBiL)水平、血清白蛋白(ALB)、凝血酶原活动度（PTA）,其中采用荧光PCR法检测HBV DNA拷贝水平(HBV DNA >5×102 copies/ml为阳性,HBV DNA<5×102copies/ml为阴性)。HBV DNA 定量采用美国ABI7300荧光定量扩增仪,HBV核酸扩增(PCR)荧光定量检测试剂盒购自广州中山基因股份有限公司。疗效判断参考中华传染病与寄生虫病学会人工肝学组《人工肝支持系统的适应症、禁忌症和疗效判断》标准，具体疗效判断如下：（1）有效：出院患者症状消失或缓解，ALT＜5 倍正常值，TB≤5倍正常值，ALB>30g/L，PTA>60%，无并发症。（2）无效：肝功能衰竭，病情进行性加重，出现严重并发症，放弃治疗或死亡。 1.2.4 统计学方法使用SPSS11.5统计软件进行数据处理。组间数值比较用t 检验，有效率比较用χ2检验。 2 结果 2.1 一般资料所有患者依从性良好，3组患者在性别、年龄、肝功能、凝血功能及病毒载量方面差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。 2.2临床转归在治疗24周时，恩替卡韦组有4例（6.56%）死亡，其中3例死于消化道出血，1例死于肝昏迷；拉米夫定组死亡9例（15%），5例死于消化道出血，4例死于肝昏迷，两组间病死率有明显差异（P＜0.05）；对照组有11例死亡，6例死于消化道出血，5例死于肝昏迷，与恩替卡韦组比病死率有明显差异（P＜0.05），与拉米夫定组病死率无明显差异（P＜0.05） 2.3 治疗24周后肝功能比较对3组患者治疗后肝功能进行分析，发现抗病毒治疗组的肝功能改善较对照组明显，差异有统计学意义（P ＜ 0.05），而LAM组和ETV组间比较，恩替卡韦组在总胆红素、谷丙转氨酶与凝血酶原活动度指标的改善方面均较拉米夫定组更明显（P ＜0.05），但两组间血清白蛋白的上升无显著性差异（P ＞ 0.05 ）。见表2。 2.4 三组在治疗过程中血清HBV DNA水平变化在第2、4、8、12、24周末时,观察三组血清HBV DNA的阴转例数分别为拉米夫定组0例(0%)、3例(5.9%)、7例(1 3.7%)、20例(39.2%)、34例(66.8%)和恩替卡韦组3例(5.4%)、11例(19.6%)、28例(50%)、41例(73.2%)、49例(87.5%)以及对照组0例(0%)、0例(0%)、1例(2.0%)、1例(2.0%)、2例( 4.1%)。在治疗第2周末检测时,即发现恩替卡韦组有3例患者血清HBVDNA为阴性,但与拉米夫定组比较差异无统计学意义(x2=2.915,P>0.05)。而在第4、8、12、24周末时检测两组血清HBVDNA的阴转率,恩替卡韦组与拉米夫定组相比已具有统计学意义(x2值 5.312～ 6.527,P<0.05)。同时,在第24周末时,恩替卡韦组的血HBVDNA阴转率为8 7.5%明显高于拉米夫定组的66.8%,差异具有统计学意义(P<0.05)。慢性乙型重型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基础上肝脏发生弥漫性肝细胞坏死，导致患者肝功能严重损害，最终肝功能衰竭死亡。慢性

慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识_

p专家共识慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识专家委员会 =中图分类号>R51216+2=文献标识码>C=文章编号>1001-5256(2010)02-0125-06 自2005年12月中国5慢性乙型肝炎防治指南6发布以来[1],国内外对于乙型肝炎病毒(H B V)及其相关慢性肝病的研究不断深入。亚太肝脏学会(APASL)、欧洲肝脏学会(EASL)及美国肝脏病学会(AASLD)陆续发布了各自更新的慢性乙型肝炎(C H B)临床指南及共识[2~4]。因此,5中华实验和临床感染病杂志(电子版)6、5临床肝胆病杂志6与5中国肝脏病杂志(电子版)6编辑部组织国内部分专家,对C H B治疗进展进行总结,形成了5慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识6。5共识6经专家委员会讨论,可作为当前C HB抗病毒治疗的指导。然而C H B抗病毒治疗的疗效受多种因素影响,只有在规范化基础上进行个体化治疗才能达到最佳治疗效果。随着相关临床证据的不断积累,专家委员会将对5共识6内容进行更新。本5共识6基于目前C H B抗病毒治疗临床实践及研究的最新成果,遵照循证医学的原则编写,共识的循证医学证据等级见表2。表1文中出现的缩写对照中文名称缩写英文全称乙型肝炎病毒H BV hepatitis B virus 慢性乙型肝炎CH B chronic hepatiti s B 乙型肝炎病毒表面抗原H Bs Ag surf ace anti gen o f hepatiti s B v i rus 乙型肝炎病毒e抗原HB e Ag e an ti gen of hepati tis B vi ru s 丙氨酸氨基转移酶ALT alan i ne a m i notran sferase 天门冬氨酸氨基转移酶AST aspartate a m i notransferase 肝细胞癌H CC h epat ocell u lar carci no m a 核苷(酸)类似物NUC s nucl eos(t)i de an al ogue 干扰素I FN i n terferon 聚乙二醇化干扰素Peg-IFN pegylated i n terferon 表2数据类型相应的循证医学证据等级注释标记证据分级高质量证据进一步研究,结果评估时不可能改变置信度A 中等质量证据进一步研究在评估结果时可能存在对置信度有影响的,可能改变评估B 低质量证据进一步研究在评估结果时极可能对置信度有影响,很可能改变评估,任何评估均不确定C 建议的分级强烈的建议影响建议力度的因子包括证据质量、推定患者重要的结果及花费1 较弱的建议参数选择和值的变异性大或有更不确定性:认定是更弱的建议,确定建议的不可靠、高费用21背景 H B V感染可引起肝脏炎症和纤维化,严重者可发展为肝硬化甚至肝癌,已经成为严重的社会和公共卫生问题。H BV感染呈世界性流行,不同地区H B V感染的流行强度不同,全世界共约315亿人感染H BV,每年死于HBV感染所致的终末期肝病和肝癌的人数超过100万。我国H BV感染率较高,(1 ~59)岁人群H Bs A g携带率为7118%,(1~4)岁人群H Bs A g携带率为0196%,与以前流行病学调查结果相比,H Bs A g携带率大幅下降。尽管如此,由于我国人口众多,大量H B V感染者携带病毒,乙型肝炎的防治工作形势依然严峻[5]。慢性HBV感染者中,绝大部分为围产期和婴幼儿时期感染,只有少部分(<5%)为成年时期感染。 H B V感染自然史可分为4个阶段:免疫耐受期、免疫清除期、非活动期及恢复期[6]。 11免疫耐受期(i m m une toleran t phase):血清H Bs A g和H Be Ag阳性、H B V复制活跃、血清ALT正常、肝组织学无或轻微炎症、无肝纤维化或进展缓慢。围产期和婴幼儿时期感染者的免疫耐受期会持续多年,病情无明显进展,自发的HB s Ag清除率低。 21免疫清除期(i m m une clearance phase): H Be Ag阳性、H B V DNA水平降低、ALT水平反复波动、肝组织学有炎症坏死、纤维化进展程度较快。大部分H B V感染者都会由免疫耐受期进展为免疫清除期,这一时期自发的H BsAg清除率增加。 31非活动期(i n acti v e phase):H Be Ag消失、出现抗-H Be、HBV DNA水平很低或检测不到、ALT 正常、肝脏炎症减轻。此期患者发展为肝硬化和肝癌的风险较低。 41恢复期(recovery phase):非活动期H B V感染者中,H Bs Ag清除者临床预后一般较H BsAg持续阳性者好,肝脏炎症和纤维化不断改善,称为恢复期。 H B V感染是HCC的重要相关因素。H B V感染者在不发生肝硬化的情况下,发展为H CC的几率也较低。肝硬化患者发生HCC的高危因素有男性、年黄曲霉素、合并HCV感染、HBV DNA持续